DOI:10.20047/j.issn1673-7210.25071490
中图分类号:R273
张宇初1, 陈晓涵2, 袁国兴2, 赵书羽1, 宋天泽3, 吴洁2
| 【作者机构】 | 1北京中医药大学研究生院; 2中国中医科学院广安门医院血液科; 3北京中医药大学中医学院 |
| 【分 类 号】 | R273 |
| 【基 金】 | 国家自然科学基金资助项目(82174200) 中国中医科学院科技创新工程项目(CI2021A01703)。 |
恶性淋巴瘤(malignant lymphoma,ML)是一种起源于造血系统的恶性肿瘤,其典型临床表现以脾肿大和淋巴结无痛性肿大为特征,是目前医学研究的热点之一。据估算,2015年全国ML新发病例8.95万例(男性5.23万例,女性3.72万例),占所有恶性肿瘤发病的2.28%,居全部恶性肿瘤发病顺位第11位[1]。该病的发病机制复杂,涉及多种因素,现代医学仍以化疗为主要手段,辅以放疗、靶向、免疫、生物及手术治疗等,总体生存率未见显著提高,且治疗伴随的耐药、不良反应严重[2]。中医在ML临床治疗中缺乏系统的理论指导。随着络病理论的不断完善,其为ML的诊治提供新的理论依据和诊疗思路[3]。络病理论萌芽于《黄帝内经》,至叶天士《临证指南医案》逐渐形成较完整的理论体系,其以络脉为疾病发生和发展的结构基础。近年来,基于络病理论的核心病机,探讨其在恶性肿瘤治疗中的可行性,络病理论为辨证论治恶性肿瘤提供新的视角和思路[1]。ML作为血液系统的恶性肿瘤,因其沿淋巴管道分布的特殊性,在结构、病因病机及临床表现上相较于实体瘤契合络病理论的核心观点。因此,本文从络病理论入手探讨ML的论治,旨在丰富中医学对ML病理机制的认识,为ML提供新思路。
《灵枢·脉度》云:“经脉为里,支而横者为络,络之别者为孙。”络脉四通八达。整个人体以经脉为主干,络脉为分支,布散全身,运行全身气血。元气、精气、营卫之气在沿络脉循行过程中发挥重要的生理作用,其中卫气是重要的组成部分。卫气“行脉外”,循行于体表,主司抵御外邪。淋巴细胞同样广泛分布于淋巴管道和血管中,随着循环系统分布于全身各处,同时行使免疫调节、对抗病原微生物等功能,两者在分布与功能上有很多相似之处。
淋巴系统与络脉系统均具有循环往复的运动属性。淋巴循环和络气均通过“管道”结构在人体内持续流动。从现代解剖学角度来看,淋巴系统是机体免疫防御系统的重要组成部分,包括淋巴器官、淋巴细胞和淋巴管道。淋巴细胞在淋巴管道中运输,并最终汇入循环系统,分布于躯干、头面及四肢,通过淋巴管和血管的循环网络,发挥体液免疫和细胞免疫的功能。同时,经络系统作为气血运行的通道,内连脏腑,外络肢节,其分布遍及全身。尽管淋巴系统与络脉系统在组成和结构上存在差异,但两者均通过类似的管道系统实现其生理功能。卫气来源于水谷精气,运行不休,在人体的循行具有一定规律,是贯行络脉、运行气血的主要之气[4]。卫气在人体内由《素问·阴阳应象大论》提及,卫气运动有独行、散行的方式,卫气独行相当于淋巴细胞在淋巴管道内运行,卫气散行相当于淋巴细胞通过变形作用能达到全身各处[5]。此外,两者都具有调节功能。《素问·营卫生会》曰:“营行脉中,卫行脉外。”营卫可以并行,“阴阳相贯,如环无端”,能保持络脉系统的通畅和气血运行的平衡状态;淋巴液的流动则有助于维持组织间的液体平衡,清除废物和代谢产物,促进免疫反应。卫气贯行络脉系统,淋巴细胞在体内不断循环,两者有相似的运动属性。
