欢迎访问《中国医药导报》编辑部！

肝细胞癌是常见的消化系统肿瘤，据世界卫生组织下属的国际癌症研究机构GLOBOCAN 2022项目数据统计报告，在全球范围内，原发性肝癌的发病率位居第6位，死亡率位居第3位[1]。肝癌的早期症状不显著，难以察觉，患者因明显临床症状进一步确诊时一般已属于中晚期，失去手术根治机会，且肝癌治疗后复发率较高。早期诊断、评估治疗后效果及早期复发对原发性肝癌治疗和预后具有重要意义。目前已知因子约130种，细胞因子是免疫与炎症反应的核心调控因子，与感染、炎症、肿瘤相关，诱导多种生物学反应，包括增殖、新生血管生成、趋化和细胞凋亡等。肝癌是炎症相关肿瘤，细胞因子在肝癌患者中表达与肝癌发生和发展密切相关。与肝癌相关细胞因子如白细胞介素（interleukin，IL）、肿瘤坏死因子、生长因子、趋化因子家族等。随着不断研究发现，IL-6家族细胞因子与肝癌早期诊断、治疗及晚期预后不良相关。本文综述近年来IL-6家族细胞因子中与原发性肝癌发生和发展密切相关细胞因子的研究进展，并展望IL-6家族成员在肝癌中的临床应用前景。

1 IL-6家族细胞因子

IL-6家族细胞因子由IL-6、IL-11、纤毛神经营养因子、白血病抑制因子（leukemia inhibitory factor，LIF）、抑癌素M（oncostatin M，OSM）、心营养因子1、心营养因子样细胞因子、IL-27、IL-31组成。IL-6家族细胞因子四螺旋束细胞因子，通过异二聚体受体传递信号，这些受体共享糖蛋白130亚基进行信号转导。配体结合后，配体特异性亚基与糖蛋白130形成二聚体，并使Janus激酶（Janus kinase，JAK）1、2和酪氨酸激酶2等酪氨酸激酶磷酸化，可触发多种细胞内信号通路如PI3K、MAPK和STAT3的激活。IL-6家族细胞因子生物活性既相互重叠，又有不同之处，其参与调控肝脏急性期反应、B淋巴细胞活化、T淋巴细胞平衡、代谢及神经功能等，与肿瘤进展、侵袭性相关，并通过调控肿瘤微环境加速肿瘤生长[2]。

2 IL-6家族细胞因子与肝癌的关系

2.1 IL-6

IL-6是一种促炎性细胞因子，是IL-6家族细胞因子的核心，其功能具有多样性。IL-6由多种细胞产生，包括成纤维细胞、内皮细胞和巨噬细胞等。IL-6与IL-6受体和糖蛋白130受体结合位点结合，激活多条信号通路，包括STAT3、PI3K/Akt、RAS/MAPK、NF-κB信号通路，而STAT3信号通路是IL-6信号中的最重要通路。IL-6/STAT3信号通路激活不仅促进甲胎蛋白的表达，导致肝癌的发生，而且促进抗凋亡蛋白的表达，在肝癌细胞的抗凋亡中起重要作用[3]。此外，IL-6通过PI3K/Akt、RAS/MAPK、NF-κB等信号通路促进致癌基因表达，进而诱导肿瘤细胞不受控制的增殖和转移、迁移和侵袭、炎症反应和免疫逃逸[4]。IL-6与IL-6受体结合诱导STAT3活化，激活STAT3可诱导肿瘤细胞中血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）和碱性成纤维细胞生长因子的表达以促进血管生成，促进肝癌进展。肝细胞癌患者血清中IL-6水平高于健康者[5]。IL-6蛋白的过表达可加剧炎症进展，导致免疫紊乱，甚至推动肿瘤的进程。研究显示，肝癌细胞外泌体诱导库普弗细胞转变为肿瘤相关巨噬细胞，肿瘤相关巨噬细胞分泌IL-6激活JAK1，使其下游效应物ACAP4 Tyr843磷酸化，促进和肝癌细胞迁移[6]。血清IL-6水平与免疫微环境及治疗反应相关[7]。一项多中心研究显示，进展期肝癌患者IL-6水平高于非进展期患者，IL-6水平是阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗治疗肝细胞癌患者无进展和总生存期的独立预测因素，血清IL-6水平可预测肝细胞癌患者阿替利珠单抗和贝伐珠单抗的治疗反应、效果及预后[8]。

