癫痫是临床常见的慢性中枢神经系统疾病，核心病理特征为大脑神经元群异常过度同步化放电，临床表现具有反复性、发作性及多样性，可表现为短暂的感觉异常、意识障碍或全身性抽搐等[1]。流行病学调查显示，全球约有7 000万人罹患癫痫，发病率呈逐年上升趋势[2]。癫痫的病因尚未完全阐明，目前认为与遗传、免疫机制和离子通道异常等多种因素相关[3]。临床以抗癫痫药物、手术及神经干预治疗为主，虽然取得一定的效果，但仍有约30%患者无法控制病情，且存在效果不佳、不良反应多等问题[4]。

近年来，诸多证据支持肠道菌群在癫痫的发生和发展中发挥重要作用，“微生物-肠-脑”轴的提出为癫痫发病机制和治疗策略提供新视角[5]。肠道菌群可通过免疫炎症调节、神经信号传导、肠道菌群代谢产物及内分泌信号途径等多种方式参与癫痫的发生和发展。调控肠道菌群稳态已成为癫痫干预的新方向，本文重点综述肠道菌群与癫痫的关联，以及通过肠道菌群治疗癫痫的相关机制。

1 “微生物-肠-脑”轴与癫痫

人体肠道内存在众多复杂多样的微生物，包括细菌、病毒和真菌等，共同构成肠道微生物群落，即肠道菌群。肠道微生物组包含超过2 200万个基因，是人类基因组的1 000倍，被视为人体的“第二基因组”[3]。肠道菌群在维持血-脑屏障及免疫调节中发挥重要作用，其紊乱可介导脑-肠轴的信号转导障碍，诱发神经系统炎症和退行性变，进而促进癫痫发生[6]。

肠道菌群的多样性及丰度变化与癫痫密切相关，癫痫患者肠道菌群α 多样性减少，变形菌门水平下降，普雷沃菌属、蓝杆菌属、双歧杆菌属等水平上升[7]。菌群失衡可促进其代谢产物和促炎性细胞因子的分泌，破坏肠屏障和血-脑屏障，加剧γ-氨基丁酸/谷氨酸的异常，从而增加癫痫易感性[8]。研究显示，53%以上癫痫患儿出现肠道菌群失衡的表现，肠道厚壁菌门、变形菌门、链球菌属和埃希菌属丰度较高，放线菌门、拟杆菌门和双歧杆菌属丰度较低[9]。此外，不同类型癫痫患者肠道菌群结构存在显著差异。如药物难治性癫痫患者拟杆菌门和变形菌门丰度较低，厚壁菌门、放线菌门和疣微菌门丰度较高；局灶性癫痫患者巨单胞菌属、链球菌属、罗兹菌属和拟杆菌属丰度较高。动物实验显示，肠道菌群与癫痫相关，癫痫模型动物在门、属水平上均表现出菌群多样性降低，结构失衡，有益菌减少及有害菌增多的特征[10]。

2 肠道菌群影响癫痫的机制

2.1 免疫与炎症途径

癫痫的发病机制与神经炎症和免疫反应相关。小胶质细胞是存在于中枢神经系统的免疫细胞，可介导先天免疫反应，星形胶质细胞具有调节神经递质、参与免疫应答、维持血-脑屏障等功能，两者可释放大量炎症因子参与癫痫的发生[11]。肠道菌群能代谢饮食中的色氨酸并生成芳烃受体激动剂，后者与小胶质细胞受体相结合，诱导其释放大量炎症因子。小胶质细胞的活化可驱动转化生长因子-α 与血管内皮生长因子-β 表达上调，该过程可进一步诱导星形胶质细胞活化，形成促炎的级联反应。两者相互作用加剧炎症反应、破坏血-脑屏障，导致外周免疫细胞和炎症因子进入中枢神经系统，直接或间接诱导癫痫的发生[6]。研究显示，肠道菌群被抑制的小鼠均表现出小胶质细胞形态功能缺陷和先天免疫受损，通过菌群移植则可有效恢复其免疫功能[12]。此外，肠道菌群还可调节外周免疫反应。癫痫患者血清中的白细胞介素-17水平显著升高，其表达与癫痫的发作频次和严重程度呈正相关,白细胞介素-17是辅助性T细胞产生的主要细胞因子，由肠道内拟杆菌门等特定菌群调控，由此推测肠道菌群可能通过调节白细胞介素-17水平影响癫痫发病[13]。