淋巴免疫和络脉中卫气“卫外为固”的生理功能相通。淋巴系统是现代免疫系统的重要组成部分,通过识别病原体并诱导免疫应答,介导T淋巴细胞的细胞免疫和B淋巴细胞的体液免疫,同时形成免疫记忆,从而保护机体免受病原体侵害。淋巴结作为淋巴细胞汇聚和活化的场所,在抵御外邪入侵中发挥重要的作用。这一功能与中医理论中卫气的作用具有高度相似性。《素问·阴阳应象大论》曰:“其表里运行之气,内则为脏腑,外则为经络。其浮气之不循经者为卫气,卫行脉外也。”全身之气可分为脏腑之气与经络之气。偏行于外者为经络之气。卫气正是经络之气的一种。卫气虽无形,却行于体表,具有护卫作用,是功能的一种反映。《灵枢·刺节真邪》曰:“虚邪之中人也……与卫气相搏,阳胜者则为热,阴胜者则为寒。”卫气能护卫周身,除卫外防御外邪入侵外,亦可卫内,抵御内邪之患[3]。这一功能与淋巴细胞在免疫监视过程中识别并清除异常细胞,从而预防和控制肿瘤发展的机制不谋而合。综上所述,淋巴系统作为现代免疫的核心组成部分,其功能与卫气抵御病邪的作用具有显著的相似性。
ML在古医籍中无确切病名,多数学者根据其临床表现将其归属于中医“痰核”“瘰疬”“恶核”等范畴,多数医家认为,该病病机以肺脾肾亏虚为发病之本,以痰毒瘀郁结为发病之标[6]。ML的发生与痰瘀毒互结密切相关,整理近30年探讨治疗ML的方药文献,发现“痰结”是最常见的ML实性证候[7]。痰性黏滞,阻碍气机,津液在络中输布失常,又可加重痰结,积而成核,形成肿块。《类证治裁》云:“结核经年,不红不肿,坚而难移,久而肿痛者为痰核,多生耳、项、肘、腋等处。”痰滞络脉,日久而产生多发的无痛性肿块。该病发生的另一病理因素是瘀血,或因痰阻气滞,或因气虚推动不足,均可导致血行无力,久而成瘀,最终形成积聚。陈可冀认为,“虚瘀毒相互胶着,日久形成癌肿”,痰瘀又可进一步阻碍气血运行,作为驱动因素加剧痰瘀的形成,如此往复导致疾病的预后不良[8]。ML的病理因素以痰、瘀为主,病位则在于气络、血络及脏腑之络中。从现代医学角度解释,ML患者淋巴结无痛性肿大是异常淋巴细胞在淋巴系统中异常增殖并积聚与淋巴结内部造成。这些异常的淋巴细胞无正常功能,可被视为机体需要清除的病理产物,属于中医“痰”“瘀”的范畴。
痰瘀阻于周身之络是淋巴结无痛性肿大的重要原因。纵观叶天士络病医案,其论述的“络”大致可分为经络之络、血络之络、脏腑内络3类[9]。气络(即经络之络)载气,血络运血,两者如淋巴与血管般并行,相互沟通,相互承接,共同维系脏腑及其内络的正常功能。ML起病隐匿,或外感邪毒,或内伤情志,或脏腑亏虚,导致少阳枢机不利,气络运行不畅,局部始现无形之气滞或初成痰凝。《诸病源候论·痰饮病诸候》云:“诸痰者,此由血脉壅塞,饮水积聚而不消散,故成痰也。”《易林改错》言:“元气既虚,必不能达于血管,血管无气,必停留而瘀。”气络不行,痰浊阻滞络道日久,则血行不畅成瘀,病邪深入血络。《金匮要略》云:“血不利,则为水。”可加重局部的痰饮停留,痰瘀相互搏结,化火化毒,深伏盘踞瘀络脉日久,结聚成块,即所谓“络息成积”,脏腑之络空虚失养,毒邪内舍脏腑,亦可表现为发热、乏力、脾大等脏腑内伤之候;同时毒邪流注,沿络道传变,向远处迁移,形成新的病灶,此时已完全久病如络,正虚邪实,络损脏伤,预后极差。综上所述,气络和血络相辅相成,共同维系生理功能。邪可感受于外,也可内生。若机体亏虚在先,脏腑功能失调,代谢产物堆积,痰毒瘀内生,脏腑内络不畅在先,亦可致气络血络不通,痰、毒、瘀停滞而成该病。因此,该病病位及病机与络病理论契合。
