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乳腺癌是女性最常见的恶性肿瘤之一。根据最新GLOBOCAN 2022数据显示，全球预计新增乳腺癌病例约230万例，占全球女性所有恶性肿瘤的23.8%[1-2]。根据分子特征，乳腺癌可分为4型：Luminal A型、Luminal B型、人表皮生长因子受体2阳性型和三阴型乳腺癌。骨骼是乳腺癌最常见的转移部位，约70%的转移性乳腺癌患者出现骨转移[3]。但乳腺癌患者的死亡多与肝、肺等内脏转移相关，而非单纯骨转移。近年来，泛素-蛋白酶体系统在乳腺癌的发生和发展中发挥重要作用，其中E3泛素连接酶因其底物特异性备受关注[4]。本文综述E3泛素连接酶在乳腺癌中的作用机制，并探讨相关靶向治疗策略。

1 E3泛素连接酶

泛素-蛋白酶体系统是真核细胞的基础通路，维持细胞平衡和功能[5]。泛素化过程主要涉及3种酶：E1泛素活化酶、E2泛素结合酶、E3泛素连接酶。E3泛素连接酶因具备识别并结合底物的能力而在该过程中发挥决定性作用。目前已知E3酶可分为3类：RING家族、HECT家族和RBR家族。E3酶通过选择性降解靶蛋白调控细胞稳态和信号网络，其异常活化或失活均可驱动乳腺癌进展。靶向E3酶成为药物开发和癌症治疗的新途径。

2 乳腺癌中起促癌作用的E3泛素连接酶

在乳腺癌中，部分E3泛素连接酶通过靶向不同底物的泛素化降解，促进肿瘤细胞的增殖、侵袭和转移，并在信号通路调控及化疗耐药中发挥重要作用。

2.1 鼠双微体蛋白2（murine double minute 2，MDM2）

MDM2是p53蛋白的关键负调控因子[6]。MDM2常与鼠双微体蛋白4形成复合物促进p53降解，削弱其抑癌功能。约1/3乳腺癌患者存在MDM2高表达，其免疫组织化学特征为肿瘤细胞核或核质出现中至强阳性染色（≥++）[7]。高水平MDM2常与乳腺癌细胞的高侵袭性及患者较差的总生存期和无病生存期相关[8]。此外，MDM2在紫杉醇耐药细胞中表达上调，抑制MDM2能恢复对化疗药物的敏感性[9]。因此，MDM2不仅是乳腺癌进展的重要驱动因子，而且是潜在的药物耐药调控靶点。

2.2 SMAD特异性E3泛素连接酶1（SMAD specific E3 ubiquitin protein ligase 1，SMURF1）

SMURF1属于HECT家族成员。在转化生长因子-β诱导的上皮-间质转化过程中，SMURF1可泛素化p120连环蛋白，破坏黏附连接复合物，从而促进乳腺癌转移[10]。SMURF1还能通过靶向肿瘤坏死因子受体相关因子（tumor necrosis factor receptor-associated factor，TRAF）4间接调控Rac1和直接靶向RhoA增强乳腺癌细胞迁移能力[11-12]。此外，SMURF1可增强雌激素受体α 的信号转导，促进乳腺癌细胞增殖[13]。综上所述，SMURF1通过多途径促进乳腺癌恶性进展，且可能成为雌激素受体α 阳性乳腺癌的潜在治疗靶点。

2.3 S期激酶相关蛋白2（S-phase kinase-associated protein 2，SKP2）

SKP2是F-box蛋白家族成员之一，以SKP2-泛素蛋白酶体复合物如Cul1-Rbx1-SKP1-F-boxSKP2在泛素-蛋白酶体系统中发挥作用。SKP2在淋巴瘤、前列腺癌、黑色素瘤、鼻咽癌、乳腺癌等肿瘤中过表达[14]。SKP2可靶向降解多种细胞周期蛋白，包括细胞周期蛋白A、细胞周期蛋白E和细胞周期蛋白D1等，促进肿瘤细胞增殖。SKP2还通过靶向程序性细胞死亡因子4调节细胞DNA损伤反应，促进乳腺癌肿瘤发生[15]。SKP2过表达与乳腺癌患者的总生存期呈负相关[16]。实验研究显示，SKP2抑制剂可增加乳腺癌细胞的放射敏感性，为其在联合治疗中的应用提供依据[15]。

2.4 环指蛋白8（ring finger protein 8，RNF8）

RNF8是一个具有RING结构域的E3酶。RNF8可直接泛素化5’-3’核酸外切酶XRN2促进R环分解，并影响BRCA1突变乳腺癌细胞的基因稳定性[17]。研究显示，RNF8在高转移性乳腺癌中过表达，并与淋巴结转移密切相关[18]。高水平RNF8可诱导上皮-间质转化，增强细胞迁移能力，并与较差的总生存期、无复发生存期和无远处转移生存期相关。综上所述，RNF8既参与DNA修复，又促进上皮-间质转化与转移，通过多种途径在乳腺癌中发挥促癌作用。

