DOI:10.20047/j.issn1673-7210.25070973
中图分类号:R273
基于铁死亡从“瘀毒互结”论治结直肠癌
王晨阳1， 侯炜2， 沈洋3
| 【作者机构】 | 1北京中医药大学研究生院； 2中国中医科学院广安门医院肿瘤科； 3北京中医药大学东直门医院血液肿瘤科 |
| 【分 类 号】 | R273 |
| 【基 金】 |
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基于铁死亡从“瘀毒互结”论治结直肠癌
基于2022年国际癌症研究机构数据显示，结直肠癌在全球范围内癌症发病率中居第3位（9.6%），也是癌症死亡的第二大原因（9.3%）[1]。结直肠癌属于传统高发且预后较差的肿瘤，据国家癌症中心报道，2022年结直肠癌发病人数占中国癌症新发病例的10%，且近年来发病率呈上升趋势[2]。铁死亡是一种新兴的程序性细胞死亡调控方式，不仅能有效抑制肿瘤，还可降低对其他程序性死亡方式具有抗性的细胞[3]。研究显示，中药可调控铁死亡抑制肿瘤生长，且具有多靶点、多途径、安全性高、成本较低的优势，为结直肠癌治疗提供具有前景的新途径[4]。笔者团队前期进行大量结直肠癌方面的研究，本文基于铁死亡机制，结合张光霁教授团队提出的“因瘀致毒，因毒致变，瘀毒互结”理论，深入挖掘结直肠癌中“瘀毒互结”的理论内涵，并提出结直肠癌的治疗应注重“去菀陈莝”法的应用，以期为结肠癌的治疗提供新思路[5]。
1 铁死亡的作用机制
铁死亡是一种由铁依赖性脂质过氧化物过度积累引发的细胞死亡形式，并受到脂质代谢、铁代谢、氨基酸代谢等多种细胞代谢途径的调控[6]。脂质过氧化是铁死亡的执行者，过量的脂质过氧化物导致细胞膜张力增加、离子异常跨膜运动，进而细胞渗透压改变、细胞肿胀、质膜破裂，引发细胞损伤[7]。铁蓄积能提高铁死亡的敏感性。过量的铁通过芬顿反应产生大量活性氧，后者与细胞膜中的多不饱和脂肪酸发生氧化应激反应，导致脂质过氧化物的积累，诱发细胞死亡[8]。氨基酸代谢通过调控谷胱甘肽、谷胱甘肽过氧化物酶4和胱氨酸/谷氨酸反向转运体发展为抗氧化系统。谷胱甘肽参与谷胱甘肽过氧化物酶4的催化反应，并可影响胱氨酸/谷氨酸反向转运体的功能，帮助清除脂质过氧化物，从而保护细胞免受氧化应激损伤[9]。
研究显示，结直肠癌分别从体循环和肠道两个途径进行铁摄取，与正常细胞比较，结直肠癌肿瘤细胞具有高水平的铁离子，更易发生铁死亡[10]。因此，诱导肿瘤细胞铁死亡是一种富有前景的结直肠癌治疗方法。
2 “瘀毒互结”的理论内涵
关于瘀毒最早的论述出自东晋张湛所撰《养生要集》：“百病横生……触其禁忌成瘀毒，缓者积而成，急者交患暴至。”瘀毒一可谓致病因素，一可谓病理产物。百病均可生瘀毒，瘀毒又可作为病因导致癌积的产生。瘀狭义为“瘀血”，但瘀还常夹杂其他病邪致病，在《康熙字典》引文中，“瘀”同“淤”，可引申为“淤积”之义，代表瘀血、痰湿、宿食、水饮等多种病理产物的阻滞状态[11]。“癌毒”是指能诱发肿瘤的独特病邪，因其起病隐匿、致病迅猛、变化多端、难以治疗的特点区别于其他病邪[12]。气滞、痰凝、血瘀，氤氲日久，积渐生变，酿生癌毒，瘀毒复合，遂成癌肿。高秉钧《疡科心得集》曰：“瘿瘤者，非阴阳正气所结肿，乃五脏瘀血浊气痰滞而成。”
