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老年性皮肤瘙痒即中医表述中的风瘙痒，湿疹即湿疮，银屑病即白疕，这3类疾病约占皮肤科门诊量的60%，疾病后期，大多数患者均表现出皮肤干燥，瘙痒难耐，严重影响患者身心健康。止痒润肤乳膏源于湖南中医药大学第一附属医院皮肤科席建元教授临床经验方，具有养血润燥、祛风止痒之功效，用于血虚风燥型风瘙痒、湿疮、白疕。该方由当归、制何首乌、燀桃仁等10味药材组成。本方的主要组成药物如当归、制何首乌、苦参、地肤子、大风子仁等具有补血活血、清热、祛风、杀虫、止痒的功效，可以抗过敏，减少炎症介质的释放，调节免疫，改善患者皮损情况，在院内临床使用历史悠久，疗效显著，无明显不良反应，治愈后复发率低[1-4]。原方需煎汤湿敷，存在用药部位、时间、地点的局限性，因此将该方开发为患者依从性好、易清洗的水包油型乳膏剂[5-6]；同时乳膏剂可延长药物在病灶中的作用时间，辅料中的薄荷脑可增强药效物质的皮肤渗透性[7-8]。但将该方开发为乳膏剂需在原方煎汤的基础上使用一系列有助于制剂成型的辅料，由此制得的止痒润肤乳膏尚缺乏能控制其质量的标准，是否存在皮肤刺激性也需进行进一步的实验研究。

本研究依据国家食品药品监督管理局发布的《中药、天然药物制剂研究技术指导原则》[9]、《药物刺激性、过敏性和溶血性研究技术指导原则》[10]，对止痒润肤乳膏的质量标准及皮肤刺激性进行研究，以期为止痒润肤乳膏的质量控制及作为外用制剂在临床的应用提供安全性方面的参考。

1 仪器与材料

1.1 主要仪器

Thermo Vanquish型高效液相色谱仪（美国赛默飞公司）；goodsee20e薄层色谱系统（上海科哲生化科技有限公司）；101-2S数显型电热恒温干燥箱（余姚市金宏仪器有限公司）；DZKW-D-2型水浴锅（北京市永光明医疗仪器有限公司）；AUX220D型电子分析天平[岛津企业管理（中国）有限公司]；Eclipse Ci-L型显微镜（日本Nikon公司）。

1.2 药物与试剂

止痒润肤乳膏（湖南中医药大学第一附属医院，批号：20231127、20231128、20231129）；空白基质（湖南中医药大学第一附属医院自制）。阿魏酸对照品（批号：110773-201614）、对照药材当归（批号：120927-202118）、苦参（批号：121019-201708）、大风子（批号：121458-201402）均购自中国食品药品检验研究院。当归（批号：230404，产地：甘肃）；制何首乌（批号：231002，产地：山东）；燀桃仁（批号：221001，产地：河北）；苦参（批号：230602，产地：河北）；地肤子（批号：230602，产地：江苏）；燀苦杏仁（批号：220801，产地：河北）；大风子仁（批号：221001，产地：海南）等10味饮片均购自湖南省南国药都中药饮片有限公司，经湖南中医药大学第一附属医院张裕民教授鉴定为正品，且除大风子仁符合《湖南省中药饮片炮制规范》[11]（2021年版）要求外，其余9味饮片均符合《中华人民共和国药典》[12]（2020年版）要求。HE染色液（批号：BA4025，珠海贝索生物科技有限公司）。甲醇（色谱纯，批号：I1303607348）购自德国默克股份有限公司；薄层色谱鉴别用试剂均为分析纯，均购自国药集团化学试剂有限公司）；水为纯化水；硅胶G薄层板（100 mm×200mm）购自青岛海洋化工有限公司。

1.3 实验动物

新西兰家兔8只，雌雄各半，体质量2.0～2.5 kg，合格证号为No.430730241100335164，由湖南太平生物科技有限公司提供，动物生产许可证号为SCXK（湘）2023-0011。本研究经过湖南中医药大学实验动物伦理委员会批准（HNUCM21-2412-17）且符合指导原则[13]。

2 方法与结果

2.1 性状

止痒润肤乳膏为浅棕黄色至棕褐色的乳膏。

2.2 检查

2.2.1 装量分别取3批样品，按《中华人民共和国药典》[12]2020年版通则0942最低装量检查法检查。结果每支装量均＞47.5 g，各批平均装量均＞50 g，均符合规定。

