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慢性萎缩性胃炎（chronic atrophic gastritis，CAG）以胃黏膜腺体减少为主要特征，常伴肠上皮化生，存在明确“炎-癌转化”风险[1]。其核心病机在于气化逆乱、阴阳失调。《黄帝内经》谓：“寒气生浊。”指出寒邪凝敛可致浊阴内生。若清阳不升则气滞血瘀、痰瘀互结，损及胃络，浊毒内蕴，终致胃腑损伤，甚则癌变。寒邪既可外袭，又可因脾肾阳虚、命门火衰而生，致中焦失于温煦，枢机不利清浊淆乱。痰瘀阻络则腺体萎缩、肠化渐生，终成浊毒鸱张、阴阳格拒之变。故寒浊为病之纲，其演变由浊气氤氲至浊邪胶结，终至浊毒蚀络，环环相扣。本文以“寒气生浊”立论，融汇古今结合中西，旨在阐明寒浊致病之机，为防治CAG及阻断癌变提供理论依据。

1 “寒气生浊”理论概述

“寒气生浊”之说肇端于《素问·阴阳应象大论》，其文曰：“寒气生浊，热气生清。”此言寒性凝敛，浊阴由是而生。人身若遭寒邪客中，阳气衰而气机滞，清阳不升浊阴不降，遂成痰瘀胶结。此实为“寒生浊病”端倪。张仲景承《黄帝内经》之旨，于《金匮要略·脏腑经络先后病脉证》申明：“清邪居上，浊邪居下。”又云：“极寒伤经，极热伤络。”寒邪乘虚内陷太阴，中焦气化失司，津凝为饮，血滞成瘀，久则浊邪踞络，与CAG腺体萎弱、肠化异增机理相合。金元李东垣《脾胃论》独重脾胃虚寒，谓：“脾胃气虚，则下流于肾，阴火得以乘其土位。”并于《内外伤辨惑论》中强调，内伤脾胃虚弱，易受外邪侵袭而中土失温、寒浊内生，胃络失濡渐致黏膜萎缩，合于CAG病机。张景岳《类经》注云：“寒气凝滞，故生浊阴。”又谓：“寒邪中人，必由腠理以入脏腑。”强调内寒亦能生浊，黏膜失煦萎而肠化，与CAG “炎-癌转化”之“寒凝血瘀”相贯。叶天士《临证指南医案》言：“昼日行走劳动，尚不感觉，暮夜阳衰，病必加重。”暮时阳衰，寒浊伏络，久则痰瘀毒结，终致恶变，直指CAG癌变之根。郑钦安《医理真传》[2]阐发：“人身所恃以立命者，其惟此阳气乎。阳气无伤，百病自然不作，有阳则生，无阳则死。”中阳虚弱寒浊内积，胃失濡养枯槀肠化，异生乃起，终致恶性变。

2 CAG “炎-癌转化”的现代医学认识

2.1 CAG的病理特征

CAG “炎-癌转化”始于胃黏膜腺体萎缩，固有腺体减少，壁细胞和主细胞消亡，胃底腺被幽门腺样或肠上皮化生腺体替代[3]。黏膜层变薄，固有层纤维增生，伴慢性炎症细胞浸润。腺体结构紊乱，上皮排列无序、核异形深染，出现异型增生。肠化分为完全型和不完全型，均属癌前病变。随病变进展，腺颈部增殖异常，基底膜增厚或断裂，局部微循环障碍形成缺氧微环境。上皮内瘤变从低级别进展至高级别，后者腺体极度拥挤紊乱，为癌变临界状态。同时伴随间质重塑、免疫微环境失调、抑癌基因失活和原癌基因激活等分子改变。此诸般病理特征，自腺体萎弱始，经肠化异生，终至异型癌变，层递演进。

2.2 “炎-癌转化”的分子机制

CAG “炎-癌转化”是由慢性炎症驱动的多通路协同级联过程。始于幽门螺杆菌等引发的持续炎症，白细胞介素-6、肿瘤坏死因子-α 通过激活JAK/STAT3和NF-κB信号通路，致G1/S-特异性周期蛋白D1过表达和Bcl-2基因抑制，破坏细胞增殖-凋亡平衡。活性氧蓄积致DNA损伤和p53突变，炎症小体激活加剧氧化应激和屏障功能衰退[4]。Wnt/β-catenin信号通路异常活化促进肠化生，Hedgehog信号通路失调影响上皮稳态，JAK/STAT3持续激活则通过上调程序性死亡受体配体1表达诱导T淋巴细胞耗竭，削弱免疫监视功能[5-6]。PTEN基因缺失致PI3K/Akt/mTOR信号通路激活，推动代谢重编程和异型增生[7]。KRAS/EGFR突变激活MAPK、PI3K信号通路，驱动上皮-间质转化[8]。BRCA基因缺陷加剧基因组不稳定性，低氧诱导因子（hypoxia-inducible factor，HIF）-1α 诱导血管新生及基质重塑，程序性死亡受体1/程序性死亡受体配体1抑制T淋巴细胞功能，活性氧蓄积及基质金属蛋白酶分泌共同完成恶性转化[9-10]。见图1。