2.2 IL-11

IL-11是一种多功能细胞因子，具有抗炎作用。最早研究是在造血系统和免疫系统展现出来的生物学效应。IL-11通过与其受体结合后，启动JAK/STAT3、RAS/RAF/ERK、PI3K/Akt信号通路。JAK/STAT3信号通路被激活，上调多种炎症因子和趋化因子的表达，并促进肿瘤相关成纤维细胞的活化，与肿瘤侵袭和转移相关[9]。IL-11可激活ERK信号通路，参与促肝纤维化进程[10]。国内外研究显示，IL-11在肝癌组织中表达高于癌旁组织，肝癌组织的IL-11过表达与肝癌分化程度、淋巴结转移、门静脉癌栓形成有关，并认为是影响肝癌患者总生存的预后因素[11]。此外，肝癌组织IL-11的过表达是肝癌骨转移的不良预后因素[12]。研究显示，跨膜p24转运蛋白3在肝癌中表达上调，并与患者门静脉血栓形成、治疗后复发密切相关，提示临床预后不佳，而跨膜p24转运蛋白3通过上调IL-11的表达，促进IL-11/STAT3信号传导，进而促进HCC的转移[13]。研究显示，肝癌切除术后IL-11水平升高，通过IL-11/STAT3信号通路促进肿瘤细胞的增殖，并在肝细胞癌复发中起核心作用，而抑制IL-11/STAT3信号传导是预防复发的潜在治疗策略[14]。

2.3 IL-27

IL-27是2002年新发现的细胞因子，其由EBI3亚基和IL-27 p28亚基组成。IL-27的受体由糖蛋白130和IL-27受体α 链组成。IL-27与受体进行结合后，通过JAK/STAT信号通路共同完成信号传导。IL-27是一种多效性细胞因子，是肝脏微环境中诱导的主要细胞因子之一，具有抗炎及促炎作用，且既往促进肿瘤发生和发展，亦能抑制肿瘤生长[15]。IL-27可调节T淋巴细胞介导的炎症，并维持免疫稳态。研究显示，内源性IL-27与抗肿瘤免疫密切相关，IL-27作用于肿瘤特异性细胞毒性CD8+T淋巴细胞，进而影响肿瘤微环境[16]。此外，与健康对照组比较，肝细胞癌患者IL-27的表达上调，IL-27受体亚基α mRNA表达上调与较晚期的肝细胞癌阶段和较差的生存率相关[17]。因此，IL-27相关信号通路阻断在肝细胞癌中的治疗具有一定潜力。唐玉霞等[18]研究显示，IL-27对原发性肝癌患者不同分期预测效果良好，受试者操作特征曲线下面积为0.940，截断值为307.05 pg/ml，灵敏度为87.50%，特异度为89.06%，阳性预测值为83.56%，阴性预测值为75.50%，约登指数为0.77，在肝细胞癌诊断和分期中具有一定价值。一项前瞻性队列研究显示，血清IL-27与肝细胞癌发生风险呈正相关，IL-27可能通过免疫抑制和肿瘤免疫逃逸机制进而促进肝细胞癌发生及发展[19]。

2.4 OSM

OSM是一种多功能细胞因子，主要由单核/巨噬细胞、中性粒细胞、T淋巴细胞等产生，癌组织也可分泌OSM[20]。OSM通过糖蛋白130/OSM受体β 和糖蛋白130/LIF受体β 两种不同异二聚体受体复合物作用于多种细胞。OSMRβ 通过激活JAK/STAT、RAS/MAPK、ERK1/2和p38信号通路介导大部分OSM效应[21-22]。其在自身免疫、慢性炎症、癌症发生和发展中密切相关。研究显示，肝硬化和肝癌患者OSM表达上调，在慢性肝损伤及肝纤维化中发挥重要作用[23-24]。肝癌细胞中OSM的表达上调，不仅诱导上皮细胞向间质细胞的转化、增加癌细胞的侵袭性，而且激活ERK1/2，诱导低氧诱导因子（hypoxia-inducible factor，HIF）-1α表达上调，导致VEGF-a基因表达上调，激活MAPK/p38、PI3K/Akt和RAS/ERK1/2信号通路，促进血管通透性增加，诱发新生血管，并触发肿瘤侵袭转移及抑制肿瘤细胞凋亡[21，25]。肝祖细胞是能自我更新及分化的干细胞群。研究显示，因长期存于慢性炎症和肝损伤等环境中，肝祖细胞的正常分化被阻断并向恶性转移，出现异常增殖及表光遗传学等改变，导致肝癌发生，即肝祖细胞是肝细胞癌的重要来源[26]。肿瘤坏死因子-α 通过激活肝祖细胞促进肝癌的发生。研究显示，OSM过表达诱导巨噬细胞聚集和肿瘤坏死因子-α 分泌，影响肝癌炎症微环境，促进肝祖细胞激活和肝癌发生，而癌旁组织中OSM过表达的肝细胞癌患者预后较差，其总生存期缩短，预示OSM可能是肝细胞癌治疗的潜在靶点和预后标志[27]。