《素问·痹论》曰:“病久入深,营卫之行涩,经络时疏,故不通。”病程日久,可导致经络运行不畅。叶天士络病理论认为,病邪的传遍“初病气结在经,久病血伤入络”,并主张“络以通为用”。久病入络提示病位的深入及病情的加重,常是疾病发展到一定程度后产生的必然结果。ML起病隐匿,初期症状并不明显,一旦发现常病情依然迁延。长期疾病消耗,仿佛气血阴阳俱虚,尤以脾肾为主,脾虚运化无力,而痰湿内生,肾虚推动温煦无能,难以抗邪,外邪更易乘虚入里。脏腑之络的空虚成为ML入络的内在基础。络脉于淋巴管道在结构和生理功能上存在高度的相似性,络脉是气血津液输布的场所,“络脉细小,邪伏深远”,病邪入于络脉,由于其管径细小,结构迂曲,血气流动缓慢,极易壅塞不通,加之痰瘀毒黏滞胶结,因此易盘踞于络脉中,形成“顽疾”,在局部“络息成积”,并通过络脉流窜传变,在远处形成新的病灶。正气亏虚,痰瘀毒邪由经入络后,进一步由阳络深入阴络及脏腑之络,耗竭气血精微。“络虚”更易留邪,痰瘀毒邪进一步损伤络脉,促进“络息成积”,“积块”阻碍气血,加剧“络虚不荣”,如此循环往复,导致络脉及脏腑衰败,早成末期恶病质、阴竭阳脱的极端情况。ML其病情缠绵和反复发作的特点,暗合中医“久病入络”“久病在络”的观点。对沉疴痼疾,病情迁延,其邪气内侵络脉,应从络论治。
《灵枢·百病始生》言:“虚邪之中人也……稽留而不去,息而成积,或著孙脉,或著络脉。”阐明邪气久稽,留著络脉,息而成积的病理改变,指出积之所生是邪气内侵损及络脉的过程[3]。因此从久病入络的角度来讲,ML可能从络论治。临床上常用蜂房、蝉蜕、全蝎、僵蚕等搜风通络药,太子参、人参、茯苓等补虚通络药,并结合活血化瘀通络、降气通络等法,取得较好的效果。
ML并不局限于体表与体内的络脉,随着疾病发展,可深入脏腑。经络沟通表里内外,脏腑功能是否正常影响络脉的畅通与否。络脉不畅则影响气血、津液敷布,进而生成痰、瘀。《疡科心得集》曰:“癌瘤者,非阴阳正气所结肿,乃五脏淤血浊气痰滞而成。”顽痰阻络易造成多种病理产物在脏腑的蓄积,痰浊的黏滞特点及病理产物的蓄积为肿瘤生长提供“温床”,痰证与肿瘤细胞的侵袭和繁殖有必然联系[10]。ML在外以体表淋巴结无痛性肿大为主要外在临床表现,但该病的核心并不单在肿大淋巴结,内部脏腑功能的失调才是该病的关键。孙桂芝教授认为,ML经过系统治疗后,人体的常态是“体虚邪恋”,正气虚于内,痰瘀湿毒留滞于外而发病[11]。即痰瘀湿毒外阻于络而生恶核。孙良生等[12]指出,络脉具有渗濡灌注、贯通营卫、互渗津血等功能,络脉灌渗气血具有双向作用,经脉中的气血既可渗入络脉,通过络脉布散全身脏腑官窍,脏腑官窍中的气血又可汇聚于络脉而流注于经脉。络脉承担着加强表里、脏腑官窍间联系的作用。吴以岭院士将络脉分为行于体表的阳络,行于肌肉中经络和内连于脏腑的阴络,三者相互沟通,因此脏腑受病,也可通过络脉与体表相通[13]。综上所述,络脉是联系脏腑和周身气血的重要通道。ML患者脾肾亏虚在内,痰瘀湿毒阻络恶核生于外,内外沟通可能通过络脉系统实现。ML “内外俱病”从络论治具有可行性。
