视网膜是人体耗氧量最高的组织之一，高代谢环境与高能量需求使其成为氧化应激损伤的敏感靶点。视网膜色素上皮细胞的线粒体面积密度较高（0.005～0.010 μm2），虽有助于视觉信号转导和吞噬功能，但导致活性氧（reactive oxygen species，ROS）过量生成[1]。当ROS累积超出内源性抗氧化系统的清除能力，将引发级联反应，即线粒体功能障碍、表观遗传紊乱、晚期糖基化终末产物聚集和蛋白激酶C信号传导障碍。这些机制共同驱动视网膜细胞的脂质过氧化、炎症小体激活、多种细胞死亡方式，导致视网膜不可逆损伤。目前视网膜疾病常规效果不理想。本文综述ROS在视网膜退行性疾病中的特异性致病机制，从代谢重编程、表观遗传调控和线粒体动力学失衡3个维度剖析ROS多维度相互作用网络，通过整合详细论述ROS触发细胞死亡程序，总结靶向ROS的干预策略与新治疗范式，恢复视网稳态保护视力。

1 ROS在视网膜退行性疾病中的致病机制

研究显示，视网膜色素上皮细胞吞噬富含多不饱和脂肪酸的光感受器外节盘膜过程中，线粒体呼吸链超负荷引发复合体Ⅲ电子泄漏，触发超氧阴离子爆发性生成，引发双重病理级联反应[2-3]。视网膜色素上皮细胞吞噬富含多不饱和脂肪酸的外节盘膜增加能量需求，加剧线粒体呼吸链超负荷，引发线粒体ROS爆发，导致线粒体DNA损伤、8-羟基脱氧鸟苷累积、脂质过氧化及释放细胞色素c，激活凋亡通路[4]。同时可能存在ROS诱导DNA甲基转移酶发生蛋白质半胱氨酸磺基化，催化结构域失活，引起全基因组低甲基化[5]。ROS氧化家族蛋白的铁辅因子亚铁离子被氧化为铁离子，使其失活，特定半胱氨酸残基被氧化修饰，无法继续靶向抗氧化基因核转录因子红系2相关因子2（nuclear factor-erythroid 2-related factor 2，Nrf2）进行降解与积累进入细胞核，激活抗氧化基因的表达，高ROS环境释放多种炎症因子，血管内皮生长因子水平升高，可破坏促血管生成和抗血管生成因子的平衡，促使脆弱的新生血管形成，导致年龄相关性黄斑变性[6]。

高血糖通过增加三羧酸循环的还原型辅酶通量，导致线粒体电子传递链复合体Ⅰ中的黄素单核苷酸辅基过度还原，使电子泄漏，氧分子生成超氧阴离子，破坏细胞内氧化还原平衡。升高的ROS激活NF-κB炎症通路，引起DNA甲基转移酶1表达上调，致抗血管生成过氧化物酶体增殖物激活受体γ 发生高甲基化而失活。ROS激活基质金属蛋白酶，降解血管基底膜及细胞间连接蛋白，并诱导线粒体膜通透性转换孔开放，促使细胞色素c释放，启动视网膜毛细血管周细胞的凋亡程序，是糖尿病视网膜病变的机制。

综上所述，虽然年龄相关性黄斑变性和糖尿病视网膜病变同为ROS致病，但初始诱因和表观遗传靶点不同，需要进行分型治疗，针对年龄相关性黄斑变性患者可联合使用激活Nrf2信号通路和增强视网膜色素上皮细胞的代谢效率联合用药，糖尿病视网膜病变联合使用线粒体特异性抗氧化剂，减少电子泄漏的药物和DNA甲基化抑制剂，从根本性和持久性提供治疗方案。

2 ROS驱动的多维度机制相互作用网络

2.1 代谢重编程与ROS的恶性循环

ROS的初始爆发可触发细胞的代谢重编程，以应对氧化应激与能量危机。正常状态下，葡萄糖经糖酵解生成丙酮酸，后者进入线粒体在丙酮酸脱氢酶复合体催化下转化为乙酰辅酶A，参与三羧酸循环和氧化磷酸化以产生三磷酸腺苷。然而年龄相关性黄斑变性中丙酮酸脱氢酶复合体功能受损导致丙酮酸代谢障碍，三羧酸循环受阻。