2.5 LIF

LIF最初被发现是一种诱导髓系白血病细胞分化而抑制其增殖的因子，其在癌细胞增殖、迁移、转移和免疫逃避等过程中发挥复杂的作用，并与肝细胞癌等各种类型的癌症进展密切相关[28-31]。当LIF与其受体结合时，JAK家族激酶被迅速激活，启动3个主要信号通路的酪氨酸磷酸化级联，包括JAK/STAT、MAPK和PI3K信号通路；LIF可调节其他信号通路，包括mTOR、PTEN、IGF-1、TGF-β、VEGF/HIF-1α 等。LIF具有免疫调节功能，通过诱导免疫耐受调节性T细胞分化并抑制其分化，从而发挥免疫抑制作用。LIF以旁分泌或自分泌的方式释放。研究显示，高水平的LIF与肝细胞癌患者不良预后相关，并促进肝细胞癌的进展，与LIF在肝细胞癌中激活p38MAPK/p62调节的线粒体自噬中致瘤作用相关，提示LIF可作为肝细胞癌的潜在生物标志物和药物靶点[32]。金平波等[33]研究显示，肝癌组织中LIF过表达与肝癌复发明显相关，是肝癌肝移植术后复发的独立危险因素。

2.6 其他IL-6家族细胞因子

IL-31、纤毛神经营养因子、心营养因子1在肝癌发生和发展中研究较少。IL-31是促炎性细胞因子，其在肝癌细胞中的表达有促癌作用。研究显示，POU家族第二类F型2号转录因子和IL-3相互诱导形成自调节回路，驱动肝细胞向肝癌干细胞发展，并刺激其在体内生长和恶性进展[34]。心营养因子1属于IL-6家族，与纤毛神经营养因子具有一定的同源性，主要在心肌细胞等组织中发挥作用。在肝癌组织中，心营养因子1的表达可能发生变化，但其具体作用机制暂不明确。研究显示，心营养因子1对肝癌细胞起到与OSM类似的抑制肿瘤细胞增殖和促进肿瘤细胞侵袭的功能[35]。血清心营养因子样细胞因子F1水平随着肝细胞癌的进展而增高，高表达患者总生存期和无进展生存期较差。此外，心营养因子样细胞因子F1可诱导肝癌细胞分泌趋化因子配体6和TGF-β，引起肿瘤相关中性粒细胞向肿瘤部位浸润，与肝癌的血管生成密切相关[36]。

3 小结与展望

细胞因子在原发性肝癌的诊断、转移、复发和预后评估密切相关，在肝癌发生和发展中起重要作用。肿瘤微环境中细胞因子相互作用机制较复杂，多种细胞因子在肝癌发病及诊治中有重要作用。IL-6家族细胞因子在肝癌发生和发展起重要作用。随着对肝癌生物标志物的深入研究，目前已明确作用的细胞因子日益增多，甲胎蛋白仍是临床首要的筛查指标，但具有临界值易影响灵敏度、小肝癌诊断灵敏度不足，易受妊娠、良性肝病的干扰。肝癌治疗后易复发是影响患者生存率的关键，早期监测患者复查情况对延长患者生存期至关重要。通过监测肝癌治疗前后血细胞因子等生物标志物的变化，及时评估肝癌治疗后早期复发及时干预。目前单一的细胞因子较难全面反映出肝癌发生和发展，寻找有效的肿瘤标志物预测肝癌早期进展、治疗后复查至关重要。此外，单一标志物难以全面反映肝癌的生物学行为，通过多项联用可综合评估进展风险及治疗效果。未来需深入挖掘细胞因子网络机制，推动高效、简便的多维度标志物体系构建，实现早诊早治与精准干预，最终改善患者生存及预后。

利益冲突声明：本文所有作者均声明不存在利益冲突。

[1]BRAY F，LAVERSANNE M，SUNG H，et al.Global cancer statistics 2022：GLOBOCAN estimates of incidence and mortality worldwide for 36 cancers in 185 countries [J].CA Cancer J Clin，2024，74（3）：229-263.