2.2.2 微生物限度按《中华人民共和国药典》[12]2020年版通则非无菌药品微生物限度检查进行检查，结果3批样品微生物限度均符合规定。

2.3 薄层色谱鉴别

2.3.1 当归鉴别取3批止痒润肤乳膏各40 g，分别置于150 ml具塞锥形瓶中，加水10 ml，水浴加热至乳膏破乳完全，将破乳后的油水两相转移至分液漏斗中，分取水液层，用稀盐酸将水液调节pH值至2～3，用乙酸乙酯萃取3次，每次20 ml，合并萃取液，蒸干，残渣加乙酸乙酯0.5 ml使溶解，得供试品溶液[12]。取当归对照药材0.5 g，加水50 ml，煎煮1 h，滤过，取滤液自“用稀盐酸将水液调节pH值至2～3”起，同法制成当归对照药材溶液。再取阿魏酸对照品，加甲醇制成0.1 mg/ml的溶液。按止痒润肤乳膏处方配比，称取除当归外的其他药材饮片，按止痒润肤乳膏制法及供试品溶液制法制成缺当归阴性对照溶液[14]。上述4种溶液各吸取5 μl，分别点于同一硅胶G薄层板上，用甲苯∶乙酸乙酯∶甲酸（10∶5∶1）展开，晾干，于365 nm紫外光下观察。供试品色谱中，在与对照品、对照药材色谱相应位置上，显相同颜色荧光斑点，阴性对照无干扰，见图1A。

2.3.2 苦参鉴别取3批止痒润肤乳膏各20 g，分别置于150 ml具塞锥形瓶中，加水10 ml，水浴加热至乳膏破乳完全，将破乳后的油水两相转移至分液漏斗中，分取水液层，加氨水调节pH值至11，用二氯甲烷萃取2次，每次20 ml，合并萃取液，蒸干，残渣加二氯甲烷2 ml使溶解，得供试品溶液[12]。取苦参对照药材0.5 g，加水50 ml，煎煮1 h，滤过，取滤液自“加氨水调节pH值至11”起，同法制得苦参对照药材溶液。按止痒润肤乳膏处方配比，称取除苦参外的其他药材饮片，按止痒润肤乳膏制法及供试品溶液制法制成缺苦参阴性对照溶液[14]。上述3种溶液各吸取2 μl，分别点于同一硅胶G薄层板上，用二氯甲烷∶甲醇∶氨水（5.0∶0.6∶0.2）展开，晾干，喷以碘化铋钾试液。供试品色谱中，在与对照药材色谱相应位置上，显相同颜色斑点，阴性对照无干扰，见图1B。

2.3.3 大风子仁鉴别取3批止痒润肤乳膏各15 g，分别置于150 ml具塞锥形瓶中，加水10 ml，水浴加热至乳膏破乳完全，将破乳后的油水两相转移至分液漏斗中，分取水液层，蒸干，残渣加2 mol/L盐酸乙醇溶液30 ml，加热回流1 h，滤过，蒸干滤液，残渣加水20 ml复溶，用乙酸乙酯萃取3次，每次20 ml，合并萃取液，蒸干，残渣加无水乙醇2 ml使溶解，得供试品溶液[15]。取大风子对照药材1 g，自“加2 mol/L盐酸乙醇溶液30 ml”起，同法制得大风子对照药材溶液。按止痒润肤乳膏处方配比，称取除大风子仁外的其他药材饮片，按止痒润肤乳膏制法[14]及供试品溶液制法制成缺大风子阴性对照溶液。吸取对照药材溶液1 μl、阴性对照溶液、供试品溶液各5 μl，分别点于同一硅胶G薄层板上，用环己烷：二氯甲烷（1∶1）展开，晾干，喷以磷钼酸试液，加热至斑点清晰。供试品色谱中，在与对照药材色谱相应位置上，显相同颜色斑点，阴性对照无干扰，见图1C。

2.4 苦杏仁苷含量测定

2.4.1 色谱条件ThermoAcclaim120C18色谱柱（250mm×4.6 mm，5 μm）；流动相：甲醇∶水（20∶80）；进样量10 μl；流速1.0 ml/min；柱温30 ℃，检测波长210 nm[12]。

