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消化系统疾病是常见病症，临床表现多样，在中国发病率较高。据统计，中国消化系统疾病及恶性肿瘤患者人数呈逐年上升趋势[1]。目前西医治疗以药物为主，但仍存在靶点单一、不良反应明显、易产生耐药性及治疗成本高昂等局限性。因此，探索有效的防治策略对缓解中国医疗体系压力具有重要意义。

山柰酚是一种广泛存在于绿叶蔬菜及中药材中的天然黄酮类化合物。凭借其显著的抗炎、抗氧化及抗肿瘤活性，该化合物在多靶点协同作用下展现出治疗消化系统疾病的巨大潜力[2]。在溃疡性结肠炎模型中，山柰酚能有效缓解症状，其机制在于显著改善脂多糖诱导的肠屏障损伤，并上调紧密连接蛋白的表达[3]。得益于其多靶点协同作用及低毒性特点，山柰酚已成为中医药现代化研究及消化系统疾病治疗药物开发的重要候选分子。

1 山柰酚的化学及药理学特点

山柰酚作为一种天然黄酮化合物，最早由17世纪德国博物学家Engelbert Kaempfer在茶树中首次发现[4]。山柰酚广泛存在于绿叶蔬菜如菠菜、羽衣甘蓝，以及多种中药如银杏、桑白皮中[4-5]。在化学结构上，山柰酚具有黄酮类化合物的典型C6-C3-C6母核——由15碳苯并吡喃酮骨架构成，苯环间三碳桥经氧原子环化形成其特征性杂环[4]。这种二苯丙烷骨架赋予其一定的疏水性，分子修饰（尤其是糖基化）则被证实显著影响其吸收特性与生物活性[5]。

尽管山柰酚口服生物利用度仅处于纳摩尔/微克级的低水平，但仍展现出抗氧化、抗炎、抗凋亡及抗病毒等广泛的保护作用[4，6]。研究显示，其在糖尿病、心血管疾病和阿尔茨海默病等重大疾病防治中具有潜在价值[7]。提示其药效可能源于多靶点协同作用、活性代谢产物及系统级调控，并非仅依赖原形药物的高血药浓度。因此，低生物利用度未必限制其应用，提示应加强对其体内代谢过程、递送系统优化及机制网络的研究。

2 山柰酚在治疗消化系统良性疾病中的进展

2.1 山柰酚在治疗胃炎中的进展

慢性萎缩性胃炎是消化系统胃黏膜的常见慢性病变，也是“炎症-癌症转化”的关键环节，病理特征主要表现为胃黏膜萎缩、肠上皮化生和上皮内瘤变。在中医范畴中，该病归属于“胃痛”“胃痞”“嘈杂”等[8]。Tu等[9]研究显示，山柰酚可改善胃黏膜细胞排列紊乱，减轻腺体萎缩及炎症细胞浸润，并降低炎症因子如白细胞介素-1β 和白细胞介素-6水平。Kim等[10]研究显示，山柰酚能显著降低脂多糖诱导的炎症细胞因子和升高趋化因子水平，从而抑制胃黏膜损伤。山柰酚可能通过多靶点抗炎作用延缓胃炎向癌前病变的进展。山柰酚能否与现有胃炎干预措施如质子泵抑制剂或中药复方形成协同效应，以提高临床防治效果。

2.2 山柰酚在治疗便秘中的进展

便秘是一种临床常见的胃肠道疾病，在中医中归属于“大便难”“便秘”等范畴[11]。Xu等[12]通过整合中国国家知识基础设施、万方数据库和VIP数据库中的中药干预文献，筛选出115个候选化合物，其中山柰酚被确认为核心活性成分。研究显示，山柰酚主要通过刺激囊性纤维化跨膜传导调节因子介导的顶端氯离子电流和基底侧钾离子电流，从而激活人结肠癌细胞系T84的氯离子分泌功能[13]。从机制上看，这为便秘治疗提供一个与传统泻下药物不同的新靶点。未来研究可考虑将山柰酚与益生菌、膳食纤维等联合应用，以综合调节肠道运动和分泌功能。

2.3 山柰酚在治疗炎症性肠病中的进展

炎症性肠病是一类由遗传、环境、黏膜免疫反应失调和肠黏膜屏障损伤等多种因素共同导致的肠道、慢性炎症性疾病，主要包括克罗恩病和溃疡性结肠炎[14]。中医虽无“炎症性肠病”病名，但根据其临床症状可将其归属于“痢疾”“泄泻”“肠风”“肠澼”等范畴[15]。溃疡性结肠炎是炎症性肠病最常见的类型，临床特征包括反复发作的腹痛、腹泻、黏液脓血便，预后不良且易复发，甚至可能进展为结肠炎相关癌症[2]。