2.2 神经系统途径

“微生物-肠-脑”轴可通过相互连接的自主神经系统和肠神经系统发挥协调作用，其中迷走神经是信号传输的重要途径。肠道内的神经足细胞可通过谷氨酸与迷走神经形成突触，将肠道信号传递到脑干感觉核，形成肠-脑神经回路[14]。空肠弯曲杆菌可激活癫痫模型小鼠脑干迷走神经通路（主要表现为感觉神经节和初级感觉中继核c-fos基因表达上调），提示肠道刺激能通过自主神经系统影响大脑功能[15]。

2.3 肠道菌群代谢产物与内分泌信号途径

癫痫的发生与神经递质失衡、短链脂肪酸及下丘脑-垂体-肾上腺轴功能异常密切相关。肠道菌群主要通过两种途径产生或调节神经递质：①直接合成并分泌神经递质，如γ-氨基丁酸、去甲肾上腺素和5-羟色胺等；②通过代谢食物中的营养物质，间接生成神经递质或相关活性产物[16]。5-羟色胺主要由肠上皮中肠嗜铬细胞合成，可通过其受体信号通路参与癫痫的发生，部分梭状芽孢杆菌可通过上调结肠色氨酸羟化酶1以促进其合成。在癫痫的病理过程中，患者体内呈现出5-羟色胺缺乏状态，临床研究显示增强5-羟色胺（给予选择性5-羟色胺再摄取抑制剂）可减轻发作，动物实验证实损耗5-羟色胺可降低发作阈值、加剧癫痫，提示肠道菌群可能通过调控5-羟色胺的生成调节癫痫易感性[17-18]。研究显示，癫痫患者脑组织γ-氨基丁酸/谷氨酸异常，脑组织中谷氨酸、谷氨酰胺水平与肠道黄化瘤胃球菌和粪球菌的相对丰度呈正相关[19]。动物实验显示，将副拟杆菌和阿克曼菌定植于小鼠肠道，可上调γ-氨基丁酸表达，降低谷氨酸水平，改善γ-氨基丁酸/谷氨酸失衡，从而缓解癫痫的发作。提示肠道菌群可能通过该代谢途径影响γ-氨基丁酸受体和N-甲基-D天冬氨酸受体的表达，从而调节癫痫的发作[19]。

短链脂肪酸是肠道菌群的代谢产物之一，主要包括乙酸盐、丙酸盐和丁酸盐，是目前“微生物-肠-脑”轴的研究热点。其可通过调节线粒体自噬、调控小胶质细胞成熟、维持血-脑屏障等途径维持肠道稳态，从而调控癫痫的发生。研究显示，癫痫患者粪便中的短链脂肪酸水平低于健康个体，补充短链脂肪酸有助于控制癫痫的发作[5]。腹腔注射丁酸盐能持续抑制癫痫小鼠海马体和大脑皮质中的组蛋白去乙酰化酶活性，延缓癫痫的发作[20]。丙酸盐治疗可减轻模型小鼠海马体中神经元损伤凋亡、逆转线粒体结构破坏，改善神经功能，进而有效降低模型小鼠的癫痫发作强度，并延长其发作潜伏期[21]。这些研究结果共同提示短链脂肪酸可通过多种途径调控癫痫的发作。

压力是癫痫患者常见的诱发因素，其生理机制主要涉及下丘脑-垂体-肾上腺轴的激活。下丘脑-垂体-肾上腺轴反复激活可导致海马兴奋区糖皮质激素水平异常升高，增加促肾上腺皮质激素释放激素和皮质酮的释放。这一过程可增强谷氨酸等兴奋性神经递质信号传导，并导致海马体和杏仁核的结构与功能的改变，从而加剧癫痫发作[22]。同时，应激状态被证实能改变患者肠道菌群的构成，从而调节促肾上腺皮质激素释放激素途径相关基因表达[23]。目前，对于肠道菌群、下丘脑-垂体-肾上腺轴与癫痫三者之间具体的相互作用机制，仍有待进一步深入研究。

综上所述，肠道菌群可通过免疫炎症调节、迷走神经传导、短链脂肪酸代谢、神经递质失衡及下丘脑-垂体-肾上腺轴激活等多种通路影响癫痫的发生发展。进一步深入研究肠道菌群与癫痫的关系，有助于揭示癫痫的病理机制，为癫痫的预防和治疗提供新思路及新方法。见图1。