2.5 TRAF6

TRAF6是一种含RING结构域的E3泛素连接酶，是乳腺癌肿瘤发生和转移的重要调节因子[19]。TRAF6在乳腺癌，尤其是三阴型乳腺癌中高表达。TRAF6通过影响PI3K/Akt/mTOR、NF-κB信号通路促进肿瘤发生。TRAF6过表达不仅与紫杉醇耐药相关，还与三阴型乳腺癌患者的较差总生存期和无病生存期显著相关[20]。抑制TRAF6表达可增强三阴型乳腺癌对紫杉醇的敏感性。此外，TRAF6过表达与乳腺癌的骨转移密切相关，在骨和脑转移灶中表达显著上调[21]。在小鼠乳腺癌模型中，TRAF6小分子抑制剂6877002与多西他赛联合用药可减少乳腺癌骨转移和骨溶解，提示其在临床转化中具有潜力[22]。因此，TRAF6是乳腺癌转移与耐药的重要分子基础，也是潜在的治疗靶点。

综上所述，MDM2、SMURF1、SKP2、RNF8和TRAF6等E3泛素连接酶通过调控细胞周期、DNA修复、上皮-间质转化、信号通路及药物耐受等多环节，促进乳腺癌的发生、发展与转移。这些分子在乳腺癌的恶性进展中发挥重要作用，并与患者不良预后密切相关。进一步深入研究其分子机制，不仅有助于阐明乳腺癌的发生和发展规律，也为新型分子靶向治疗及耐药逆转策略的开发提供重要理论依据。

3 乳腺癌中起抑癌作用的E3泛素连接酶

E3泛素连接酶如F-box和WD重复结构域蛋白7（F-box and W-D repeat domain containing 7，FBXW7）、帕金蛋白和斑点状波兹蛋白在乳腺癌中发挥抑癌作用。

3.1 FBXW7

FBXW7含有F-box结构域，主要以泛素蛋白酶体复合物的形式参与泛素化过程，是典型的抑癌E3酶[23]。FBXW7通过调控多种复杂的信号通路和靶点，对乳腺癌的细胞周期、增殖、转移及侵袭等过程发挥抑制作用。FBXW7能靶向降解NOTCH受体胞内结构域1，阻断其进入细胞核与核内转录阻遏物CBF1/毛发缺失抑制因子/淋巴细胞异常基因-1复合物结合，从而有效抑制NOTCH信号通路的异常激活，阻止乳腺癌细胞的无限增殖。FBXW7还通过靶向c-Myc的泛素化降解抑制乳腺癌细进展，降低增殖与转移潜能。此外，FBXW7与乳腺癌耐药密切相关，可通过调控NOTCH受体胞内结构域1、髓细胞白血病-1及热休克因子等耐药相关靶点的降解影响化疗敏感性。在三阴型乳腺癌患者中，FBXW7低表达预示总生存期、无远处转移生存期和无病生存期的显著缩短[24]。

综上所述，FBXW7作为典型抑癌基因，其缺失不仅驱动乳腺癌发生，还与耐药密切相关，恢复其功能可能为改善耐药性及预后提供新思路。

3.2 帕金蛋白

帕金蛋白是一种RBR型E3酶，其表达在乳腺癌组织中普遍下调[25]。低氧诱导因子-1α 作为肿瘤缺氧环境下的重要转录因子，能驱动血管生成和转移过程。帕金蛋白通过介导低氧诱导因子-1α 的泛素化降解，抑制乳腺癌细胞的侵袭和转移[26]。在乳腺癌组织中，帕金蛋白表达下调与乳腺癌患者复发风险升高呈正相关。因此，帕金蛋白可能是肿瘤转移和复发的重要干预靶点，其表达下调提示肿瘤存在恶化的趋势。

3.3 斑点状波兹蛋白

斑点状波兹蛋白在乳腺癌中的研究有限，但已有证据表明其可通过泛素化降解孕激素受体、c-Myc及Twist1等靶蛋白，抑制乳腺癌细胞转移和侵袭[27]。在三阴型乳腺癌或淋巴结转移阳性且高级别乳腺癌患者中，斑点状波兹蛋白高表达与较长的总生存期呈正相关，进一步支持其作为抑癌因子的作用。斑点状波兹蛋白通过多靶点协同抑制乳腺癌进展，是未来值得深入探索的抑癌E3酶。

综上所述，FBXW7、帕金蛋白和斑点状波兹蛋白等E3泛素连接酶通过特异性靶向并降解多种致癌蛋白及关键信号分子，在乳腺癌的发生和发展过程中发挥显著抑癌作用。其低表达或功能缺失常与乳腺癌的不良临床结局密切相关，提示这些分子不仅可作为疾病进展和预后的潜在生物标志物，也可能成为新型分子靶向治疗的重要切入点。