研究显示，己糖激酶促使葡萄糖转化为丙酮酸，同时生成三磷酸腺苷和还原型辅酶，在年龄相关性黄斑变性状态下，异常增强的糖酵解激活还原辅助酶Ⅱ促进ROS过量产生[7]。ROS诱导线粒体通透性转换孔开放，导致线粒体肿胀、破裂及细胞凋亡，使年龄相关性黄斑变性血-视网膜屏障的微环境代谢物变化显著，绝大多数差异化代谢物属脂质类别[8]。ROS不仅直接引起氧化损伤，还抑制自噬流，阻碍毒性蛋白和细胞器的清除，形成玻璃膜疣[9]。同时阻断受损蛋白和细胞器的清除，使视网膜色素上皮细胞内毒性聚集和自噬-溶酶体系统崩溃，加剧脂褐素沉积[10]。糖尿病视网膜病变中高血糖环境促使某些蛋白过度表达，抑制硫氧还蛋白系统，加剧ROS积累。即使血糖恢复正常，ROS持续过量也可借助“代谢记忆”机制通过线粒体脱偶连蛋白2介导的质子漏降低膜电位，减少电子泄漏，延缓病变进展[11]。

有氧糖酵解重编程可催化ROS的爆发性生成，治疗靶点从上游靶向调控代谢酶和通路，调节调控糖酵解通量抑制关键糖酵解酶的活性或表达，恢复丙酮酸正常代谢减轻电子泄漏，使用自噬增强剂和溶酶体功能激活剂增强清除受损蛋白能力，纠正代谢混乱，重构视网膜细胞内在稳态的整合性治疗思路。

2.2 表观遗传调控与代谢记忆

代谢改变产生的特定代谢物水平及ROS直接修饰表观遗传酶，将急性应激信号转化为长期表观遗传记忆，其是代谢记忆等现象的核心，线粒体DNA高甲基化可减少过氧化氢诱导的线粒体DNA断裂，而DNA甲基转移酶-3A缺失破坏线粒体基因组稳定性[12]。

视网膜色素上皮细胞吞噬感光细胞外节盘膜，耗氧量增加引起ROS过量积累，ROS促使5-甲基胞嘧啶异常脱氨基生成胸腺嘧啶，并诱导炎症基因启动子区抑制甲基转移酶和双加氧酶活性，阻碍5-甲基胞嘧啶向羟甲基胞嘧啶转化，导致抗氧化基因Nrf2信号通路甲基化沉默，促进炎症/新生血管的生成。

高血糖增加三羧酸循环电子供体还原型辅酶通量，增加复合体Ⅰ处电子堆积泄漏，超氧阴离子爆发性生成。ROS激活NF-κB等炎症因子，上调抗血管生成过氧化物酶体增殖物激活受体γ 发生高甲基化失活。氧化应激损伤视网膜周细胞DNA，导致组蛋白乙酰化降低，促进促纤维化基因表达。

综上所述，糖尿病视网膜病变治疗可在控制血糖基础上增加逆转异常的表观遗传修饰，旨在维持线粒体DNA的稳定性和转录活性，唤醒细胞内在的抗氧化系统，如针对Tet家族双加氧酶的激活剂，以促进去甲基化过程，主动去甲基化。优化线粒体网络结构，从根本上提升视网膜色素上皮细胞的抗应激能力，保护线粒体功能，开发以介导质子漏，降低膜电位，减少电子泄漏的药物和ROS产生，从而缓解视网膜疾病的进展。

2.3 线粒体动力学失衡与质量控制

在代谢和表观遗传层面被扰乱后，线粒体质量控制体系是维持细胞稳态的最后防线，持续的ROS攻击可使这条防线崩溃，导致线粒体网络碎片化。

2.3.1 ROS异常激活线粒体自噬的双刃剑效应 线粒体自噬的分子过程是PINK1能在线粒体膜表面累积，并通过磷酸化激活[13]。激活的PINK1能募集泛素-蛋白连接酶并激活其基因编码E3连接酶活性。催化线粒体蛋白的泛素化，经自噬蛋白介导，靶向损伤线粒体进入自噬降解途径。