图1 肠道菌群对癫痫的影响机制

GABA：γ-氨基丁酸；HPA：下丘脑-垂体-肾上腺；TGF：转化生长因子；VEGF：血管内皮生长因子；HDAC：组蛋白脱乙酰酶。

3 基于肠道菌群论治癫痫

3.1 益生菌

益生菌被证明可改变患者肠道菌群结构，控制癫痫发作。研究显示，使用益生菌治疗的颞叶癫痫患者癫痫发作次数显著减少，并可改善其焦虑、抑郁情绪[24]。此外，难治性癫痫患儿在接受抗癫痫药物治疗时配合益生菌治疗，有42.9%的患儿癫痫发作频率减少＞50%[25]。动物研究显示，补充益生菌可减轻癫痫发作，还可改善癫痫引起的认知功能障碍[26]。提示益生菌治疗可行性较高，可作为未来癫痫治疗的辅助手段。

3.2 粪菌移植

粪菌移植是一种将健康供体粪便中的功能菌群通过一定方式移植到患者肠道，重建患者肠道微生态系统的生物技术疗法。临床报道发现，对1例同时患有难治性癫痫和克罗恩病的患者进行粪菌移植治疗，其克罗恩病活动指数显著下降，癫痫发作得到有效控制，且停用抗癫痫药物后可预防癫痫复发[27]。研究显示，经粪菌移植治疗的癫痫小鼠肠道神经胶质细胞激活受到抑制，结肠腔内炎症细胞因子的产生减少，肠屏障功能得到改善，即粪菌移植治疗可改善肠道微生物群，并提供癫痫的神经保护[28]。提示粪菌移植可作为该领域研究的新方向，为攻克难治性癫痫提供新思路。

3.3 生酮饮食

生酮饮食已被证实是治疗癫痫有效且安全的一种替代疗法，对儿童和青少年耐药性癫痫的效果显著。研究显示，生酮饮食可降低难治性癫痫患儿肠道菌群α 多样性指数，减少有害菌数量，提高癫痫发作阈值，减少癫痫发作频率和缩短持续时间[29]。此外，生酮饮食还可降低癫痫小鼠血清γ-D-谷氨酰胺水平，增高γ-氨基丁酸/谷氨酸以调节癫痫的易感性[30]。生酮饮食为癫痫患者提供一种有效的非药物治疗方案，有助于提升其生活质量和疾病管理效果。

3.4 抗癫痫药物和天然药物

在抗癫痫药物中，丙戊酸钠可控制新发癫痫患者的癫痫发作，并降低发作频率，治疗后患者厚壁菌门与拟杆菌门的比例显著升高[31]。因此，抗癫痫药物不仅从离子通道和神经递质机制对癫痫产生作用，还可通过改善肠道菌群紊乱控制癫痫发作。

天然药物中，柴贝止痫汤处理难治性癫痫大鼠后，大鼠拟杆菌门、拟杆菌属、乳酸菌属等有益菌数量增加，厚壁菌门、螺旋菌属等有害菌数量减少，其可能通过恢复肠道菌群平衡、提高海马组织中γ-氨基丁酸/谷氨酸、减少内毒素产生发挥抗痫作用[32]。青礞石可通过调节癫痫大鼠肠道菌群的丰度和多样性调节兴奋或抑制性神经递质的释放，减轻炎症反应，从而抑制癫痫的发作[33]。提示天然药物可通过调节肠道菌群结构改善肠屏障功能，从而调节神经递质或某些代谢产物发挥抗癫痫作用。

4 小结

微生物干预手段在癫痫临床治疗中取得初步成果，但其安全性、可行性及伦理方面面临相关挑战。益生菌可行性与安全性较高，患者接受度高且易于实施，但对免疫缺陷群体仍存在感染风险，且菌株选择标准尚未明确；粪菌移植目前主要应用于研究性治疗，其存在感染性疾病传播、抗生素耐药性增加等较高风险，临床应用需对供体进行严格标准化筛选；生酮饮食在儿科癫痫治疗中的效果确切，但长期治疗患者依从性较差，其易导致营养失衡、代谢紊乱等问题。未来仍需通过更长期、更严谨的临床试验以建立规范化和标准化的微生物疗法标准。

“微生物-肠-脑”轴在癫痫中的作用机制复杂，肠道菌群对癫痫的影响机制涉及免疫调节、代谢产物产生及神经系统调节等多个方面。虽然已有研究初步揭示肠道菌群与癫痫的关联，但相关临床证据较薄弱且存在一定局限性：①目前研究以动物实验为主，缺乏大规模、多中心的临床随机对照研究，未来应设计严谨的临床研究以验证微生物干预癫痫的有效性；②现有临床数据主要显示出肠道菌群与癫痫的关联性而非确切的因果关系，后续需深化机制研究，利用多组学技术，阐明其作用于中枢系统的具体靶点；③微生物疗法仍面临安全性及伦理方面的挑战，未来应着力构建长期安全性监测机制、伦理监管体系及相应质量控制的国家标准，以加快微生物疗法的临床转化。

综上所述，癫痫与肠道菌群的相关研究仍是一个充满潜力且发展迅速的研究领域。深入探索肠道菌群与癫痫的关系，有助于揭示癫痫的病理机制，为癫痫的预防和治疗提供新思路及新策略。

利益冲突声明：本文所有作者均声明不存在利益冲突。

[参考文献]

[1]GHOULI M R，BINDER D K.Neuroglia in epilepsy[J].Handb Clin Neurol，2025，210：69-86.