4 靶向E3泛素连接酶的治疗策略

随着对E3酶在乳腺癌发生和发展中作用的深入理解，针对其靶向治疗策略逐渐成为研究热点。目前主要包括研发小分子抑制剂和蛋白降解靶向嵌合体技术等进行精准靶向治疗，并探索相关联合治疗策略。

4.1 现有治疗策略

MDM2抑制剂如RG7112目前处于临床前/临床开发的不同阶段，但由于效果低下和剂量限制性毒性，包括胃肠道毒性（呕吐、恶心、腹泻等）和骨髓毒性（血小板减少、中性粒细胞减少等），尚无任何一类MDM2抑制剂在临床治疗中应用[28]。作为新一代治疗策略，蛋白降解靶向嵌合体分子能同时结合目标蛋白和E3泛素连接酶，诱导目标蛋白泛素化并在蛋白酶体中降解。目前使用蛋白降解靶向嵌合体技术研发的MDM2-蛋白降解靶向嵌合体YX-02-030能选择性降解MDM2，避免现有小分子抑制剂导致MDM2毒性积累，显示降低毒性和克服耐药的优势[29]。在雌激素受体阳性乳腺癌中，基于蛋白降解靶向嵌合体技术的选择性雌激素受体降解剂如ARV-471在临床Ⅱ期试验中表现出良好的安全性和抗肿瘤活性[30]。实验研究显示，SKP2抑制剂SMIP004可增强乳腺癌细胞的放射敏感性，提示其在放射治疗中的辅助应用价值[15]。TRAF6小分子抑制剂6877002与多西他赛联合应用能在动物模型中显著减少乳腺癌骨转移[22]。然而，SMIP004和6877002的临床应用效果尚未得到验证，仍需进一步研究加以确认。此外，由于FBXW7各亚型功能的异质性，尚未开发出精准靶向该蛋白的小分子抑制剂[23]。目前主要通过靶向FBXW7上下游通路恢复其在乳腺癌中的抑癌功能。调节FBXW7的上游miRNA如miR-27a拮抗剂恢复FBXW7的表达可提高化疗敏感性[23]。综上所述，靶向E3酶的策略在临床转化中尚处于探索阶段，但潜力巨大。

4.2 局限性及未来展望

尽管E3酶靶向治疗显示出前景，但仍面临一定挑战：①E3酶家族庞大且底物多样，增加药物设计的难度。②现有小分子抑制剂常因其剂量限制性毒性导致临床效果不佳。未来需要深入研究更精准、高效的抑制策略，如蛋白降解靶向嵌合体技术等，并推动其早日进入临床应用。与传统小分子抑制剂比较，蛋白降解靶向嵌合体技术选择性强、毒性低，且能靶向“不可成药性”蛋白及通过靶向突变蛋白克服药物耐药性[31]。

未来研究应集中在以下几个方向：①利用多组学数据，精准筛选具体的E3泛素连接酶作为乳腺癌治疗靶点，探索其作用机制。②结合高通量筛选、虚拟筛选及基于结构的药物设计，开发高特异性的小分子抑制剂。③推动蛋白降解靶向嵌合体技术在乳腺癌中的临床转化，尤其是开发能靶向“不可成药蛋白”的新型分子。④推动E3泛素连接酶靶向策略与现有化疗或放疗联合应用，优化效果并降低耐药风险。

5 小结

E3泛素连接酶在乳腺癌的发生和发展中起双重作用，既有促进肿瘤进展的分子如MDM2、SMURF1、SKP2、RNF8和TRAF6等，又有抑制肿瘤发生的因子如FBXW7、帕金蛋白和斑点状波兹蛋白等。目前针对乳腺癌中E3泛素连接酶的治疗策略多样，既包括直接靶向蛋白的小分子抑制剂和蛋白降解靶向嵌合体技术，又涵盖针对其调控网络中上下游靶点实现间接干预的措施。这些措施为乳腺癌患者的治疗提供新希望。

然而，由于E3酶具有复杂的结构特征及多样化的底物，其机制研究和临床转化仍面临巨大挑战。新兴的蛋白降解靶向嵌合体技术为突破困境提供新思路。该技术既能克服传统抑制剂的耐药性和毒性问题，又能靶向“不可成药”蛋白，显示出巨大的临床潜力。此外，联合治疗策略如与化疗或放疗联合为E3酶靶向干预提供广阔的应用前景。综上所述，E3泛素连接酶在乳腺癌的发生、发展及耐药过程中起重要作用，既揭示肿瘤分子机制的新视角，又为精准医学提供潜在靶点。随着技术进步和研究深入，靶向E3泛素连接酶策略有望逐步实现从实验室向临床转化，为乳腺癌患者带来更个体化和高效的治疗选择。

利益冲突声明：本文所有作者均声明不存在利益冲突。

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【作者机构】	南京医科大学附属苏州市立医院甲乳外科
【分类号】	R737.9
【基金】	江苏省苏州市姑苏卫生人才科研项目（GSWS2023010）恒瑞医药临床研究基金青年项目（2024CICCPMHR027）。

E3泛素连接酶在乳腺癌中的研究进展

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