3 “寒气生浊”与CAG “炎-癌转化”的病机关联

3.1 寒生浊气——炎症微环境失衡之始

寒气为阴邪，其性凝滞易伤阳气。《素问》言：“寒气生浊。”寒邪外侵首犯中焦，致脾胃升降失常，清浊相混、浊气内蕴。浊气郁遏中焦引发炎症反应，促进白细胞介素-6、肿瘤坏死因子-α 释放，激活NF-κB信号通路，扰乱基因表达，损伤黏膜屏障。持续炎症可致氧化应激增强、基因组不稳定，影响p53等抑癌基因表观调控，激活原癌基因c-Myc，构成“炎-癌转化”关键机制[11]。寒与浊气进一步搏结阻滞气机，互结于胃络阻碍气血津液输布，致腺体萎缩、肠化及异型增生。恰合Wnt/β-catenin信号异常激活扰乱干细胞分化，浊毒蕴结损络脉，诱发上皮-间质转化、活性氧堆积及免疫逃逸，终推动癌变。

3.2 寒生浊邪——癌前病变形成之枢

寒邪久踞中焦，致阳气虚微气机滞涩，清不升而浊不降，痰瘀互结阻于胃络，胃失濡养渐成萎缩，此浊邪氤氲之机。气滞血瘀痰凝交互为病，幽门螺杆菌乘虚潜伏终致肠化、异型增生，与“痰瘀阻络”相契。其机制涉及JAK/STAT信号通路持续激活，STAT3磷酸化致细胞周期紊乱[12]。Hedgehog信号通路失调破坏干细胞稳态，Toll样受体（Toll like receptor，TLR）过度激活经由MyD88依赖信号促发NLRP3炎症体活化，引起环氧合酶-2、诱导型一氧化氮合酶高表达及氧化应激，加重黏膜损伤[13]。寒浊郁结不散气化逆乱，胃络损败痰瘀积久，正虚邪痼终成癌变之基。

3.3 寒生浊毒——癌毒蓄积终末之变

寒邪深伏中焦，阳气衰微气化失常，致浊毒蕴结。此浊毒暴戾无形，蚀损胃络腐肉伤腺终成癌变。其病机关键在于正气虚极，痰瘀壅塞，浊毒由内而生，进一步导致气血阴阳格拒，寒热错杂。现代研究显示，该期幽门螺杆菌持续感染引发慢性炎症级联反应，激活NADPH氧化酶，活性氧大量生成，引起氧化应激及线粒体功能障碍[14]。DNA损伤修复机制失效，端粒缩短、基因组不稳定，促进恶性转化[15]。抑癌基因APC、BRCA1/2发生突变，原癌基因KRAS、EGFR异常激活，诱导上皮-间质转化，增强肿瘤侵袭转移能力，肿瘤微环境中HIF-1α 信号通路活化，促进病态血管新生及纤维化[13]。浊毒深伏为本，正气亏虚为标，两者交互为病终致胃络朽败，成癌变之局。见表1。

4 基于“寒气生浊”的CAG “炎-癌转化”防治策略

4.1 温阳散寒，截断浊气生成

寒邪内客于人体首伤中焦，阳气因而衰微运行无力，清阳与浊阴遂致淆乱失序，此即胃中秽浊之气氤氲弥漫缘由。治当以温阳散寒为要，破阴振阳复其气化，以截浊气之生。方选黄芪建中汤，该方以黄芪、人参、白术、茯苓益气健脾固本，配枳实、莪术行气破瘀，桂枝温阳通脉，白芍养血缓急，共奏益气健脾、温中散寒、化瘀解毒之效[16]。现代研究显示，黄芪建中汤可逆转胃黏膜萎缩、肠化及异型增生，机制与调节活性氧水平，诱导p53依赖细胞凋亡，从而阻断恶性转化相关。胃复春片由人参大补元气、香茶菜散结消肿、炒枳壳理气消积组成，具有补气温阳、行气散结、解毒化浊之功。王文娟等[17]研究显示，该方能显著改善幽门螺杆菌感染所致CAG大鼠癌前病变，机制在于抑制NF-κB活性，下调JAK2、NF-κB的mRNA表达，从而截断炎症浊气生成与病理进展。香砂六君子汤在四君子汤基础上加木香、砂仁行气化湿醒脾。大鼠模型研究显示，该方能剂量依赖性地下调胃组织TLR2、4蛋白表达，降低磷酸化p38 MAPK、NF-κB蛋白水平，通过抑制TLR/NF-κB炎症信号轴，改善胃黏膜萎缩与炎症浸润，从而截断炎浊传导，保护胃腑功能[18]。

