妊娠期亚临床甲状腺功能减退症（subclinical hypothyroidism，SCH）属甲状腺功能异常范畴，其显著特征为血清三碘甲状腺原氨酸和四碘甲状腺原氨酸处于正常区间，而促甲状腺激素水平呈升高态势。但确定妊娠期促甲状腺激素的正常上限值仍面临挑战[1]。2017年美国甲状腺协会指南着重建议采用基于群体的妊娠期特异性促甲状腺激素参考范围，但在缺乏特定参考值的情况下，推荐将4.0 mU/L作为诊断上限值[2]。由于诊断标准（如采用第97.5百分位数时汇总患病率为3.47%）、地理区域、种族差异及碘营养状况等因素的影响，妊娠群体中SCH的患病率存在显著差异，波动范围可达1.5%～42.9%[3]。

低出生体重定义为出生体重＜2 500 g作为反映胎儿宫内生长发育的关键指标，全球发生率高达15%，每年波及超过2 050万名新生儿[4]。低出生体重不仅是新生儿发病与死亡的核心危险因素，还与成年期慢性非传染性疾病的发生风险存在密切关联[5]。目前关于妊娠期SCH与低出生体重关联性的研究结论尚未统一，左旋甲状腺素治疗对降低低出生体重发生率的临床价值存有争议。因此深入剖析妊娠期SCH对子代出生体重的影响机制，对构建科学的临床干预策略、防范低出生体重儿的发生具有重要的理论与实践意义。

1 妊娠期SCH引起子代低出生体重的机制

1.1 妊娠对母体甲状腺的影响

在妊娠期间，母体甲状腺系统发生适应性改变，以满足代谢需求的增加。随着母体血容量的生理性扩张，甲状腺血流灌注增加，常引起生理性增生。同时，为满足胎儿发育需要，母体甲状腺激素合成与分泌显著增强，该过程受下丘脑-垂体-甲状腺轴精密调控[6]。

孕期甲状腺功能的调节涉及多种代偿机制：①人绒毛膜促性腺激素直接刺激甲状腺[7]；②肝脏合成的甲状腺激素结合球蛋白水平显著上升（孕晚期可达非孕时的2～3倍）[8]；③胎盘Ⅲ型脱碘酶活性增强；④肾小球滤过率增高致碘排泄加速。这些因素使母体对甲状腺激素需求急剧增加。为维持功能稳态，垂体通过负反馈调节适度增加促甲状腺激素分泌[2]。甲状腺激素结合球蛋白自孕早期起持续升高，通过改变甲状腺激素的蛋白结合状态、影响外周利用等机制，促进甲状腺激素合成与代谢[8]。这些复杂的生理改变导致孕妇甲状腺功能参数与普通群体差异显著，建立妊娠三阶段特异性参考范围具有重要意义。

1.2 妊娠期SCH引起低出生体重的机制

1.2.1 胎盘功能异常 胎盘发育受损：母体甲状腺激素不足可抑制滋养细胞增殖和胎盘血管生成，导致胎盘重量减轻、绒毛结构异常[9]。研究显示，甲状腺激素缺乏可下调滋养细胞增殖基因表达，并显著抑制血管生成通路活性[10]。

血流灌注下降：生理状态下，甲状腺激素促进胎盘血管内皮生长因子和胎盘生长因子的合成与分泌，对维持绒毛血管分支至关重要。Korevaar等[11]研究指出，高水平促血管和抗血管生成因子可能通过影响母体甲状腺功能，成为不良妊娠结局的危险因素。

1.2.2 胎儿甲状腺激素缺乏 关键发育期甲状腺激素不足：妊娠早期胎儿甲状腺功能尚未成熟，其发育完全依赖母体甲状腺激素。虽然SCH孕妇游离甲状腺素水平可能在正常范围，但促甲状腺激素升高提示机体需更高甲状腺激素以保障胎儿正常发育。

生长激素-胰岛素样生长因子轴抑制：甲状腺激素通过调控生长激素和胰岛素样生长因子-1，对胎儿发育及脑、骨骼、肌肉等器官成熟起重要作用。SCH所致甲状腺激素供应不足，不仅干扰胎儿宫内血管反应性，还可能通过降低生长激素受体信号敏感性引发“生长激素抵抗”，最终限制胎儿纵向（如长骨）和横向（体重）生长，显著增高低出生体重风险[12]。一项猪胎儿甲状腺功能减退症模型研究显示，甲状腺激素对胰岛素样生长因子系统的调控具有物种保守性[13]。

1.2.3 母体-胎儿免疫交互作用的影响 自身抗体介导的胎盘损伤：甲状腺过氧化物酶抗体阳性孕妇胎盘重量显著低于阴性组，自身免疫异常可导致胎盘免疫调节紊乱，削弱其营养输送功能[14-15]。小鼠模型实验进一步验证该机制[16]。