[2]马飞，李致文，张琴琴.癫痫与肠道菌群的相互作用及其临床意义[J].神经疾病与精神卫生，2025，25（4）：264-269.

[3]DING M，LANG Y，SHU H，et al.Microbiota-gut-brain axis and epilepsy：a review on mechanisms and potential therapeutics[J].Front Immunol，2021，12：742449.

[4]张蕊玉，杜冬青，王莹，等.中医外治法治疗癫痫的研究进展及思考[J].世界中医药，2024，19（4）：584-589.

[5]黄雅舒，曾敏，李邦静.癫痫与肠道菌群相关性的研究进展[J].公共卫生与预防医学，2024，35（5）：125-129.

[6]崔文秀，黄浩.肠道菌群在癫痫共病抑郁机制中的研究进展[J].中华老年心脑血管病杂志，2022，24（5）：560-599.

[7]GONG X，LIU X，CHEN C，et al.Alteration of gut microbiota in patients with epilepsy and the potential index as a biomarker[J].Front Microbiol，2020，11：517797.

[8]FENG Y，WEI Z H，LIU C，et al.Genetic variations in GABA metabolism and epilepsy[J].Seizure，2022，101：22-29.

[9]曾庆煌，魏凤芳，许金霞，等.癫痫患儿肠道菌群失衡状况及影响因素分析[J].中国病原生物学杂志，2025，20（4）：411-414.

[10]BLANQUET L，SERRA D，MARRINHAS C，et al.Exploring gut microbiota-targeted therapies for canine idiopathic epilepsy[J].Int J Mol Sci，2025，26（4）：1742.

[11]王玉萧，牟伟伟，丁红芳.小胶质细胞参与癫痫发病机制的研究进展[J].中国医学创新，2025，22（7）：179-184.

[12]ROTHHAMMER V，MASCANFRONI I D，BUNSE L，et al.Type Ⅰinterferons and microbial metabolites of tryptophan modulate astrocyte activity and central nervous system inflammation via the aryl hydrocarbon receptor[J].Nat Med，2016，22（6）：586-597.

[13]MAO L Y，DING J，PENG W F，et al.Interictal interleukin-17A levels are elevated and correlate with seizure severity of epilepsy patients[J].Epilepsia，2013，54（9）：e142-e145.

[14]REINSHAGEN M.A gut-brain neural circuit for nutrient sensory transduction[J].Z Gastroenterol，2019，57（3）：335.

[15]GOEHLER L E，GAYKEMA R P，OPITZ N，et al.Activation in vagal afferents and central autonomic pathways：early responses to intestinal infection with Campylobacter jejuni[J].Brain Behav Immun，2005，19（4）：334-344.

[16]YUE Q，CAI M，XIAOB，et al.Themicrobiota-gut-brain axis and epilepsy[J].Cell Mol Neurobiol，2022，42（2）：439-453.

[17]SPECCHIO L M，IUDICE A，SPECCHIO N，et al.Citalopram as treatment of depression in patients with epilepsy[J].Clin Neuropharmacol，2004，27（3）：133-136.

[18]洪桢.肠道菌群对难治性癫痫发病的影响[J].中国现代神经疾病杂志，2023，23（02）：69-77.

[19]SUN Y，SU Y，ZHU W.Microbiome-metabolome responses in the cecum and colon of pig to a high resistant starch diet [J].Front Microbiol，2016，7：779.

[20]REDDY S D，CLOSSEN B L，REDDY D S.Epigenetic histone deacetylation inhibition prevents the development and persistence of temporal lobe epilepsy [J].J Pharmacol Exp Ther，2018，364（1）：97-109.

[21]CHENGY，MAI Q，ZENG X，et al.Propionate relieves pentylenetetrazol-induced seizures，consequent mitochondrial disruption，neuron necrosis and neurological deficits in mice[J].Biochem Pharmacol，2019，169：113607.

[22]BIAN X，YANG W，LIN J，et al.Hypothalamic-pituitaryadrenalaxisandepilepsy[J].JClin Neurol，2024，20（2）：131-139.