“瘀”和“毒”两者互为因果、相互作用、彼此促进、胶着演变，导致癌邪快速生长、扩散，最终达到“瘀毒互结”的病理状态，贯穿结直肠癌的发生和发展过程。作为致病因素，“瘀毒互结”诱发正常组织细胞铁死亡，促进肿瘤进展；作为病理产物，“瘀毒互结”共同构成肿瘤微环境，为肿瘤生长、侵袭、转移提供土壤。
3 从“瘀毒互结”理论阐述铁死亡机制
铁死亡是一种重要的肿瘤抑制调控机制，靶向肿瘤细胞铁死亡可起到抗癌作用。然而，致癌信号通路能促进正常组织细胞铁死亡，加剧癌症进展[13]。本文根据“瘀毒互结”理论，从致病因素角度论述正常组织细胞铁死亡的过程。
3.1 因瘀致毒——炎症诱发铁死亡
肿瘤相关性炎症产生的“瘀”是铁死亡的始动因素。炎症反应导致体内自由基清除功能下降，过量氧自由基积累进而引发脂质过氧化[14]。炎症因子可通过诱导铁调素的表达，造成细胞内铁蓄积[15]。炎症环境中大量自由基、脂质过氧化物及铁离子的“瘀滞”是诱发铁死亡的关键。在瘀的基础上，细胞膜和细胞器膜裂解损伤，因瘀致毒，促成细胞发生铁死亡。《金匮要略心典》言：“毒，邪气蕴结不解之谓。”气滞、血瘀、湿聚、痰凝，郁积日久化热，导致机体正气亏虚，邪气充盛，气血阴阳失衡，脏腑功能失调，痰瘀久羁，化而为毒。因此，笔者认为因瘀致毒可视为正常组织细胞在脂质过氧化物、自由基和铁离子等物质瘀滞作用下发生细胞裂解死亡的过程。
3.2 因毒生变——铁死亡介导癌症
正常组织细胞的铁死亡能产生“毒”加剧肿瘤形成。肠道菌群失调可导致活性氧和活性氮的产生增加，诱导细胞发生铁死亡，进而引发氧化应激和DNA损伤，造成周围组织的氧化损伤，加剧结直肠癌的风险[16]。同时，氧化应激可激活多种信号通路，诱导原癌基因如RAS、MYC过表达，抑癌基因如p53突变或失活，促进肿瘤形成，体现因毒致变[17-18]。唐容川《血证论·瘀血》言：“瘀血在经络脏腑之间，则结为癥瘕。”朱丹溪《丹溪心法》载：“痰挟瘀血，遂成窠囊。”瘀毒相互搏结，壅结成块，癥瘕积聚乃成。因毒致变是在炎症瘀滞的基础上，周围正常组织细胞发生铁死亡或肿瘤细胞铁死亡被抑制后，毒邪亢盛，“瘀毒互结”，变生肿瘤的过程。
3.3 毒复致瘀——铁死亡促发炎症
在肿瘤微环境中，细胞铁死亡过程中损伤相关分子模式的释放可促进炎症反应，从而支持肿瘤生长。研究显示，铁死亡诱导的DNA氧化损伤产物能通过STING信号通路介导炎症反应，进而促进肿瘤发生[19]。丹波元坚《药治通义》云：“败瘀滞泥于诸经，则气之道路未免有壅遏。”癌毒既成，气机壅滞，癌肿阻塞脉络，气血运行受阻，血行不畅，凝聚为“瘀”。瘀滞久踞体内，病程迁延，复又蓄积，酿生癌毒，形成“瘀毒互结”之恶性循环。
在肿瘤发生和发展过程中，炎症反应作为起始环节，驱动铁蓄积、脂质过氧化物及自由基累积，经因瘀致毒路径引发铁死亡。在正常组织细胞中，铁死亡作为“瘀”与“毒”转化的关键节点，可通过诱导“瘀毒互结”，加速病程进展。其发生后可激活原癌基因，致抑癌基因失活并损伤周围组织，经因毒致变机制促发癌肿。在肿瘤微环境中，铁死亡又能触发炎症反应，形成毒复致瘀的闭环。综上所述，铁死亡既是瘀毒转化的核心枢纽，又是“瘀毒互结”的病理体现，推动正常组织细胞的癌变进程。见图1。
