甲状腺功能减退症（以下简称“甲减”）是常见的内分泌疾病，其发病机制与甲状腺激素合成与分泌减少或生物效应不足密切相关[1]。中国甲减总患病率为13.95%，且患病率随年龄增长而上升，在60岁及以上群体中临床甲减的患病率最高[2]。老年患者由于脏腑衰弱、气血不足，常伴有心血管疾病、认知障碍等合并症，临床表现较青壮年患者更复杂。中医学中，甲减被归于“虚劳”“水肿”等范畴，其核心病机为“阳气渐衰，血行不畅，因虚致瘀”[3]。现代医学研究显示，甲减的诸多病理因素可促进铁死亡，进而引起甲状腺功能障碍，最终介导甲减形成[4]。铁死亡是一种铁依赖性的细胞死亡方式，其特征性改变包括谷胱甘肽过氧化物酶活性下降、铁离子过载和脂质过氧化物积累[5]。这些病理特征与“虚瘀”理论高度契合。鉴于此，本文旨在探讨铁死亡与老年甲减发病的内在联系，并提出“虚瘀同治”的思路，以期为老年甲减的临床治疗提供理论依据。

1 “虚瘀”理论的学术源流

中医理论中，“虚”指正气亏虚与功能衰退，“瘀”既指气血运行不畅，又指瘀血、痰浊等病理产物。两者常相互胶结，共同致病。“虚瘀”理论渊源可追溯至《灵枢·营卫生会》的理论奠基，“老者之气血衰，其肌肉枯，气道涩”，首次揭示气血虚衰致运行不畅的衰老机制；张仲景以大黄䗪虫丸治“干血劳”，提出“缓中补虚，祛瘀生新”，实现从理论向临床的跨越；清代王清任《医林改错》言：“元气既虚，必不能达于血管，血管无气，必停留而瘀。”将李东垣“脾胃之气”学说延伸至血液循环，将气的推动具化为血管动力，明确虚和瘀的因果关系，形成“因虚致瘀，虚瘀并存”的理论体系，为老年甲减“阳虚血瘀”病机奠定理论基础。

2 老年甲减“虚瘀并存”的病机特点

2.1 元阳亏虚为本

《素问·生气通天论》云：“阳气者，若天与日，失其所则折寿而不彰。”强调阳气为生命之本。阳虚被认为是甲减的根本病机，有学者强调肾阳不足为甲减发病关键[6-7]。肾为先天之本，内寄元阳，主司气化。《景岳全书》曰：“命门为元气之根，五脏之阴气非此不能滋，五脏之阳气非此不能发。”肾阳濡养脏腑、推动气化，与甲状腺激素调节代谢的功能高度相似。该对应关系在老年患者中尤为显著：年高肾精亏虚，命门火衰，脾土失温，致水谷不化、气血亏虚，出现乏力、纳差、畏寒、神疲等脾肾阳虚症状，与甲减低代谢表现一致。研究显示，甲状腺激素受体广泛分布于全身，在心、脑、骨骼肌等高耗能器官中表达尤其丰富[8]。该发现论证“命门滋五脏之阴，发五脏之阳”的整体调控理论，确立阳虚在甲减病机中的核心地位。

2.2 痰瘀互结为标

脾为后天之本，受肾阳温煦以主运化。老年肾阳亏虚，一方面推动无力，温运失职，血行迟滞；另一方面温煦失司，脾土运化失职，气血生化乏源，加重气虚血瘀，形成“因虚致瘀”之基。故临床见舌紫暗、脉沉涩，或肢体麻木等症状。研究显示，甲减患者血液黏度高，常伴胆固醇升高等血脂异常，与“血瘀”理论相合[9]；甲减者常见心肌收缩减弱、心率减慢等症状，与中医“心阳不振，血行迟滞”病机相符。中医认为肾虚为生痰之本，《景岳全书》曰：“痰之化无不在脾，而痰之本无不在肾。”年老肾阳气化无权，水液不化，加之脾阳不振，运化失职，水湿内停，聚饮成痰，终致水肿、肥胖等痰浊凝滞证。痰阻脉络碍血行，血瘀又反阻津液布散，致痰瘀胶着，引发甲状腺结节、动脉粥样硬化等症，体现老年甲减“痰瘀互结”特征[10-11]。