4.2 化痰逐瘀，消解浊邪胶结

寒邪久踞中焦，致浊邪胶结，痰饮与瘀血相互搏结，胃络痹阻不通。黏膜失于滋养而枯槁，腺体萎弱进而引发肠上皮化生及异型增生。治当以化痰逐瘀、通络散结，务求消散有形实邪，畅达气机。临证可选用参芪抑瘤方，该方由甘肃省名中医吴红彦教授创立，针对正虚瘀毒病机，含黄芪、人参、当归、山慈菇、莪术等，共奏补气养血、活血散结之效。现代研究显示，该方调控Wnt/β-catenin信号通路，抑制胃组织异常增殖，改善黏膜病变[19]。健脾化瘀解毒方取黄芪、太子参益气健脾，三七、莪术活血化瘀，白花蛇舌草清热解毒，其可抑制NLRP3炎症体及胱天蛋白酶1表达，降低白细胞介素-1β 水平，从而有效抗炎，阻断浊邪蕴化[20]。莪蚕健胃方由黄芪、当归、莪术、僵蚕等组成，功擅补脾胃、化痰瘀、通络结。药理证实，该方能下调HIF-1α 和血管内皮生长因子表达，抑制异常血管生成，改善胃黏膜低氧状态[21]。苓桂术甘汤作为温化寒痰代表方，可温阳化饮、健脾利湿。实验研究显示，苓桂术甘汤能上调水通道蛋白2表达，调节水液代谢，为温化寒痰浊邪提供现代依据[22]。

4.3 解毒扶正，逆转浊毒蓄积

寒邪久踞中焦，浊邪胶结不化，进而蕴生毒邪。其性暴戾，深伏窜扰侵蚀胃络、腐坏腺体，终致胃腑形质朽败，而成癌变之局。此乃炎症迁延、浊毒蓄积终末转归。治疗首当峻药解毒、涤荡浊秽，兼以扶助正气、调和阴阳，旨在截断毒邪蔓延之势，恢复脏腑平衡之态。阳和汤以肉桂、姜炭温经散寒，振奋阳气为君药，白芥子化痰散结，麻黄开泄腠理、引邪外达。全方共奏温阳散结、化瘀通滞之效。现代药理研究显示，该方能显著降低肿瘤微环境中HIF-1α 水平，下调关键免疫抑制因子白细胞介素-10、转化生长因子-β1 表达，降低髓源性抑制细胞和调节性T细胞比率，有效改善免疫抑制微环境，增强抗肿瘤免疫应答[23]。加味益胃升阳汤重用人参、黄芪、白术大补元气，健脾升阳以固本，配伍柴胡、防风升发清阳，半枝莲、白花蛇舌草清热解毒，散结抗癌。全方扶正与祛毒并重，临床用于晚期胃癌可显著降低血清肿瘤标志物水平及中医证候积分，改善机体免疫功能，减少治疗不良反应，显示出良好的安全性[24]。安胃汤为养阴和胃、寒温并用之代表方，以百合、白芍滋阴柔肝，乌药行气止痛，丹参活血化瘀，薏苡仁健脾渗湿，黄连、干姜辛开苦降，共成清热化湿、行瘀解毒之功。其现代机制在于有效下调免疫检查点程序性死亡受体1/程序性死亡受体配体1的蛋白与基因表达，减轻T淋巴细胞耗竭，调节CD4+/CD8+T淋巴细胞，逆转浊毒所致的免疫抑制状态，从而增强免疫监视功能[25]。

5 小结

“寒气生浊”肇于《黄帝内经》成于历代，揭示寒邪凝敛、浊阴内生的病理机制。CAG “炎-癌转化”非仅胃腑之变，实为全身气化失司、阴阳失调局部显现。寒伤中阳清浊相混，浊阴内聚，慢性炎症及微环境失衡启动；进而痰瘀阻络，萎缩、肠化生；终成浊毒，蚀膜成癌。此“气-邪-毒”渐进转化，不仅与NF-κB、STAT3、HIF-1α 等信号通路异常激活相契合，而且凸显中医从气化与整体辨治之优势。治当温阳以复气化，涤浊以祛毒结，正胜则邪退。目前研究宜融汇古今，借助多组学与免疫微观技术，深入阐释“温阳解毒”方药调控免疫及细胞稳态之机制，为胃癌防治提供中西医结合之新路径。

利益冲突声明：本文所有作者均声明不存在利益冲突。

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【作者机构】	¹首都医科大学附属北京友谊医院中医科； ²山东省中医药研究院中药化学研究所
【分类号】	R256.3
【基金】	国家科技重大专项项目（2024ZD0520802）山东省中医药科技项目（Q-2023021、Q-2023084）山东省自然科学基金联合基金项目（ZR2022LZY015）北京市属医院科研培育计划项目（PZ2022001）。

基于“寒气生浊”理论探析慢性萎缩性胃炎“炎-癌转化”论治思路

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