图1 “瘀毒互结”理论与铁死亡机制关联
4 “瘀毒互结”理论在结直肠癌中的体现
在结直肠癌发展的不同阶段，瘀毒有不同表现。本文根据古今文献，结合结直肠癌临床表现及现代研究，从病理产物角度阐述“瘀毒”在结直肠癌发生和发展过程中的体现。
4.1 癌前病变——炎症反应介导肠上皮细胞铁死亡而致瘀
炎症性肠炎相关结直肠癌遵循“炎症-不典型增生-癌变”的基本途径[20]。在结直肠癌癌前病变阶段，炎症性肠炎诱导肠上皮细胞铁死亡，引发血流动力学改变，导致“瘀”的病理产物形成。脂质过氧化物衍生物可激活血管内皮细胞自噬，造成肠黏膜血管内皮细胞损伤伴随铁死亡发生[21]。该过程进一步激活血小板及凝血因子，促进血液高凝及血栓形成。炎症性肠炎患者常表现为腹痛、腹泻、便血等“瘀”象。“盖有诸内者，必形诸外”，铁死亡致血络受损，脉外有离经之血不散，脉内瘀血不行，新血不生，故成瘀。癌前阶段，炎症的高凝状态即为“瘀”的表现。
4.2 浸润阶段——肠道菌群介导细胞铁死亡而生毒
肠道菌群紊乱是肿瘤发生的重要致毒因素。高糖高脂饮食可破坏肠道菌群稳态，导致益生菌与致病菌比例失衡，致病菌过度增殖可促进铁死亡，引发周围组织氧化损伤，诱导结直肠癌发生[16]。此外，部分肠道菌群代谢物可通过抑制肿瘤细胞铁死亡促进肿瘤进展。如厌氧消化链球菌分解色氨酸产生的吲哚-3-丙烯酸，通过AHR/ALDH1A3/FSP1信号通路抑制铁死亡，进而加速结直肠癌进程[22]。红肉摄入过量是结直肠癌发生死亡的主要危险因素[23]。中医认为，嗜食肥甘厚味，久伤脾胃，痰浊内结，邪气壅盛，致脏腑失和，气血阴阳失调，肠道菌群紊乱，终致铁死亡，酿生癌毒。肿瘤浸润阶段，肠道微生态紊乱即为“毒”之本质。
4.3 转移扩散阶段——肿瘤微环境抑制肿瘤细胞铁死亡衍生瘀毒
肿瘤微环境通过血管系统重塑和代谢调节抑制肿瘤细胞铁死亡，促进瘀毒形成，支撑肿瘤细胞的快速生长、侵袭和转移。肿瘤细胞高分泌血管内皮生长因子，抑制铁死亡，并形成不成熟、高渗透的血管系统，导致灌注不足和缺氧环境[24]。研究显示，缺氧环境可增强肿瘤细胞的转移能力[25]。此外，肿瘤细胞倾向于通过糖酵解的代谢方式生成大量乳酸，抑制铁死亡，进一步支持肿瘤侵袭和转移[26]。肿瘤微环境中，多种病理产物胶结瘀滞，蕴热化毒，病势渐深，“瘀毒互结”，终致肿瘤转移扩散。肿瘤晚期，微环境中的多种细胞因子及代谢产物即为瘀毒的表现。
5 “去菀陈莝”为结直肠癌的基本治法
“去菀陈莝”源自《素问·汤液醪醴论》，菀即积滞，莝即铡碎的草，喻为废物[27]。现代义为除祛久积于体内糟粕之法[28]。“瘀毒互结”是结直肠癌发生和发展的核心特征，瘀滞状态是结直肠癌发病的基础。因此，治疗应以“去菀陈莝”为基本治则，结合清热解毒、益气扶正之法，攻补兼施，使治疗不失偏颇。
5.1 癌前阶段——清肠利湿，行气活血