络脉是营卫气血津液输布贯通的枢纽,络体细小,分布广泛,分支众多,功能独特,因此一旦邪客络脉则易影响络中气血的运行及津液的输布,使络失通畅或渗灌失常,导致瘀血、痰饮等滞络,继而形成络病[14]。络脉是经脉别出,《灵枢·本脏》指出经脉具有行血气、营阴阳、濡养筋骨、通利关节的功能。络脉与经脉相通,如网络状,无处不在,经脉的这些功能其实是通过络脉实现[15]。研究显示,近50%的弥漫大B细胞淋巴瘤患者以无痛性淋巴结肿大为首发症状,临床常见浅表淋巴结无痛性进行性肿大,质中度硬,富有弹性,多与皮肤不粘连,随病情发展,可累及多处淋巴结,肿大淋巴结可活动,也可相互粘连,融合成块,若压迫神经,可引起疼痛[16]。其肿块分布的部位广泛,除常见的颈部、腹股沟淋巴结肿大外,还有以颈部肿块、腹膜后、中枢肿块为首发症状的各类ML病例报道[17-19]。ML作为血液系统肿瘤,相比于其他实体瘤难以区分准确病位,因此肿块是ML为数不多典型外在表现之一。
对ML的中医病因,目前尚无定论,但各家之言,其病因不外乎痰、瘀、湿、毒、虚5类[20]。研究对近30年临床ML中医证型和用药规律分析发现,化痰药使用频次在各类药物中居第3位,活血化瘀药中居第4位[7]。经脉及络脉运行气血,同时水湿、痰饮,甚至毒邪也可随经脉、络脉遍布全身。《丹溪心法》言:“凡人身上、中、下有块者,多是痰。”《血证论》曰:“瘀血在经络脏腑之间,则结为癥瘕。”《灵枢·百病始生》言:“湿气不行,凝血蕴里而不散,津液涩渗,著而不去,而积皆成矣。”提示气血运行不畅,痰、湿、瘀毒邪停滞是“积”形成的重要原因;ML患者周身质硬、不移的肿块是经络气血运行不畅,癌毒痰瘀搏结的产物。痰瘀湿毒互结为表,痰瘀互结,久病入络,痰浊瘀血积聚与络中,络道不通而肿块横生。络脉四通八达,因此肿块可发生于全身各处。
ML总因气络、血络不通,痰、毒、瘀停滞而发病,因此行气、活血、化痰是该病的重要治法。气血津液的运行有赖于体内阳气的推动,若阳气推动无能,则气滞局部,血液滞留为瘀,阻瘀络中。叶天士强调:“攻坚垒,佐以辛香,是络病大旨”“非辛香无以入络”“辛散横行入络。”辛味药辛香走窜,能行能散能通,无处不到,最善行气化痰活血,在该病论治中辛味药必不可少。因此临证应用时则可细分为辛温通络、辛香通络及辛润通络[21]。3类药在ML患者中有广泛应用。周仲瑛论治ML瘀毒互结证时常用和营软坚丸、消瘰丸,其中川芎、当归、升麻、红花、陈皮、桔梗、香附等行气化痰活血的辛味药比比皆是[22];陈锐深在ML的治疗中常用青皮、枳实、乳香、没药、三棱、莪术等辛味药理气活血[23]。
痰瘀和癌毒胶结于络中是ML病机演变中的重要环节,ML患者全身肿块系痰瘀与癌毒相互搏结于络所致。患者脏腑之气亏虚为本,在扶正的基础上结合使用化瘀涤痰药。如化痰之二陈汤、涤痰汤、导痰汤、消瘰丸等,常用半夏、浙贝母、夏枯草、瓜蒌、竹茹等药。“治痰通用二陈”,常以二陈汤作为化痰的基础方。朱丹溪云:“善治痰者,不治痰而治气。”在应用化痰药时,还要注重调畅脏腑之气,或用枳壳、桔梗、陈皮开宣肺气,或用苍术、厚朴、木香调理脾气,或以柴胡、郁金、香附等疏通肝气。“病痰饮者当以温药和之”,脏腑阳气不足,难以温水化饮亦可成痰,常用如温补脾气之补中益气汤、六君子汤,温化肾气之金匮肾气丸等。如化瘀之桃红四物汤、血府逐瘀汤、补阳还五汤、膈下逐瘀汤等,常用当归、川芎、丹参、桃仁、红花、赤芍等药。《医宗必读》言:“气行则血行,气滞则血滞。”活血化瘀时应注重气机调畅。或用柴胡、枳壳、香附疏肝理气,或用桂枝、薤白温通心阳,或用黄芪、党参补中益气等。现代药理研究显示,半夏中的生物碱、黄酮类和糖类等具有影响肿瘤细胞周期、抑制肿瘤转移等功效[24];夏枯草中的多种有效成分具有诱导肿瘤细胞凋亡、抑制肿瘤侵袭等作用[25];贝母在体外试验中被证实具有抗肿瘤及抑制肿瘤转移的作用[26];赤芍中的主要有效成分赤芍总苷能抑制多种肿瘤细胞增殖、迁移及侵袭的作用[27];红花能有效抑制肿瘤细胞生长并促凋亡[28]。