[23]VODICKA M，ERGANG P，HRNCIR T，et al.Microbiota affects the expression of genes involved in HPA axis regulation and local metabolism of glucocorticoids in chronic psychosocial stress[J].Brain Behav Immun，2018，73：615-624.

[24]WANG X，MA R，LIU X，et al.Effects of long-term supplementation of probiotics on cognitive function and emotion in temporal lobe epilepsy[J].Front Neurol，2022，13：948599.

[25]EL-SHARKAWY O，EL-RASHIDY O，ELAGOUZA I，et al.The beneficial effect of probiotics as an adjuvant treatment in childhood drug resistant epilepsy：a prospective pilot study [J].Int J Immunopathol Pharmacol，2024，38：12105 11372.

[26]EOR J，SON Y，KIM J，et al.Neuroprotective effect of both synbiotics and ketogenic diet in a pentylenetetrazol-induced acute seizure murine model [J].Epilepsy Res，2021，174：106668.

[27]HE Z，CUI B，ZHANG T，et al.Fecal microbiota transplantation cured epilepsy in a case with Crohn’s disease：The first report[J].World J Gastroenterol，2017，23（19）：3565-3568.

[28]LI X，LI J，JI J，et al.Gut microbiota modification by diosgenin mediates antiepileptic effects in a mouse model of epilepsy[J].Neurochem，2024，168（12）：3982-4000.

[29]ZHANG Y，ZHOU S，ZHOU Y，et al.Altered gut microbiome composition in children with refractory epilepsy after ketogenic diet[J].Epilepsy Res，2018，145：163-168.

[30]OLSON C A，VUONG H E，YANO J M，et al.The gut microbiota mediates the anti-seizure effects of the ketogenic diet[J].Cell，2018，173（7）：1728-1741.

[31]GONG X，LIU Y，LIU X，et al.Analysis of gut microbiota in patients with epilepsy treated with valproate：results from a three months observational prospective cohort study[J].Microb Pathog，2022，162：105340.

[32]赵瑞，高岭，王有峰，等.柴贝止痫汤通过调控mTOR/HIF-1α 通路对癫痫大鼠肠道菌群和Th17/Treg细胞免疫平衡的影响[J].中国免疫学杂志，2025，41（1）：129-135.

[33]袁鹏，马瑜璐，刘圣金，等.矿物药青礞石对戊四唑点燃癫痫大鼠肠道菌群的影响[J].中草药，2021，52（7）：2011-2023.

Exploration on the role and treatment strategies of microorganisms in epilepsy based on “microbiota-gut-brain” axis

LI Dan LYU Xiaoli RU Ziyang ZHANG Longtao HOU Tiantian MA Yuxia
College of Acupuncture and Moxibustion and Massage,Shandong University of Traditional Chinese Medicine,Shandong Province,Jinan 250014,China

[Abstract] Epilepsy is a common chronic neurological disorder with a complex pathogenesis that remains incompletely understood to this day.In recent years,“microbiota-gut-brain” axis as an important pathway connecting intestinal flora and central nervous system,its role in pathogenesis of epilepsy has received widespread attention.Intestinal flora can participate in occurrence and development of epilepsy through signaling pathways such as immune inflammation regulation,neural signal transduction,intestinal microbiota metabolites,and endocrine.Therefore,targeted treatment of intestinal flora has played an important role in prevention and treatment of epilepsy.This article systematically elaborates on the role of intestinal flora in pathogenesis and treatment of epilepsy,aiming to provide valuable reference basis for exploring prevention and treatment of epilepsy based on “microbiota-gut-brain” axis.

[Key words] Epilepsy;“Microbiota-gut-brain” axis;Intestinal flora;Treatment strategy

[中图分类号] R742.1

[文献标识码] A

[文章编号] 1673-7210（2026）01（a）-0167-05

DOI：10.20047/j.issn1673-7210.25081117

[基金项目] 国家中医药管理局高水平中医药重点学科建设项目（zyyzdxk-2023116）；第五批全国中医临床优秀人才研修项目（国中医药人教函〔2022〕1号）；山东省自然科学基金面上项目（ZR2021MH373）。

[作者简介] 李丹（2000-），女，山东中医药大学针灸推拿学院2023级针灸推拿专业在读硕士研究生，主要从事经穴药物外治法的研究、针灸经典理论与临床研究工作。

[通讯作者] 马玉侠（1976-），女，博士，教授，主要从事经穴药物外治法的研究、针灸经典理论与临床研究工作。

（收稿日期：2025-08-17）

（修回日期：2025-09-13）