[2]JONES S A，JENKINS B J.Recent insights into targeting the IL-6 cytokine family in inflammatory diseases and cancer[J].Nat Rev Immunol，2018，18（12）：773-789.

[3]XU J，LIN H，WU G，et al.IL-6/STAT3 is a promising therapeutic target for hepatocellular carcinoma [J].Front Oncol，2021，11：760971.

[4]MAKINO Y，HIKITA H，KATO S，et al.STAT3 is activated by CTGF-mediated tumor-stroma cross talk to promote HCC progression[J].Cell Mol Gastroenterol Hepatol，2023，15（1）：99-119.

[5]周凯，李智强，李荣富，等.白细胞介素-6在不可切除原发性肝细胞肝癌免疫治疗中的相关性研究[J].贵州医药，2024，48（9）：1352-1354，1358.

[6]LI T，SONG X，CHEN J，et al.Kupffer cell-derived IL6 promotes hepatocellular carcinoma metastasis via the JAK1-ACAP4 pathway[J].Int J Biol Sci，2025，21（1）：285-305.

[7]MIURA R，ONO A，NAKAHARA H，et al.Serum IL-6 concentration is a useful biomarker to predict the efficacy of atezolizumab plus bevacizumab in patients with hepatocellular carcinoma[J].J Gastroenterol，2025，60（3）：328-339.

[8]SUZUKI T，MATSUURA K，SUZUKI Y，et al.Serum interleukin-6 levels at the start of the second course of atezolizumab plus bevacizumab therapy predict therapeutic efficacy in patients with advanced hepatocellular carcinoma：a multicenter analysis [J].J Gastroenterol Hepatol，2024，39（10）：2158-2168.

[9]COOK S A.Understanding interleukin 11 as a disease gene and therapeutic target[J].Biochem J，2023，480（23）：1987-2008.

[10]O REILLY S.Interleukin-11 and its eminent role in tissue fibrosis：a possible therapeutic target[J].Clin Exp Immunol，2023，214（2）：154-161.

[11]XIANG Z，ZENG Z，FAN J，et al.Expression of connective tissue growth factor and interleukin-11 in intratumoral tissue is associated with poor survival after curative resection of hepatocellular carcinoma[J].Mol Biol Rep，2012，39（5）：6001-6006.

[12]DONG B，ZHU J，CHEN X，et al.The emerging role of interleukin-（IL）-11/IL-11R in bone metabolism and homeostasis：from cytokine to osteokine [J].Aging Dis，2023，14（6）：2113-2126.

[13]ZHENG H，YANG Y，HAN J，et al.TMED3 promotes hepatocellular carcinoma progression via IL-11/STAT3 signaling[J].Sci Rep，2016，6：37070.

[14]WANG D，ZHENG X，FU B，et al.Hepatectomy promotes recurrence of liver cancer by enhancing IL-11-STAT3 signaling[J].EBioMedicine，2019，46：119-132.

[15]MALEKIAH，RAJABIVAHIDM，KHOSHE，et al.Harnessing IL-27：challenges and potential in cancer immunotherapy[J].Clin Exp Med，2025，25（1）：1-24.

[16]BRÉART B，WILLIAMS K，KRIMM S，et al.IL-27 elicits a cytotoxic CD8+T cell program to enforce tumour control[J].Nature，2025，639（8055）：746-753.

[17]AGHAYEV T，MAZITOVA A M，FANG J R，et al.IL27 signaling serves as an immunologic checkpoint for innate cytotoxic cells to promote hepatocellular carcinoma [J].Cancer Discov，2022，12（8）：1960-1983.

[18]唐玉霞，金慧英，夏雨虹，等.炎性细胞因子检测在原发性肝癌患者预测及分期中的临床价值[J].中华全科医学，2017，15（9）：1546-1548，1622.

[19]YUAN J，WANG Y，WANG R，et al.Serum IL27 in relation to risk of hepatocellular carcinoma in two nested casecontrol studies[J].Cancer Epidemiol Biomarkers Prev，2021，30（2）：388-395.