癌前炎症性肠病阶段，“瘀”为主要病理特性。此际，机体气血津液运行乖违常道，气机郁滞，津行不畅，湿邪凝聚，久郁化热，血行迟滞，瘀血蕴积，渐成湿瘀、热瘀、血瘀之候。故治疗用清热利湿、行气活血法以祛瘀滞。选用黄芩、黄连、黄柏清热燥湿，丹参、三七、茜草活血化瘀，羌活、葛根胜湿通络[29]。方剂可予芍药汤，方中黄芩、黄连清热燥湿共为君药，辅以木香、槟榔行气导滞，当归、芍药养血行血，大黄逐瘀通经，反佐肉桂防苦寒伤中，甘草调和诸药。全方共奏清热燥湿、调和气血之效，使瘀血得散，热邪得解，显著缓解结肠炎症状。实验研究显示，芍药汤通过激活谷胱甘肽过氧化物酶4，抑制肠上皮细胞的铁死亡，缓解炎症反应，恢复肠屏障功能[30]。
5.2 浸润阶段——化痰祛瘀，解毒消癥
肿瘤浸润阶段，肠道菌群失衡，邪气滋长，以“毒”邪肆虐为主要特征。吴谦《医宗金鉴》言：“五积六聚，乃痰饮食积，气血抟结而成。”气血运行失畅，痰瘀裹结于肠腑，化毒成癥，为该阶段核心病机。治宜化痰祛瘀，解毒消癥。选用三棱、莪术破血消癥，地榆、败酱草、重楼清热解毒，佐以木香、枳壳、郁金、姜黄疏利气血，助脾运化。方剂可予白头翁汤加减，方中白头翁清热解毒，凉血治痢为君药。黄连、黄柏、秦皮泻火解毒燥湿为臣药。该方清热利湿、解毒散结，为治疗疫毒痢之代表方，临床常用于治疗结直肠癌。实验研究显示，白头翁汤可改善结直肠癌小鼠肠道菌群紊乱，下调血清炎症因子及人表皮生长因子受体的表达，抑制肿瘤增长[31]。临床经验方复方葛根汤（葛根芩连汤与白头翁汤合方加减组成）通过抑制IL-6/STAT3信号通路，诱导肿瘤细胞铁死亡，抑制结肠癌发展[32]。
5.3 转移扩散阶段——益气养血，清毒散瘀
肿瘤晚期转移播散阶段，“瘀毒互结”，重塑肿瘤微环境，病理特征为“瘀毒壅盛，正气虚馁”。癌毒与瘀血搏结于肠络，致癌肿蟠根错节，瘀毒合邪，耗伤正气，流注周身，形成结直肠癌转移。治宜扶正祛邪，益气养血，化瘀解毒。药物选用党参、黄芪、当归、甘草等益气补血。山慈菇、八月札等清热解毒，佐以适量三七、鸡血藤等化瘀通络。方剂可予四君子汤加减，方中人参大补元气为君药；白术健脾燥湿、茯苓利水渗湿为臣药；炙甘草益气和中为使药。该方为补益脾胃之基础方，临床用于结直肠癌晚期，可抑制肿瘤生长、转移，改善恶病质。实验研究显示，四君子汤能通过调控Wnt/β-catenin信号通路，促进细胞凋亡，减少结肠癌肝转移小鼠的转移灶数目，从而有效抑制结直肠癌的转移[33]。方中党参能通过抑制肠黏膜细胞线粒体动力学失衡和抗铁死亡氧化应激减轻细胞损伤[34]。
6 小结
“瘀毒互结”既是铁死亡的生理特性，又是介导铁死亡后生成的病理产物，贯穿结直肠癌发生和发展的全过程。结直肠癌的治疗以“去菀陈莝”为治则，通过活血利水、化痰祛瘀以除郁积，佐以清热解毒以消瘀毒。中药在调控铁死亡中具有多靶点、多途径的优势，既可诱导肿瘤细胞铁死亡，又可抑制正常细胞铁死亡。但目前对相关机制的研究不够深入，可进一步探索中药单药及复方基于铁死亡对炎症反应、肠道菌群和肿瘤微环境的影响。未来中医药与靶向铁死亡相结合的方式可能成为结直肠癌治疗的新方向。
利益冲突声明：本文所有作者均声明不存在利益冲突。
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