氧化应激与炎症级联反应：甲状腺激素不足可降低母胎抗氧化酶（如谷胱甘肽过氧化物酶）活性，导致胎盘丙二醛水平升高和脂质过氧化损伤。同时，胎盘局部肿瘤坏死因子-α、白细胞介素-6等促炎性细胞因子表达上调，抑制滋养细胞增殖，缩短胎盘功能寿命[17]。研究显示，SCH孕妇超氧化物歧化酶水平升高，左旋甲状腺素治疗后该酶及过氧化氢酶水平显著下降，提示治疗对氧化应激有改善作用[18]。

1.2.4 碘代谢与甲状腺激素合成的级联效应 母体碘缺乏是SCH的关键危险因素。由于胎儿发育所需碘完全依赖母体，孕期母体碘需求量显著增加[19]。SCH孕妇常伴碘缺乏，一项纳入23项队列研究（n=42 269）的meta分析显示，严重碘缺乏（尿碘＜50 μg/L）孕妇的低出生体重风险增高[20]。其机制可能与母体甲状腺代偿功能受损有关，干扰胎儿骨骼发育及胎盘功能，导致低出生体重发生。此外，母体碘状态可通过氧化应激、酶活性、信号转导等非甲状腺机制影响胎儿体重，尤其妊娠早期[20]。这些机制共同构成“甲状腺激素-胎盘-胎儿代谢”调控网络，任一环节异常均可增高低出生体重风险，凸显孕期甲状腺功能筛查的重要临床价值。

2 妊娠期SCH对子代低出生体重的影响

妊娠期SCH与低出生体重存在剂量-反应关系。Yang等[21]对2 042例孕妇的多中心前瞻性队列研究显示，SCH孕妇发生低出生体重的风险显著增高（OR=1.72，95%CI：1.15～2.58）。Chen等[22]针对中国群体的大样本队列（n=8 012）显示，SCH组低出生体重风险升高（OR=2.90，95%CI：1.65～5.16），且促甲状腺激素水平与出生体重呈负相关[23]。Karakosta等[24]研究显示，促甲状腺激素＞4.0 mU/L时低出生体重的相对风险为2.6（95%CI：1.10～5.90），合并甲状腺过氧化物酶抗体阳性时风险升至3.1倍（95%CI：1.10～2.80），提示存在阈值效应及甲状腺自身免疫的协同作用。

然而，部分研究对妊娠期SCH与低出生体重的关联性提出不同见解。Lee等[25]基于2003—2014年8 413例孕妇的医疗记录开展一项大样本量回顾性分析，采用多因素logistic回归模型评估后发现，虽然促甲状腺激素＞4 mU/L组的低出生体重相对风险（RR=2.14）较对照组有所升高，但差异无统计学意义。研究显示，甲状腺过氧化物酶抗体阴性的孕妇群体中，当妊娠早期促甲状腺激素水平处于4.0～10.0 mU/L时，新生儿低出生体重的发生率与甲状腺功能正常相比差异无统计学意义[26]。这些阴性结果可能与研究方法的局限性密切相关，回顾性研究设计可能导致关键变量的测量偏倚；缺乏标准化的甲状腺功能检测时机和频率；部分研究未能充分控制潜在的混杂因素，如孕妇营养状况、社会经济地位等。提示妊娠期SCH与低出生体重的关联可能受到研究设计、群体特征等多种因素的作用，需更多高质量的前瞻性研究予以验证。

3 左旋甲状腺素治疗妊娠期SCH对子代低出生体重的影响

根据2017年美国甲状腺协会指南的推荐意见，妊娠期甲状腺功能异常的临床管理需采取分层干预策略。指南强调，对促甲状腺激素值超过妊娠期特异性参考范围上限的孕妇，无论其甲状腺过氧化物酶抗体状态如何，均应启动左旋甲状腺素替代治疗。然而，对促甲状腺激素处于2.5 mIU/L妊娠期特异性参考范围上限这一临界范围的孕妇，其临床决策需结合甲状腺过氧化物酶抗体状态进行个体化考量，甲状腺过氧化物酶抗体阳性者推荐考虑左旋甲状腺素干预（证据等级：B级；推荐强度：条件性推荐）。目前临床实践中的关键知识缺口在于，尚不明确甲状腺过氧化物酶抗体阳性伴轻度促甲状腺激素升高的亚临床状态（特别是妊娠早期筛查阴性者）是否可作为不良妊娠结局的预测指标。鉴于现有循证证据尚不足以证实左旋甲状腺素治疗对该类孕妇的临床获益，现行指南不推荐对单纯轻度促甲状腺激素升高（2.5-妊娠期特异性参考范围上限）的甲状腺过氧化物酶抗体阳性孕妇实施常规治疗[2]。