然而,ML患者痰瘀毒邪不仅在脏腑,而且伏于络中。叶天士认为使用虫类药方可“血无凝着,气可宣通”。对络中顽固痰瘀,草木无情之品力微难以奏效,唯血肉有情的虫类方可涤痰化瘀以通络,因此虫蚁通络是辛味通络的延申之策,临床可选用虫蚁灵动之品,如地龙、全蝎、僵蚕、土鳖虫、蜂房等。朴炳奎在治疗瘀毒互结型ML时,在和荣散坚丸的基础上加穿山甲、蜈蚣、露蜂房等虫类通络之药[6];朱良春认为,恶核质坚,推之不移,呈“瘀积癥癖症”,治当化瘀软坚,常用药物有土鳖虫、水蛭、穿山甲等[29]。应用虫类药要注意切勿过量攻伐正气,并配合滋阴养血、补益肝肾之品,谨防耗血之弊。
《医宗必读·证治总论》曰:“积之成也,正气不足而邪气踞之。”《景岳全书》云:“脾肾不足及虚弱失调之人,多有积聚之病。”正气亏损,脾肾不足是痰湿瘀血潴留体内而不得化的根本原因。由于ML起病隐匿,一经发现常处于中晚期,一方面符合“久病入络”的特征;另一方面气结、水停、血瘀日久,正气自然耗伤,若一味过用行气、化痰、活血等药,攻伐太过,日久势必使正气更伤,进而脏腑虚损,元气衰败,病情向恶。同时,应用放化疗、靶向治疗损伤正气,络中空虚。此外,复发是ML另一治疗难点,在化疗、靶向等疗法的介入下,尽管达到临床缓解或完全缓解状态,但正气受损严重,处于正邪两败俱伤之态,此时若邪气抬头,正气无力继续抵抗则可复发,唯有大力扶正,才能为患者争取一线生机。叶天士言:“大凡虚络,通补最宜。”补虚通络法常用于络病日久,营卫失常,络脉失于荣养,脏腑组织失于渗灌的病证[21]。因此对病程迁延的ML患者,必须注意应用补虚通络治法。补虚最在顾护脾肾,脾气不亏则生化有源,机体抗邪有据;肾气充盈则正气不衰,邪正相争有望。孙桂芝教授认为,ML放化疗、靶向治疗后的常见证型是体虚毒恋,正气虚损而邪毒未净,虚损以肾精为先,脾肾两脏均受其累,治当扶正祛邪为原则[11]。常用太子参、茯苓、白术、熟地黄、山药、山萸肉、龟板、鳖甲等补益补肾填精生髓。除脾肾不足外,临床还常见肝肾阴虚证,朴炳奎[6]认为可用六味地黄丸加减补益肝肾;陈信义等[30]治以滋补肝肾、降火散结,予大补元煎加减。脏腑不虚,络脉得养,气血津液运行得畅,故治疗ML应注重扶正补虚以通络。
患者,女,46岁,2022年8月30日主因“确诊外周T细胞淋巴瘤1年余”初诊于中国中医科学院广安门医院血液科。患者2018年发现右耳前及颌下无痛肿物,进行右侧颌下腺摘除术,病理提示慢性淋巴细胞浆细胞浸润伴淋巴滤泡形成,予抗炎治疗后效果不佳,右耳前及左颌下肿物反复出现。2021年2月发现左侧乳突下痛性肿物,完善活检及PET-CT考虑外周T细胞淋巴瘤,多发骨转移。完善相关检查后,2021年6月至10月进行6次CA-CHOP方案(每两周,西达苯胺20 mg口服;化疗第1~3天,阿扎胞苷100 mg皮下注射;化疗第1天,环磷酰胺1.1 g静脉注射,长春地辛4 mg静脉注射,表柔比星110 mg静脉注射;化疗第1~5天,泼尼松100 mg口服)化疗,复查评估完全代谢缓解。2021年3月发现左侧腹股沟淋巴结增大,活检符合外周T细胞淋巴瘤。