2.4.2 对照品溶液配制称取适量苦杏仁苷对照品，加甲醇制成浓度为64.53 μg/ml的溶液。

2.4.3 供试品溶液配制精密称取止痒润肤乳膏5 g，置具塞锥形瓶内，精密加入甲醇25 ml，称重，超声处理（功率200 W，频率53 kHz）1 h，放冷，称重，用甲醇补足重量，摇匀，滤过，取续滤液，即得。

2.4.4 阴性对照溶液配制按止痒润肤乳膏处方配比，称取除桃仁、苦杏仁外的其他药材饮片，按止痒润肤乳膏制法及供试品溶液制法制成缺桃仁、苦杏仁阴性对照溶液[14]。

2.4.5 专属性考察分别取缺桃仁、苦杏仁阴性对照溶液、苦杏仁苷对照品溶液及止痒润肤乳膏供试品溶液，照“2.4.1”项下色谱条件分析。结果供试品溶液中苦杏仁苷色谱峰分离度良好，峰形对称，且阴性对照溶液色谱相同位置处无吸收，提示乳膏中其余药味及乳膏基质对苦杏仁苷测定无干扰。见图2。

2.4.6 线性范围考察精密称取适量苦杏仁苷对照品，加甲醇制成96.80 μg/ml的溶液，作为对照品储备液。分别精密吸取对照品储备液，加甲醇稀释至96.800、48.400、24.200、12.100、6.050、3.025 μg/ml。照“2.4.1”项下条件进样分析，以质量浓度为横坐标（X），苦杏仁苷峰面积为纵坐标（Y），进行线性回归，得回归方程Y=12.148X+18.925，r=0.999 7，提示苦杏仁苷在3.025～96.800 μg/ml范围内线性关系良好。

2.4.7 精密度试验取同一苦杏仁苷对照品溶液，连续重复进样6次测定。结果苦杏仁苷峰面积RSD值为0.95%，提示仪器的精密度良好[16]。

2.4.8 稳定性试验取“2.4.3”项下供试品溶液（批号：20231227），分别于配制后0、3、6、9、12、24 h进样检测。结果苦杏仁苷峰面积RSD值为1.52%，提示供试品溶液在室温放置24 h稳定性良好[16]。

2.4.9 重复性试验取止痒润肤乳膏（批号：20231127）6份，按“2.4.3”项下方法制成供试品溶液，进样分析。结果苦杏仁苷峰面积RSD值为1.98%，提示该方法重复性良好[16]。

2.4.10 加样回收率试验精密称取止痒润肤乳膏（批号：20231129）6份，每份2.5 g，精密加入29.55 μg/ml苦杏仁苷甲醇溶液25 ml，按“2.4.3”项下方法制成供试品溶液，进样测定，计算回收率。结果见表1，苦杏仁苷的加样回收率为95.64%～98.78%，平均回收率为97.07%，RSD值为1.03%，提示该方法准确度较好。2.4.11样品含量测定取3批止痒润肤乳膏各2份，制备供试品溶液进行苦杏仁苷含量测定，3批乳膏（批号：20231127、20231128、20231129）中苦杏仁苷的含量分别为0.300、0.304、0.303mg/g，平均值为0.302mg/g。

2.5 止痒润肤乳膏皮肤刺激性实验

取新西兰家兔8只，随机分为正常皮肤组与破损皮肤组，每组4只，雌雄各半。正常皮肤组试验前将双侧背部进行脱毛处理，脱毛范围约3 cm×4 cm，保持不损伤皮肤。破损皮肤组试验前24 h同法脱毛后，用无菌手术刀对脱毛区皮肤划“#”形破损，深度1 mm，每划痕长度2 cm，以渗血但无明显出血为宜[17]。试验时家兔右侧、左侧脱毛区分别涂抹1 g止痒润肤乳膏、空白基质，用无菌纱布及防过敏医用胶带固定受试物，涂抹6 h后用温水冲洗受试部位，连续给药7 d，1次/d。在第7天去除受试物后1、24、48、72 h观察受试部位红斑和水肿等现象。无红斑、红斑勉强可见、红斑明显可见、严重红斑、紫红色红斑到轻度焦痂形成分别记0、1、2、3、4分；无水肿、水肿勉强可见、水肿明显可见、重度水肿（皮肤隆起约1 mm，轮廓清楚）、严重水肿（皮肤隆起1 mm以上并有扩大）分别记0、1、2、3、4分[10]。平均评分=（红斑形成总分+水肿形成总分）/家兔数量，0～0.49分、＞0.49～2.99分、＞2.99～5.99分、＞5.99～8.00分依次评定为无刺激性、轻度刺激性、中度刺激性、强度刺激性[10]。结果显示，连续给药7 d，停药2 d内，家兔均未出现红斑水肿和其他异常情况；停药3 d，正常皮肤组与破损皮肤组各有1只家兔仅空白基质侧出现勉强可见的红斑，各记1分。该红斑的出现推测与家兔的个体差异或抓舔有关，也可能是空白基质对皮肤有迟发性不良反应，而药膏对该不良反应有治愈作用故药膏侧无红斑，具体原因有待进一步研究[18]。停药3 d，各组平均评分均为0.25，属于无刺激性范围，表明止痒润肤乳膏及其空白基质对家兔正常皮肤及破损皮肤均不会产生刺激性。