[20]BROWNING L，PATEL M R，HORVATH E B，et al.IL-6 and ovarian cancer：inflammatory cytokines in promotion of metastasis[J].Cancer Manag Res，2018，10：6685-6693.

[21]SHIGEMATSU Y，TANAKA K，AMORI G，et al.Potential involvement of oncostatin M in the immunosuppressive tumor immune microenvironment in hepatocellular carcinoma with vessels encapsulating tumor clusters [J].Hepatol Res，2024，54（4）：368-381.

[22]HEINRICH P C，BEHRMANN I，HAAN S，et al.Principles of interleukin（IL）-6-type cytokine signalling and its regulation[J].Biochem J，2003，374（Pt 1）：1-20.

[23]STAWSKI L，TROJANOWSKA M.Trojanowska，oncostatin M and its role in fibrosis[J].Connect Tissue Res，2019，60（1）：40-49.

[24]LIANG H，BLOCK T M，WANG M，et al.Interleukin-6 and oncostatin M are elevated in liver disease in conjunction with candidate hepatocellular carcinoma biomarker GP73[J].Cancer Biomark，2012，11（4）：161-171.

[25]DI MAIRA G，FOGLIA B，NAPIONE L，et al.Oncostatin M is overexpressed in NASH-related hepatocellular carcinoma and promotes cancer cell invasiveness and angiogenesis [J].J Pathol，2022，257（1）：82-95.

[26]MOKKAPATIS，NIOPEKK，HUANGL，et al.β-cateninactivation in a novel liver progenitor cell type is sufficient to cause hepatocellular carcinoma and hepatoblastoma [J].Cancer Res，2014，74（16）：4515-4525.

[27]YANG X，SHAO C，DUAN L，et al.Oncostatin M promotes hepatic progenitor cell activation and hepatocarcinogenesis via macrophage-derived tumor necrosis factor-α[J].Cancer Lett，2021，517：46-54.

[28]LORIOT Y，MARABELLE A，GUÉGAN J P，et al.Plasma proteomics identifies leukemia inhibitory factor（LIF）as a novel predictive biomarker of immune-checkpoint blockade resistance[J].Ann Oncol，2021，32（11）：1381-1390.

[29]WANG M，FER N，GALEAS J，et al.Blockade of leukemia inhibitory factor as a therapeutic approach to KRAS driven pancreatic cancer[J].Nat Commun，2019，10（1）：3055.

[30]YIN S，JIN W，QIU Y，et al.Solamargine induces hepatocellular carcinoma cell apoptosis and autophagy via inhibiting LIF/miR-192-5p/CYR61/Akt signaling pathways and eliciting immunostimulatory tumor microenvironment [J].J Hematol Oncol，2022，15（1）：32.

[31]LIU Y，NIU S，CHEN W，et al.Leukemia inhibitory factor promotes castration-resistant prostate cancer and neuroendocrine differentiation by activated ZBTB46 [J].Clin Cancer Res，2019，25（13）：4128-4140.

[32]SHAO Y，LU D，JIN W，et al.Targeting LIF with cyclovirobuxine D to suppress tumor progression via LIF/p38MAPK/p62-modulated mitophagy in hepatocellular carcinoma [J].MedComm（2020），2025，6（6）：e70227.

[33]金平波，鲁迪，卓建勇，等.白血病抑制因子在肝癌肝移植受者复发预测中的作用[J].中华肝脏外科手术学电子杂志，2019，8（6）：497-501.

[34]YUAN C，PANG L，WANG W，et al.POU2F2-IL-31 autoregulatory circuit converts hepatocytes into the origin cells of hepatocellular carcinoma [J].Adv Sci（Weinh），2021，8（13）：e2004683.

[35]华相伟.CT-1在肝硬化、肝癌中的作用和Micro-CT对小鼠肝损伤的评估[D].上海：上海交通大学，2017.

[36]SONG M，HE J，PAN Q，et al.Cancer-associated fibroblastmediated cellular crosstalk supports hepatocellular carcinoma progression[J].Hepatology，2021，73（5）：1717-1735.

【作者机构】	¹右江民族医学院研究生学院； ²右江民族医学院附属医院消化内科； ³广西壮族自治区横州市人民医院血液净化室
【分类号】	R735.7
【基金】	国家自然科学基金资助项目（82460475）广西壮族自治区百色市科学研究与技术开发计划项目（百科20241539）。

白细胞介素-6家族细胞因子在肝癌发生和发展中的作用研究进展

目录

文内图表