DOI:10.20047/j.issn1673-7210.25081466
中图分类号:R256.4
基于数据挖掘分析徐慧媛教授治疗肝硬化的用药经验
刘奕， 吴群励， 杨丹， 李耀洋， 徐慧媛
| 【作者机构】 | 中国医学科学院北京协和医院中医科 |
| 【分 类 号】 | R256.4 |
| 【基 金】 | 国家中医药管理局第七批全国老中医药专家学术经验继承工作项目（国中医药人教函〔2022〕76号）。 |
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基于数据挖掘分析徐慧媛教授治疗肝硬化的用药经验
肝硬化居全球常见致死病因第11位，年死亡例数高达100万，中国肝病患病例数约3亿，肝硬化死亡例数占全球死亡例数的11%，是威胁人类健康的重大疾病之一[1]。徐慧媛教授师承于北京协和医院中医科第一任科主任史济招教授，是北京协和医院中西医结合肝病专家，在中西医结合诊疗肝硬化领域，拥有逾50载的临床实践经验，在减轻症状、改善生活质量等方面具有很好效果，受到广大患者的赞誉。本研究基于医院信息系统，采集真实世界中门诊肝硬化患者的临床资料，运用数据挖掘方法对徐教授诊治肝硬化的学术思想及用药规律进行归纳与分析。
1 资料与方法
1.1 数据来源
选取中国医学科学院北京协和医院信息系统2012年10月至2024年9月徐教授门诊接诊的471例肝硬化患者。所有患者均明确诊断为肝硬化，病历资料完整，若同一患者多次就诊，仅选取首次就诊记录，已排除复诊患者多次处方叠加对结果的潜在影响。
1.2 研究方法
1.2.1 数据处理 严格筛选所有病历，排除以非肝病（如月经病、糖尿病、高血压病、冠心病等）为主要原因就诊的肝硬化患者、肝癌外恶性肿瘤患者、未应用中草药或因系统原因不能获取中草药处方的病历，最终获得193首有效处方。由两人分别使用Microsoft Office 2021 Excel建立数据库，依据《中华人民共和国药典》[2]对中药名称、性味和归经进行标准化处理，并由第三人进行复核验证。
1.2.2 数据录入 将整理后的处方与药物信息录入中医传承辅助平台（V3.5），采用双人独立录入方式以减少误差。录完数据后，再依据中医传承辅助平台软件的记录核查处方数量和药物种类，以确保录入无误。
1.2.3 数据挖掘 借助平台内置的“统计分析”及“方剂分析”等模块，对处方药物开展频次统计、性味和归经分布、常用药对及核心组合等挖掘分析。
1.3 统计学方法
利用Excel进行一般资料及药物使用频次的统计；药物性味和归经频次、关联规则及核心组合分析通过中医传承辅助平台（V3.5）完成。该平台在聚类分析中综合运用k-means算法与回归模型以提取核心处方。
2 结果
2.1 一般情况
共收集193例肝硬化患者病案，其中男91例（47.15%），女102例（52.85%）；年龄24～86岁，平均（54.00±11.81）岁。
2.2 疾病情况
2.2.1 病因分布 乙型肝炎后肝硬化66例（34.20%），原发性胆汁性肝硬化36例（18.65%），酒精性肝硬化12例（6.22%），丙型肝炎后肝硬化5例（2.59%），布-加综合征导致的肝硬化2例（1.04%），药物性肝损害导致的肝硬化2例（1.04%），肝豆状核变性导致的肝硬化1例（0.52%），自身免疫性肝炎导致的肝硬化1例（0.52%），门静脉海绵窦样变性后肝硬化1例（0.52%），病因不明的肝硬化67例（34.72%）。
2.2.2 合并症或并发症 腹水43例（22.28%）；食管胃底静脉曲张43例（22.28%），其中消化道出血22例（11.40%）；脾亢41例（21.24%），其中血小板计数减少41例（21.24%），贫血15例（7.77%），白细胞计数下降15例（7.77%）；脾大，不伴外周血细胞异常17例（8.81%）；肝癌13例（6.74%）。
2.3 用药分析
2.3.1 药物频次分析 涉及177味中药，总使用频次为2 861次。使用频次≥50次的中药共15味，按使用频率由高至低依次为黄芪、白术、当归、甘草、柴胡、茯苓、丹参、陈皮、升麻、党参、猪苓、薏苡仁、泽泻、鳖甲、阿胶。见表1。常用剂量为30 g的药物有黄芪、茯苓、丹参、薏苡仁，常用剂量为15 g的药物有泽泻。
表1 处方中使用频次≥50次的药物