年龄相关性黄斑变性中PINK1是线粒体自噬途径的主要蛋白[14]。ROS升高导致线粒体内膜去极化，PINK1被早衰蛋白关联菱形样蛋白降解受到抑制，使其富集于外膜并募集胞质中。PINK1磷酸化泛素和泛素-蛋白连接酶的Ser65泛素样结构域被募集与激活，通过其自噬蛋白相互作用区早衰蛋白关联偏菱形样蛋白酶基序刺激吞噬体局部形成。过氧化氢通过抑制早老素相关菱形样蛋白稳定PINK1，并氧化泛素-蛋白连接酶，增强其转位至线粒体。转录因子4与自噬蛋白结合抑制自噬，蛋白酶体和溶酶体负责清除突变蛋白，视网膜色素变性的病理进程中，突变蛋白的积累未被清除，细胞产生毒性，可促进视锥细胞和视杆细胞的死亡。ROS和钙离子可诱导视网膜色素变性中的内质网应激，激活ATF6信号通路，促进细胞凋亡。糖尿病视网膜病变高糖诱导的ROS抑制PINK1和泛素-蛋白连接酶表达，导致自噬功能受损、凋亡增加，恢复线粒体自噬成为潜在的治疗策略。

综上所述，线粒体自噬受损引起线粒体堆积，ROS爆发导致细胞凋亡通路激活，单纯干预自噬可能不足以挽救已进入凋亡程序的细胞，自噬调节与靶向调控PINK1稳定性的蛋白，模拟ROS的效应，在即使无强烈氧化应激的情况下，也能稳定PINK1，诱发性地启动线粒体自噬程序，减轻损伤并增强清理，从而有效中断视网膜疾病进程。

2.3.2 ROS驱动线粒体融合与分裂 线粒体融合是融合蛋白和视神经萎缩蛋白1介导形成一个线粒体的过程。融合蛋白的同工型蛋白介位于粒体外模，其N端包含动力蛋白样酶结构域，在水解作用下，驱动外膜融合[15]。线粒体内膜蛋白主要由视神经萎缩蛋白1介导，其在膜电位异常时被应激敏感蛋白酶切割为亚型。融合的线粒体网络膜电位传递到内膜，增强三磷酸腺苷的产生，维持线粒体完整性，减少电子泄漏。在糖尿病视网膜病变中融合机制受损，线粒体网络碎片化，诱发细胞凋亡。

线粒体动力相关蛋白1（dynamin related protein 1，Drp1）调控线粒体分裂。ROS刺激下，线粒体外膜上Ser616点发生磷酸化，并与其他蛋白质一起募集线粒体外膜上。Drp1形成螺旋状结构，通过鸟苷三磷酸水解诱导构象变化，收缩线粒体外模，形成两个独立的线粒体[16]。该过程与年龄相关性黄斑变性的病理机制密切相关。ROS水平上升可过度激活Drp1，引发病理性线粒体分裂、碎片化积累及清除障碍，从而引发视网膜色素上皮细胞功能受损和凋亡[17]。研究显示，在年龄相关性黄斑变性患者视网膜色素上皮细胞及氧化应激模型中，Drp1介导的分裂活动显著增强，Drp1抑制剂则有效改善细胞存活状况[18]。此外，组蛋白修饰可通过转录水平上调Drp1表达，进一步促进线粒体分裂，提示其受到多层次的调控[19]。

ROS作为病理启动信号，其危害在于扰乱线粒体融合与分裂的动态平衡，导致线粒体网络结构碎片化，并最终引发功能崩溃。线粒体融合机制作为维持网络完整性、稳定性的保护性力量，在病理条件下受到抑制，Drp1是导致网络解体的主要推手。因此针对视网膜疾病的治疗可采用联合策略，通过Drp1抑制剂阻断异常的线粒体分裂和采用PINK1激动剂，促进碎片的有效清除，共同阻止疾病的进展。