3 铁死亡参与介导老年甲减

3.1 铁死亡概述

铁死亡是一种铁依赖性的非凋亡性程序性细胞死亡，由Dixon等[12]于2012年首次提出，以铁过载、脂质过氧化及抗氧化系统崩溃为核心。该过程始于细胞内游离亚铁离子过量蓄积，经芬顿反应产生活性氧。随后在乙酰辅酶A合成酶4和脂氧合酶介导下，多不饱和脂肪酸被酯化并氧化成毒性磷脂过氧化物。谷胱甘肽耗竭致谷胱甘肽过氧化物酶4失活，加之核转录因子红系2相关因子2（nuclear factor-erythroid 2-related factor 2，Nrf2）、还原型烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸等抗氧化系统受损，脂质过氧化物无法清除，从而破坏细胞膜结构与功能，最终诱发细胞铁死亡。该过程特征性损伤线粒体，表现为线粒体嵴减少、膜电位去极化和三磷酸腺苷合成障碍，因无核碎裂及凋亡小体形成而区别于凋亡[12-13]。

3.2 铁死亡在老年甲减中的作用机制

3.2.1 铁累积 铁累积在老年甲减发病中发挥重要作用：①衰老导致巨噬细胞数量增加，通过异常吞噬衰老红细胞并释放过量铁离子，破坏铁稳态，引起血清铁水平升高[14]；②过量的游离亚铁离子在甲状腺细胞内与过氧化氢发生芬顿反应，产生大量羟自由基破坏细胞膜，同时消耗甲状腺激素合成所需的底物过氧化氢，进而抑制碘酪氨酸偶联反应[15]；③铁过载通过上调乙酰辅酶A合成酶4表达促进脂质过氧化物积累，加重氧化应激损伤[16]。这些病理改变导致甲状腺滤泡细胞膜损伤并发生铁死亡，影响钠碘同向转运体的膜定位和功能，进而引起碘摄取障碍、甲状腺激素合成减少，最终促进老年甲减的发生[17]。

3.2.2 氧化应激 随着年龄增长，机体氧化应激水平升高，尤以谷胱甘肽过氧化物酶4活性下降和铁代谢异常为著，可增强甲状腺组织对铁死亡的敏感性[18]。分子层面上，谷胱甘肽耗竭破坏氧化还原平衡，引起活性氧堆积，抑制甲状腺过氧化物酶活性，影响甲状腺激素合成[19]。氧化应激还可损伤多种细胞器，甲减动物中线粒体嵴大面积减小，与铁死亡中线粒体形态改变一致，其损伤导致三磷酸腺苷生成不足，难以满足激素合成能量需求[20]；同时激活内质网应激，降低甲状腺球蛋白合成与分泌效率[21]。此外，氧化应激抑制脱碘酶活性，影响四碘甲状腺原氨酸转化为高活性三碘甲状腺原氨酸[22]。综上所述，抗氧化能力衰退是促进铁死亡的关键因素，通过损伤细胞膜及细胞器，导致激素合成障碍，最终引发甲减。

4 中医“虚瘀”理论、铁死亡、甲减的内在关联

4.1 本虚为基——元阳亏虚是铁死亡激活，甲减发生的根本病机

老年甲减病性属本虚标实，肾为先天之本，内寄元阳，故“本虚”核心为肾阳虚。火为土之母，命火衰则脾土虚寒，肾阳不足致脾失温煦、运化失常，引发能量代谢障碍，临床见畏寒、乏力、神疲等低代谢表现，故中医认为元阳亏虚本质即为能量代谢障碍。机体抗氧化防御为主动、消耗能量的过程，在低代谢阳虚状态下，能量供应不足，导致机体“正气亏虚，无力抗邪”，抗氧化应激能力显著下降，微观可见Nrf2信号通路抑制、谷胱甘肽过氧化物酶4活性降低及还原型烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸等还原物质生成减少，为铁死亡的发生创造适宜的病理环境。机体清除脂质过氧化物不力，诱发甲状腺滤泡细胞铁死亡，损害甲状腺功能，形成“阳虚激活铁死亡-铁死亡损害甲状腺”的核心环节，最终导致激素合成障碍、线粒体三磷酸腺苷生成不足及能量代谢异常，发为甲减。