2.3.2 药物性味和归经分析 四气分布显示，药物使用总频次为2 517次，药性以寒（33.61%）为主，其次是温（33.06%）和平（29.24%），见图1。五味分布显示，药物使用总频次为3 577次，药味以甘（46.07%）为主，其次是苦（32.74%）和辛（19.15%），见图2。归经分布显示，药物使用总频次达6 876次，频次＞900次且排前3位的归经分别为脾、肺和肝经，见图3。
图1 药物四气分析
图2 药物五味分析
图3 药物归经分析
2.3.3 药物功效分析 药物功效显示，补虚类药物的使用例次居于首位（970例，38.54%），随后依次为利水渗湿类、解表类及活血化瘀类药物。见图4。
图4 药物功效分析
2.3.4 组方规律 采用关联分析法（支持度个数为125，置信度为0.9）对徐教授治疗肝硬化的处方进行数据挖掘，结果确定7味核心药物，并从中提取出29条具有高度置信性的关联规则。见表2、图5。
图5 用药关联拓扑网络
表2 核心药物组合
2.3.5 基于聚类分析的组方规律 经k均值聚类分析，获得徐教授治疗肝硬化的6类核心处方及其对应的方剂聚类分析。见表3、图6。
图6 方剂聚类分析（k-means算法+回归模拟）
表3 聚类核心处方
3 讨论
中医古籍中并无“肝硬化”的记载，但根据临床表现，古人已有经验归纳，该病常见于中医“癥积”“积聚”“鼓胀”“水鼓”“水肿”“黄疸”“血证”“胁痛”等。《黄帝内经》提出：“邪之所凑，其气必虚。”正气不足是该病的发病基础。病因可多样，先天禀赋不足、疫毒、酒毒、药毒所伤等。《诸病源候论》云：“水毒气结聚于内，全腹渐大”“夫酒癖者，因大饮酒后，渴而引饮无度，酒与饮俱不散，停滞在于胁肋下，结聚成癖，时时而痛。”《医宗必读》云：“蛊胀者，中实有物……非虫即血。”说明古人认识到毒、酒、虫等皆可为肝硬化的病因。该病病机常责之肝、脾、肾三脏功能失调，湿阻血瘀或痰瘀互结。《血证论·瘀血》曰：“瘀血在经络脏腑之间，则结为癥瘕。”《医林改错》曰：“结块者必有形之血也。”说明血瘀是该病的核心病机。
徐教授认为，肝硬化不是独立的疾病，是各种慢性肝病逐渐发展而成，是外因引动内因、由实转虚、由聚至积、由气入血及络，最终形成肝血瘀阻的动态过程。该病本虚而标实，“实”责之于气滞、湿热、血瘀；“虚”责之于肝、脾、肾三脏的气血，阴精不足，久之阴损及阳。气虚是肝硬化的基础；血瘀贯穿该病的全程，有其动态发展的过程，初期实证为主，气滞血瘀，湿热血瘀；后期因虚致瘀而成气虚血瘀，阴虚血瘀，阳虚血瘀，肝硬化腹水时有形实邪停聚，致血瘀水停。肝硬化病理以肝脏弥漫性纤维化、假小叶形成、肝内外血管增殖为特征，符合中医血瘀的表现[4]。
徐教授治疗肝硬化最常用黄芪、当归、甘草、白术、柴胡、茯苓、丹参、陈皮、升麻、党参、猪苓、泽泻、薏苡仁、鳖甲、阿胶。含补中益气汤中全部成分如黄芪、党参、白术、当归、柴胡、升麻、陈皮、甘草8味，具有健脾益气升阳的作用。茯苓、猪苓、薏苡仁、泽泻健脾利水渗湿；丹参配当归，活血、化瘀、养血。鳖甲软坚散结，抗纤维化。阿胶助养阴以利水，以防津液流失过多而伤及阴液。药物剂量显示重用黄芪、丹参、茯苓、薏苡仁、泽泻，以益气活血为重，兼以淡渗利湿。
药性分析中，四气以寒、平、温性药物居前3位，虽然寒性药物用药最多，但未能纳入药量对整体处方的影响。根据实践经验，整体处方药性以温或平为主。
药味分析中，以甘味药最多，苦味、辛味次之。甘味与脾相应，常具有补益、滋润、缓和、调和等功效。
归经主要为脾、肺、肝经。使用频次最多的前15味药物中，黄芪、甘草、茯苓、陈皮、升麻、党参、薏苡仁皆入脾、肺经，柴胡、当归、丹参、鳖甲、阿胶入肝经，以补益脾肺之气的药物为主导，并注意“肝体阴而用阳”，养血活血，滋养肝体以使肝功能调达，疏泄得宜，体现徐教授治疗肝硬化以扶正为本的思想。
功效分析中，补虚类药物频次最高，其次为利水渗湿类、解表类和活血化瘀类。补虚类药物包括黄芪、党参、白术、甘草、当归、鳖甲、阿胶等，健脾益气滋阴养血，提示扶正补虚为徐教授治疗肝硬化的重要治疗环节。利水渗湿类药物包括茯苓、猪苓、薏苡仁、泽泻等，尤常用于腹水患者。解表类包括柴胡、升麻等，虽属解表类，但用于肝硬化患者取其舒肝之效及升阳之性。