3 ROS与视网膜细胞死亡

铁死亡是一种铁依赖性的调节性细胞死亡形式，核心特征脂质氧化以不受控制积累。其核心启动机制是细胞抗氧化防御系统的功能障碍，导致ROS累积。ROS的积累主要通过两大通路驱动：酶促脂质过氧化通路，通过脂质代谢酶催化多不饱和脂肪酸酯化和过氧化，生成脂质氢过氧化物及有害自由基[20]；铁介导的芬顿反应，细胞内游离亚铁离子将过氧化氢转化为高活性的氧自由基，直接攻击细胞膜脂质，引发链式氧化损伤[21]。在年龄相关性黄斑变性中，脂质运载蛋白2通过抑制自噬及扰乱铁稳态，促进ROS累积及炎症小体激活，最终诱发视网膜色素上皮细胞铁死亡。在糖尿病视网膜病变早期，神经胶质成熟因子-β 的表达上调引起溶酶体功能障碍和脂质代谢酶积聚，并驱动视网膜色素上皮细胞铁死亡进程。

ROS持续诱导通透性转换孔的开放并攻击线粒体膜脂质和蛋白，导致线粒体膜电位崩溃及内膜通透性异常增加，促使细胞色素c释放到胞质中。细胞质中的细胞色素c与凋亡蛋白酶激活因子-1及胱天蛋白酶-9结合，切割下游的胱天蛋白酶-3，执行细胞凋亡程序。ROS可诱发内质网应激，导致内质网钙库释放，激活钙依赖蛋白酶，并切割内质网特异性胱天蛋白酶-12，放大凋亡信号。缺氧诱导的ROS通过破坏线粒体结构完整性、激活胱天蛋白酶级联反应及交叉调控内质网应激通路，在糖尿病视网膜病变和年龄相关性黄斑变性中主导光感受器细胞的凋亡过程。

细胞焦亡是由核苷酸结合寡聚结构域样受体蛋白（nucleotide-binding oligomerization domain-like receptors protein，NLRP）炎症小体激活Gasdermin-D蛋白形成质膜孔道促炎性程序性细胞死亡。年龄相关性黄斑变性玻璃膜疣中的β-淀粉样蛋白激活还原型辅酶Ⅱ活性，导致线粒体功能障碍和ROS爆发。高ROS激活NLRP3炎症小体，同时诱导线粒体损伤及激活硫氧还蛋白。硫氧还蛋白迁移至线粒体，竞争性结合并抑制硫氧还蛋白-1，导致凋亡信号调节激酶1活化，ROS诱导硫氧还蛋白脱离硫氧还蛋白1，促进NLRP3炎症小体组装和视网膜细胞焦亡[22]。糖尿病视网膜病变通过诱导ROS过度产生，激活NLRP3并驱动视网膜内米勒细胞焦亡，释放白细胞介素-1β，参与血-视网膜屏障破坏。

脂质过氧化是ROS攻击细胞膜中的多不饱和脂肪酸后导致一系列链式反应，产生多种有毒的醛，与蛋白质和DNA形成加合物，引起蛋白质功能失活和DNA损伤[23]。活性醛类物质可共价修饰蛋白质羰基化，使DNA损伤和结构蛋白失活，破坏细胞正常生理功能，ROS氧化损伤DNA并诱导突变或激活DNA损伤修复反应，因此视网膜色素上皮细胞和光感受器外节盘膜的脂氧化损伤直接导致光感受器变性及视网膜色素上皮细胞功能障碍[24]。

综上所述，在年龄相关性黄斑变性中，多种细胞死亡模式如铁死亡、凋亡和焦亡共同驱动疾病进展。脂质过氧化诱导的铁死亡、缺血再灌注引发的线粒体功能障碍导致凋亡，以及炎症小体激活诱导的焦亡是其主要病理特征。这些细胞死亡途径的上游机制常交汇于ROS积累导致脂质过氧化，进而产生毒性醛类产物。这些醛类产物与蛋白质和DNA形成加合物，导致蛋白质功能失活和DNA损伤，从而加剧视网膜色素上皮细胞和光感受器细胞的变性。