2022年4月至6月进行3次BV-GDP方案(化疗开始前,维布妥昔单抗100 mg静脉注射;化疗第1、8天,吉西他滨1.6 g静脉注射;化疗第1天,顺铂100 mg静脉注射;化疗第1~4天,地塞米松40 mg静脉注射)化疗。2022年7月复查PET-CT新见腮腺后上方多发代谢增高结节,考虑新发淋巴瘤病变。患者前后应用CA-CHOP和BV-GDP方案的治疗效果不佳,多次复发,加之化疗后胸壁钝痛、周身瘙痒、淋巴水肿等不良反应明显,遂放弃西医治疗,2022年8月30日转投中国中医科学院广安门医院血液科中医门诊继续治疗。患者诉乏力,纳差,偶有胸口疼痛,检查腹股沟、腮腺部位无痛性肿块,舌质黯,苔薄腻。中医辨病恶核,辨证痰瘀互结、脾肾两虚证,予中药汤剂联合西黄解毒胶囊治疗:柴胡12 g、法半夏12 g、黄芩10 g、生姜6 g、枳壳15 g、当归12 g、地黄20 g、桃仁8 g、红花8 g、川牛膝15 g、赤芍10 g、川芎10 g、桔梗10 g、甘草6 g、黄芪20 g、防风15 g、炒白术15 g、秦艽15 g、炮山甲3 g、浙贝母15 g、猫爪草30 g、盐菟丝子20 g、大枣20 g。共14剂,水煎服,每日1剂,分两次服。
患者坚持中医随诊,每次随证加减,至今病情平稳。自接受中药治疗以来,双侧锁骨上窝淋巴结肿大基本消失;右侧腹股沟淋巴结(大者1.4 cm×0.5 cm)较1年前(大者3.7 cm×0.6 cm)明显减小;左侧腹股沟淋巴结、左侧腋窝淋巴结(1.3 cm×0.7 cm)较前变化不大。
按语:该患者外周T细胞淋巴瘤诊断无疑,临床特征显著,先后出现耳前、颌下、腮腺上、腹股沟、锁骨上、腋窝等多处无痛性肿块,在症状表现上符合病位走窜不定的特点。结合舌脉,脾肾不足酿痰生瘀,痰瘀互结而经络壅滞,则可见肿块横生。该病表里共病,除肿块等表现于外,还兼见脾肾亏虚于内,不能运转精气,见纳差、乏力等虚象。治疗上,当集补气活血、化瘀涤痰、扶正补虚通络为一气,方中四逆散(柴胡、赤芍、枳壳、甘草)合小柴胡汤减味(柴胡、黄芩、生姜、法半夏、大枣、炙甘草)调畅气机,桃红四物汤(桃仁、红花、当归、赤芍、川芎、地黄)活血化瘀;玉屏风散(黄芪、白术、防风)益卫表御外邪,川牛膝、菟丝子益肾固本,同时川牛膝引药下行,配桔梗开宣肺气,交通上下;配合炮山甲活血消癥通络,浙贝母、猫抓操软坚散结,秦艽祛风湿止痛,诸药合用,共奏扶正、化瘀、通络之效。
ML是血液系统的恶性肿瘤,淋巴系统在结构、运动属性和功能等方面与依靠络脉循行的正气高度相似。笔者以此线索入手,发现络病在病因病机和临床表现上高度契合ML的发生及发展,并结合叶天士思想提出行气活血通络、化瘀涤痰通络、扶正补虚通络的治则。ML在其发生和发展的机制中与络病有必然联系,从络病理论入手,开展对该病的研究,为中医学明确ML的病理机制增加新理论内容,为探寻规范ML论治提供新思路。
利益冲突声明:本文所有作者均声明不存在利益冲突。
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Exploration on treatment strategies of malignant lymphoma based on collateral diseases theory
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