关联规则分析显示，徐教授治疗肝硬化的核心药物是黄芪、白术、柴胡、当归、甘草、茯苓、丹参。其中黄芪、白术、柴胡、当归、甘草皆为补中益气汤的主要成分。肝硬化以气虚为本，徐教授治疗肝硬化，强调扶正，治疗以补中益气汤及其类方，健脾益气升阳。茯苓代表利水渗湿的思想，丹参代表活血、化瘀、养血的思想。核心药物组合是以科学的方法寻找常用药物配伍，合并非药效的单纯叠加，需要用中医理论支撑，寻找老中医专家的学术思想。黄芪配丹参是徐教授常用于治疗肝硬化的对药，体现出益气为基，活血养血贯穿疾病全程的思想。现代药理分析，槲皮素、木犀草素、山柰酚和丹参酮ⅡA等为黄芪-丹参的主要有效成分，用于大量的肝纤维化靶点[5]。黄酮类物质具有抗炎、抗氧化等作用[6]。槲皮素对体外培养的肝星状细胞具有调控作用[7]；对四氯化碳诱导的肝纤维化大鼠有保护作用[8]。木犀草素能诱导肝星状细胞凋亡，下调平滑肌肌动蛋白α 表达[9]。山柰酚可抑制胶原蛋白的合成和肝星状细胞的活化[10]。丹参酮ⅡA可通过调控miRNA-27a抑制人肝星状细胞活化[11]。黄芪-丹参的有效成分可通过多靶点抑制肝纤维化进展。
基于聚类分析提出核心处方，主要包括补中益气汤加逍遥散类方（组1）、补中益气汤加猪苓汤类方（组2）、补中益气汤类方加丹参（组3）、补中益气汤类方加茯苓（组4）、黄芪丹参加自拟“胃炎方”类方（组5）、补中益气汤类方加丹参（组6）。以上核心方皆以黄芪为主要药物或以补中益气汤为主要处方，体现出徐教授治疗肝硬化，补虚为上，益气为先的理念。现代研究显示，以黄芪为主要成分的黄芪汤可减轻肝硬化大鼠胶原沉积[12]；黄芪的主要成分黄芪总苷可抑制肝星状细胞活化，从而抑制肝纤维化的进展[13]。
组3、组5、组6核心方中含丹参，“一味丹参功同四物”养血活血，活血法贯穿肝硬化的治疗，活血药中核心药为丹参。组2和组4为补中益气类方加猪苓汤、补中益气类方加茯苓。后者健脾益气为主要功效，稍加利水渗湿，适于脾虚夹湿，湿浊不甚者，前者以益气养阴利水为主要功效，适于肝硬化腹水阴虚水停者，是徐教授治疗肝硬化腹水的常用核心方。组1为补中益气汤加逍遥散类方，在益气健脾的基础上，强调疏肝。逍遥散可降低肠道菌群丰富度并回复其正常结构，促进肝星状细胞铁死亡，进而减轻四氯化碳诱导的大鼠肝星状细胞活化剂纤维化[14]。逍遥散加味颗粒可通过抑制TGF-β1/Smad2信号通路，改善大鼠肝纤维化病变及逆转肝纤维化[15]。组5为黄芪丹参加自拟“胃炎方”（柴胡、梅花、预知子、鸡内金、炒麦芽、甘草等），以益气活血、疏肝和胃、消食为主要功效，是徐教授治疗肝硬化时，患者食欲不振、胃脘不适常用的核心方。其他医家以“活血化瘀、健脾益气”为核心策略，并辅以“利水渗湿、清热解毒”等方法治疗肝硬化[16]。徐教授集众家之所长，对肝硬化病机动态地概括为“由实转虚、由聚至积、由气入血入络”的演变过程。本研究所列核心处方群，正是这一病机理论的体现与动态干预。多个处方均以黄芪、白术、甘草、当归为核心，贯穿始终地益气健脾、养血柔肝，紧扣“由实转虚”的根本。同时，以柴胡、陈皮等理气以解“聚”，用丹参、当归等活血以化“积”，对应“由气入血”的进程。方中以茯苓、泽泻利水渗湿，以白芍、阿胶养血滋阴，两者并用巧妙处理肝硬化后期虚实夹杂的复杂局面。徐教授强调病机动态演变与人体动态调节。其处方群并非固守一方，而是将扶正、调气、活血、利水等法有机融合，形成一套动态、立体化的治疗策略，充分体现“辨证论治”与“以平为期”的学术精髓。
本研究利用数据挖掘技术，回顾性研究真实世界中徐教授门诊治疗肝硬化的验案，体现“补虚益气为基，活血养血为重，益气利水护阴液，养血疏肝顾体用，健脾和胃养护后天”学术思想。受医院信息系统影响，可提取完整信息的病例有限，仅能体现出徐教授治疗肝硬化的部分思想，可待以后扩大时间、病例范围再研究。
利益冲突声明：本文所有作者均声明不存在利益冲突。
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Professor Xu Huiyuan’s medication experience in the treatment of liver cirrhosis based on data mining analysis
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