4.2 标实为害——痰瘀互结是铁死亡执行，甲减缠绵的关键病理

“标实”源于本虚：肾阳亏虚，血失温运成瘀；脾失健运，津液不化生痰，故痰、瘀为本病关键病理产物。铁死亡中铁过载及脂质过氧化物累积正是“痰、瘀”的物质基础。有学者提出“铁过载”属有形实邪，与“血瘀”相契合[23]。因此，铁死亡是甲状腺细胞死亡与功能障碍的关键机制，为痰瘀互结的微观体现，痰瘀互结的临床症状则为铁死亡的外在体现。

瘀则血行不畅、新血难生。瘀血阻络，四肢失养，常见肢体麻木、刺痛。现代医学认为其微观核心是铁过载激活血小板，并促其黏附聚集，导致机体血液高黏状态[9]。黏稠血液流动缓慢，末梢组织缺血、缺氧，发为麻木疼痛，符合中医“不通则痛”的病机。《血证论》谓：“瘀血不行，则新血断无生理。”新血不生，无力上荣于喉，亦加重甲状腺病变，与铁过载经芬顿反应消耗过氧化氢，抑制激素合成的微观机制相符。此外，痰浊内生，一方面外泛肌肤，见黏液性水肿、肥胖，其微观机制为乙酰辅酶A合成酶4介导的脂质堆积，甲减者普遍存在脂质代谢紊乱是“痰浊”的分子证据[9]；另一方面痰阻气化，影响生命活动，与活性氧抑制脱碘酶活性，阻碍高活三碘甲状腺原氨酸生成，降低基础代谢相通。《丹溪心法》言：“痰挟瘀血，遂成窠囊。”痰瘀胶着难解，损伤正气，病势缠绵，易发为甲状腺结节，微观与脂质过氧化物引发甲状腺组织炎症及纤维化相关[24]。可见，痰瘀互结与铁死亡是甲减不同层面的病理解释，两者相互印证、联系密切。

5 基于“虚瘀”病机及铁死亡机制探索中医药治疗老年甲减策略

基于“虚瘀”理论指导，老年甲减治疗当遵循“扶正祛邪，标本同治”原则。以温阳补肾固本，兼以活血化痰治标。温阳法可抑制增龄性抗氧化能力衰退，上调谷胱甘肽过氧化物酶4活性，并改善线粒体功能；活血化痰法则有助于清除活性氧，两者协同调控铁死亡，减轻甲状腺氧化应激损伤。

中医治疗上，有学者强调以温补肾阳为主、活血化瘀为辅[7，25]。临床研究显示，温阳益气活血法可显著改善甲减患者症状及实验室指标[26]。现代药理研究显示，温阳活血类复方可多靶点抑制铁死亡：补阳还五汤可降低脑组织亚铁离子水平，抑制转铁蛋白受体及铁调素表达，提升谷胱甘肽水平及谷胱甘肽过氧化物酶4活性[27-28]；温阳复元方可调节铁代谢，并通过miRNA-137/线粒体通路抑制铁死亡，改善三磷酸腺苷生成[29]；田军彪教授自拟化浊解毒活血通络方被证实可降低大鼠脑活性氧水平，减轻氧化损伤[30]。温阳活血类中药的单体成分显示出显著的抗铁死亡作用：肉桂醛通过上调谷胱甘肽过氧化物酶4表达并抑制乙酰辅酶A合成酶4表达以减轻脂质过氧化[31]；当归中藁本内酯可下调转铁蛋白受体1表达，阻断铁超载[32]；丹参酮ⅡA则能降低细胞内活性氧、脂质过氧化物及铁含量[33]。除阳虚血瘀外，针对甲减常见的黏液性水肿、肥胖等痰湿症状，临床可选用半夏、陈皮等化痰药。研究显示，二陈汤能有效改善氧化应激状态，提升抗氧化能力，对抑制铁死亡具有潜在作用[34]。