观察期结束，耳缘静脉注射空气处死家兔，取脱毛区皮肤进行组织病理学检查。病理切片结果显示，家兔正常皮肤组给药侧（图3A）与空白基质侧（图3B）皮肤附属结构均未破坏，上皮无增生或水肿，基底层细胞排布整齐，上皮及皮下组织未见炎症细胞浸润现象；破损皮肤组给药侧（图3C）与空白基质侧（图3D）受损处皮肤角化层有破坏，细胞间隙变宽，棘细胞层增生，上皮钉突明显，角质层可见炎症细胞浸润，但给药侧与基质侧相比未见更明显的破坏性表现，表明止痒润肤乳膏及其空白基质对家兔正常皮肤及破损皮肤不会产生刺激性。

3 讨论

止痒润肤乳膏中君药为当归，本研究已建立其薄层鉴别方法，专属性强。方中桃仁为臣药，苦杏仁为佐药。桃仁活血化瘀，药对桃仁-红花对银屑病有潜在治疗作用[19]；苦杏仁宣肺利气，活血化瘀，对神经性皮炎有治疗作用[20-21]。现代研究表明，燀桃仁、燀苦杏仁中含量较高的成分苦杏仁苷（含量至少为1.5%、2.4%）具有抗炎、镇痛、免疫调节的作用，可增加皮肤组织的微循环血流，能促进伤口愈合，推测苦杏仁苷在该乳膏中药效贡献较大[12，22]。此外，《中华人民共和国药典》[12]2020年版一部显示，止痒润肤乳膏所含的中药材中成分含量要求最高的是燀苦杏仁、燀桃仁中的苦杏仁苷。故本研究选择含量最高且易于监测的苦杏仁苷作为含量测定的指标成分。经方法学考察，建立的高效液相色谱法测定含量符合相关要求。本研究曾考察不同温湿度（温度：10、20 ℃，湿度：45%、65%），不同品牌硅胶G薄层板（德国默克公司、青岛邦凯化工有限公司），不同展距（7、14 cm），不同供试品溶液点样量（苦参：标准点样量±1 μl；其余2味药：标准点样量±2 μl）对“2.3”项下薄层方法耐用性的影响，结果所有条件下各待测成分的分离度均较好，提示该薄层方法耐用性好，结果准确，故最终确定“2.3”项下薄层鉴别条件。本研究建立的苦杏仁苷含量测定方法与当归、苦参、大风子仁薄层鉴别方法的专属性及系统适应性均较好，结合装量、微生物限度及性状检查，可对止痒润肤乳膏质量进行有效控制。止痒润肤乳膏对家兔正常和破损皮肤刺激积分均值均＜0.49，提示其无皮肤刺激性。

综上所述，止痒润肤乳膏作为外用制剂尚未发现会致使皮肤刺激的反应，作为外用制剂使用相对安全。本研究可为止痒润肤乳膏的临床推广应用提供参考。

利益冲突声明：本文所有作者均声明不存在利益冲突。

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【作者机构】	湖南中医药大学第一附属医院制剂中心
【分类号】	R286
【基金】	湖南省自然科学基金青年项目（2024JJ6362）中央财政转移支付地方项目（湘中医药函〔2024〕5号）湖南省卫生健康高层次人才项目（湘卫函〔2024〕43号）。

止痒润肤乳膏质量标准与皮肤安全性评价研究

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