4 多维度机制交互网络图

ROS不仅通过直接氧化损伤发挥作用，而且通过代谢重编程、表观遗传修饰、线粒体动力学和细胞死亡途径间形成的多个正反馈回路，持续放大损伤效应。去甲基化酶激活糖酵解增强导致还原性辅酶过量堆积，年龄相关性黄斑变性引起丙酮酸脱氢复合体减少，引起三羧酸循环阻滞及三磷酸腺苷产生减少，代谢紊乱产生的特定代谢物既能作为表观遗传修饰酶的辅因子，又直接影响线粒体功能，从而介导不同维度机制对话。ROS氧化引起全基因组低甲基化与Nrf2高甲基化沉默，解除对白细胞介素-β 的抑制，驱动炎症相关细胞死亡；线粒体内膜动力蛋白下调，碎片化线粒体堆积并过度分裂，膜电位崩溃，线粒体自噬受阻，ROS持续积累导致细胞死亡。深入探讨多维网络的具体调控细节，研究出更多治疗组合，见图1。

图1 ROS在视网膜介导退行性疾病中驱动的多维度调控网络

ROS：活性氧；AMD：年龄相关性黄斑变性；DR：糖尿病视网膜病变；Nrf2：核转录因子红系2相关因子2。

5 ROS介导的视网膜疾病治疗新进展

ROS介导的视网膜疾病治疗新进展主要体现在新型药物研发、智能递药系统及细胞基因疗法等方面。

新药物策略，桧木醇激活Nrf2信号通路，增强视网膜色素上皮细胞的抗氧化能力降低过氧化氢诱导的线粒体损伤和DNA断裂，并恢复自噬-溶酶体融合功能，为年龄相关性黄斑变性提供潜在的治疗选择。非诺贝特展现出双重调控作用，一方面抑制氧化酶的基因与蛋白表达，降低高糖诱导的ROS水平；另一面通过下调胰脂肪酶相关蛋白1蛋白表达，阻断Wnt信号通路激活，从而减轻血管渗漏和纤维化[25]。该发现为糖尿病视网膜病变的代谢-氧化应激交叉调控提供新靶点。

智能递药系统中传统滴眼液因角膜屏障导致药物吸收率不足5%[26]。ROS智能递药系统利用年龄相关性黄斑变性和糖尿病视网膜病变中病变区域升高的ROS微环境作为触发信号，缩硫酮或硼酸酯作为响应连接键，纳米粒在玻璃体内注射，可扩散到达视网膜病变区域。在异常水平ROS作用下，其化学键发生断裂，迅速精准释放所负载的抗氧化、抗炎或抗血管生成药物[27]。

干细胞与基因编辑疗法为治疗视网膜退行性疾病提供新途径。干细胞分化的视网膜类器官，在发育后期可复现正常人视锥视杆前体细胞，其基因表达谱相似度＞90%，通过基因编辑与单细胞全转录组测序联用技术，可精准编辑年龄相关性黄斑变性相关基因，构建疾病特异性视网膜类器官模型用于药物筛选[28]。移植视网膜类器官来源的米勒胶质细胞可通过分泌胶质细胞源性神经营养因子，清除过量ROS并重建受损的血-视网膜屏障，结合自动化培养平台，可显著提升高分子聚合物的批次稳定性。

综合上述，总结出最新治疗用药进展，以指导合理用药，见表1。

表1 视网膜退行性疾病靶向ROS治疗药物评价

注ROS：活性氧；Nrf2：核转录因子红系2相关因子2；Drp1：动力相关蛋白1。

6 讨论与小结

本文系统梳理线粒体ROS在视网膜退行性疾病中驱动的代谢重编程、表观遗传失调和线粒体动力学失衡3个核心维度，揭示其间复杂的正反馈回路构成一个自放大的多维相互作用网络。ROS作为核心信号节点和驱动器，将代谢、表观遗传、线粒体动力学和细胞死亡途径紧密耦联，形成复杂的相互作用网络，未来治疗策略设计必须充分考虑这一网络特性。这一网络视角超越传统的单一机制研究，如抑制Drp1可能暂时减少碎片化，但若代谢重编程导致ROS爆发源未解决，或表观遗传记忆未被擦除，线粒体损伤和细胞死亡仍将持续，为理解疾病进展的顽固性和治疗复杂性提供更全面的框架。但提出细胞死亡重编程，但其可行性、调控机制及体内实施策略仍处于探索初期，还需进一步研究。