老年患者脏腑功能衰退，病情复杂，临证需灵活加减：面色苍白、心悸气短者，以黄芪、人参补气，当归、龙眼肉养血；水肿明显者佐泽泻、车前子利水；合并高脂血症者加山楂、决明子化浊调脂；伴认知障碍者配石菖蒲、远志开窍。以温阳药提升代谢，活血药改善循环，补气药增强抗氧化能力，化浊药降低活性氧积累，温补与活血化痰并举，既抑制抗氧化能力衰退与脂质过氧化损伤，又兼顾老年患者病机复杂的特点，实现标本兼治，控制甲减进展。

6 小结

本文系统探讨“虚瘀”理论与铁死亡在老年甲减中的联系及临床应用。老年甲减“阳虚血瘀”的病机与铁死亡的微观机制高度重合：肾阳虚衰表现为谷胱甘肽过氧化物酶4活性降低和线粒体功能障碍，痰瘀互结则体现为与乙酰辅酶A合成酶4表达上调、铁累积及脂质过氧化。基于此，提出“温阳固本与活血化痰并行”的治疗策略，通过温阳、活血及化痰药上调抗氧化酶活性、改善铁代谢紊乱及修复线粒体功能，减轻甲状腺组织的氧化损伤，为中医药防治老年甲减提供思路。

利益冲突声明：本文所有作者均声明不存在利益冲突。

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Exploration and analysis on relationship between cellular ferroptosis mechanism and elderly hypothyroidism based on “deficiency -stasis” theory

ZHANG Fan1 LIU Yuan2 WEI Junping1 ZHANG Runyun1
1.Department of Endocrinology,Guang’anmen Hospital,China Academy of Chinese Medical Sciences,Beijing 100053,China;2.Department of Acupuncture and Moxibustion,Beijing Xuanwu Traditional Chinese Medicine Hospital,Beijing 100050,China

[Abstract] The incidence rate of hypothyroidism is significantly increased in the elderly population,its clinical manifestations are complex,often interacting with aging related cardiovascular diseases,cognitive impairment,etc.Traditional Chinese medicine believes that core pathogenesis of elderly hypothyroidism is “deficiency in origin and excess in superficislity”,with spleen and kidney yang deficiency as the foundation,intermingled phlegm and blood stasis as the target.As one grows older,yang qi gradually declines,circulation of qi and blood is not smooth,forming pathogenesis of “stasis caused by deficiency,and coexistence of deficiency and stasis”.Ferroptosis as a new type of programmed cell death,core mechanism is decline in antioxidant capacity in the elderly,which leads to disturbances in iron ion metabolism and accumulation of lipid peroxides,is closely related to pathogenesis of “deficiency and stasis” in traditional Chinese medicine.This article takes the theory of “deficiency and stasis” as starting point,systematically explore relationship between “ferroptosis-deficiency and stasis-elderly hypothyroidism”,providing a theoretical basis for ferroptosis mediated elderly hypothyroidism,and also providing new ideas for traditional Chinese medicine and pharmacy in the prevention and treatment of elderly hypothyroidism.

[Key words] “Deficiency-stasis” theory;Ferroptosis;Elderly hypothyroidism;Iron overload;Oxidative stress

[中图分类号] R259

[文献标识码] A

[文章编号] 1673-7210（2026）01（b）-0120-05

DOI：10.20047/j.issn1673-7210.25071832

[基金项目] 国家自然科学基金资助项目（82074412）；北京市自然科学基金资助项目（7242255）；中国中医科学院中央级公益性科研院所基本科研业务费课题（ZZ15-XY-PT-13）。

[作者简介] 张范（1999.12-），女，中国中医科学院广安门医院2023级中医内科学专业在读硕士研究生；研究方向：中医药防治内分泌代谢病。

[通讯作者] 张润云（1968.2-），女，硕士，主任医师；研究方向：中医药防治内分泌代谢病。

（收稿日期：2025-07-23）

（修回日期：2025-09-03）