关于左旋甲状腺素治疗对改善SCH孕妇妊娠结局的临床价值，目前仍存在争议。多项研究支持其积极作用，一项包含14项随机对照试验（n=1 918）的系统评价显示，左旋甲状腺素治疗可降低SCH孕妇65%的低出生体重风险（RR=0.35，95%CI：0.18～0.69）[27]。Maraka等[28]前瞻性队列研究（n=540）显示，左旋甲状腺素规范治疗的SCH组低出生体重发生率明显低于未治疗组（1.3% vs.10.0%，P＜0.001），多因素分析显示未治疗组OR高达16.4（95%CI：2.70～326.90）。从作用机制角度，Ding等[29]研究揭示左旋甲状腺素可能通过以下途径发挥保护作用：优化母体能量代谢平衡；维持胎盘激素合成功能；调节下丘脑-垂体-甲状腺轴反馈机制；增强儿茶酚胺系统敏感性。2022年更新的meta分析（纳入21项研究）进一步证实，左旋甲状腺素治疗可使SCH孕妇的低出生体重风险降低92%（OR=0.08，95%CI：0.01～0.51）[30]。

然而，部分研究结论存在差异。Luo等[31]对985例SCH孕妇的回顾性研究显示，左旋甲状腺素治疗组与未治疗组及正常对照组在妊娠和新生儿结局上差异无统计学意义，但该研究为单中心设计，且未评估妊娠中晚期效果。Han等[32]研究显示，即使经左旋甲状腺素治疗，SCH组分娩低出生体重儿的风险也高于对照组（OR=2.11，95%CI：1.42～3.13），提示治疗可能未有效降低风险。但该研究存在单中心回顾性设计的局限，且未严格监测服药依从性。

4 小结

目前，妊娠期SCH与低出生体重的关联已得到部分循证医学证据支持，其机制涉及胎盘功能异常、胎儿甲状腺激素缺乏、母胎免疫交互作用及碘代谢紊乱等多因素共同作用。然而，现有研究仍存在显著局限性：在机制层面，多聚焦于单一通路，缺乏对“甲状腺-胎盘-胎儿”调控网络的系统性探索，且动物模型与人类妊娠的差异限制结论的临床转化；在临床研究层面，回顾性设计的偏倚、诊断标准和治疗方案的异质性（如促甲状腺激素阈值、左旋甲状腺素干预时机）及混杂因素（碘营养、甲状腺过氧化物酶抗体浓度）控制不足，导致SCH与低出生体重的因果关系及左旋甲状腺素效果争议尚未解决。

未来研究应着力于以下3个方向：①机制上，整合多组学技术（转录组、代谢组）和类器官模型，揭示关键分子交互网络，并开发动态监测手段（如胎盘血流超声）评估SCH的实时影响；②临床上，推进多中心前瞻性队列和随机对照试验，统一诊断标准并探索基于促甲状腺激素/甲状腺过氧化物酶抗体/碘状态的精准分层治疗策略，同时结合人工智能模型（如机器学习预测低出生体重风险）优化干预时机；③公共卫生层面，加强孕期甲状腺筛查的标准化及碘营养监测，尤其在碘缺乏地区评估联合补碘与左旋甲状腺素治疗的协同效应。

综上所述，妊娠期SCH的管理需从“单一激素替代”转向“多机制干预”的个体化模式，未来需通过基础与临床研究的深度融合，明确SCH致低出生体重的关键靶点，并建立循证导向的精准防治体系，以改善母婴远期健康结局。

利益冲突声明：本文所有作者均声明不存在利益冲突。

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Research progress on relationship between subclinical hypothyroidism during pregnancy and low birth weight in offspring

LI Juan LIU Ruixia YIN Chenghong

Central Laboratory,Beijing Obstetrics and Gynecology Hospital,Capital Medical University,Beijing 100026,China

[Abstract] Subclinical hypothyroidism (SCH)during pregnancy is the most common thyroid dysfunction during pregnancy.SCH during pregnancy may lead to adverse pregnancy outcomes such as low birth weight,miscarriage,preterm birth,placental abruption,and gestational diabetes mellitus,which has made it one of research hotspots in recent years.Research conclusions on low birth weight in SCH during pregnancy and their offspring are currently inconsistent,there is insufficient evidence-based medicine to support effect of Levothyroxine in the treatment of SCH during pregnancy on low birth weight in offspring.This article reviews effect of SCH during pregnancy on low birth weight in offspring,Levothyroxine treatment reduces incidence rate of low birth weight in SCH during pregnancy and their offspring.

[Key words] Subclinical hypothyroidism during pregnancy;Low birth weight;Levothyroxine

[中图分类号] R714

[文献标识码] A

[文章编号] 1673-7210（2025）12（c）-0177-04

DOI：10.20047/j.issn1673-7210.2025.36.34

[基金项目] 首都卫生发展科研专项项目（首发2022-1-2111）。

[作者简介] 李娟（1995.12-），女，首都医科大学附属北京妇产医院2023级妇产科学专业在读硕士研究生，主要从事妊娠期甲状腺功能异常对子代出生体重及生长发育远期影响的机制研究工作。

[通讯作者] 阴赪宏（1965.4-），男，博士，教授，主要从事妊娠期甲状腺功能异常对子代出生体重及生长发育远期影响的机制研究工作。

（收稿日期：2025-07-29）

（修回日期：2025-09-14）