基于视网膜变性的患者分型是实现精准治疗的关键前提，如年龄相关性黄斑变性可能需要联合靶向Nrf2激活剂、脂质代谢酶调节剂及自噬增强剂，糖尿病视网膜病变核心是纠正代谢重编程如调节糖酵解关键酶等和逆转表观遗传记忆，辅以特异性抗氧化剂，这种基于分型的多维靶点组合策略，旨在协同打断网络中的关键正反馈回路，因此未来治疗范式必然是多靶点、多层次的协同组合。

智能ROS响应纳米系统利用病变微环境特性实现病灶部位精准释药，显著提高局部药物水平并降低全身毒性，为递送多种机制药物如Drp1抑制剂至视网膜深层组织提供理想平台，是实现抑制分裂和促进清除等协同策略的关键载体。

本文系统阐释ROS在视网膜退行性疾病进展的核心驱动力，其作为中枢信号节点驱动一个涉及代谢重编程、表观遗传失调、线粒体动力学失衡及多种细胞死亡途径的复杂多维相互作用网络。这种多维度的紧密互作和恶性循环是疾病难以根治的关键所在，鉴于此提出一种整合性的精准治疗新范式，基于多维组学的系统生物学分型和针对性的多靶点组合干预及智能递送系统的赋能，开发更安全高效的智能载体和组合疗法，将是未来研究的重点方向，为治疗视网膜退行性疾病提供新希望。

利益冲突声明：本文所有作者均声明不存在利益冲突。

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Multidimensional regulation mechanism and targeted therapy of mitochondrial reactive oxygen species in retinal degenerative diseases

ZHANG Zhuoying WANG Yanling

Department of Ophthalmology,Beijing Friendship Hospital,Capital Medical University,Beijing 100050,China

[Abstract] Reactive oxygen species (ROS) play an important role in pathogenesis of retinal degenerative diseases.This article elucidates various regulatory mechanisms driven by ROS,systematically summarizes precise targeting strategies,comprehensively analyzes recent literature in PubMed database,with a focus on studying the role of ROS in retinal degenerative diseases from the perspectives of metabolic reprogramming,epigenetic dysregulation,and mitochondrial dynamic disruption.ROS drives a complex interactive network that drives the development of retinal diseases,leading to retinal cell death through ferroptosis,apoptosis,and pyroptosis.Emerging interventions such as epigenetic modulators,mitochondrial targeted drugs,and intelligent ROS responsive nanodrug delivery systems hold promise,but as a single therapy,they have limitations.Analyzing and emphasizing coordinated role of ROS as a central signaling node and multidimensional network in the process of retinal degenerative diseases.Exploring future treatment models may involve a precise medical approach that integrates systems biology based patient stratification,multi-target combination therapies,and intelligent nanocarriers to achieve systematic and targeted treatment.

[Key words] Mitochondrial reactive oxygen species;Retinal degenerative diseases;Epigenetics;Precision treatment;Oxidative stress

[中图分类号] R774.1

[文献标识码] A

[文章编号] 1673-7210（2025）12（c）-0190-07

DOI：10.20047/j.issn1673-7210.2025.36.37

[作者简介] 张卓颖（2000-），女，首都医科大学附属北京友谊医院2023级眼科学专业在读硕士研究生；研究方向：遗传性视网膜病。

[通讯作者] 王艳玲（1965-），女，博士，主任医师；研究方向：眼缺血综合征。

（收稿日期：2025-08-17）

（修回日期：2025-09-15）