研究显示，山柰酚在溃疡性结肠炎小鼠模型中可通过调节肠道菌群及其代谢产物，抑制脂多糖介导的TLR4/NF-κB信号通路活化，从而发挥免疫调节作用[2]。山柰酚可减轻炎症反应、缓解氧化应激并促进巨噬细胞由M1型向M2型复极化[16]。Bian等[3]利用新型肠上皮-内皮细胞共培养模型发现，山柰酚能显著改善脂多糖诱导的肠屏障损伤，具体表现为跨上皮电阻升高、FITC通透性降低及紧密连接蛋白表达增强，同时抑制白细胞介素-8分泌和NF-κB关键蛋白磷酸化。综上所述，山柰酚通过“调菌群—抑炎症—护屏障”的多层次作用，为炎症性肠病治疗提供新的候选药物。

2.4 山柰酚在治疗肝损伤中的进展

2.4.1 山柰酚在治疗酒精诱导肝损伤中的进展酒精性肝病是指长期过量饮酒导致肝损伤的一类疾病，在中医中属于“酒风”“酒疸”“酒癖”“伤酒”等范畴[17]。近年来，山柰酚在酒精性肝损伤中表现出显著的保肝作用，其机制涉及多靶点调控。山柰酚可通过调节肠道菌群和激活miR-138-5p/SIRT1/FXR信号通路，从而减轻酒精引起的肝损伤[18]。肠道-肝脏轴功能损伤是酒精性肝病的重要诱因，山柰酚通过调节肠道紧密连接蛋白、丁酸盐受体和转运蛋白的表达，减轻急性酒精性肝损伤[19]。此外，山柰酚通过靶向肠道FXR/FGF15信号传导，抑制肝胆汁酸合成，从而改善酒精诱导的肝病[20]。山柰酚通过多途径尤其是肠-肝轴调控发挥肝保护作用，体现出中药多成分、多靶点干预的优势。山柰酚不仅对酒精性代谢紊乱有调节作用，还着眼于整体微环境稳态的恢复，具有较好的临床转化潜力。

2.4.2 山柰酚在治疗其他肝损伤中的进展对乙酰氨基酚过量是导致急性肝损伤的重要原因，伴随较高的并发症发生率和病死率。山柰酚通过抑制CYP2E1、激活SIRT1和提高Bcl-2蛋白水平，发挥抗氧化、抗炎和抗凋亡的作用[21]。山柰酚能激活Nrf2信号通路，促进下游谷胱甘肽过氧化物酶4的表达，从而抑制对乙酰氨基酚引发的铁死亡[22]。此外，山柰酚通过上调血红素加氧酶（heme oxygenase，HO）-1和NAD（P）H：醌氧化还原酶1表达、抑制NLRP3炎症小体及HMGB1/TLR4/NF-κB信号通路，显著减轻对乙酰氨基酚肝毒性[23]。

除酒精和药物性肝损伤外，山柰酚对其他类型的肝损伤同样表现出保护潜力。研究显示，在四氯化碳诱导的大鼠肝损伤模型中，山柰酚通过抑制MAPK/NFκB信号通路并激活AMPK/Nrf2信号通路，发挥抗炎、抗氧化及肝保护作用[24]。在油酸处理的HepG2细胞中，山柰酚可下调脂质生成关键蛋白如胆固醇调节元件结合蛋白1、Fas、硬脂酰辅酶A去饱和酶-1，以及转录因子过氧化物酶体增殖物激活受体γ、CCAAT/增强子结合蛋白β 的表达，提示其在非酒精性脂肪肝中可能具有调节作用[25]。山柰酚在多种肝损伤模型中均有效，尤其抑制铁死亡的作用为药物性肝损伤提供新机制。

3 山柰酚在治疗消化系统肿瘤中的进展

3.1 山柰酚在治疗胃癌中的研究进展

胃癌是中国发病率和病死率均较高的消化道恶性肿瘤。多数患者因早期症状不典型，确诊时已属晚期，预后较差[26]。在转移抑制方面，山柰酚通过阻断Akt/GSK3β 磷酸化通路，显著抑制受体辅助活化因子、基质金属蛋白酶-9等侵袭基因表达，并通过抑制MUC1/NF-κB介导的糖基化过程，降低Tn/唾液酸-T等促癌糖抗原水平，双重阻断胃癌细胞迁移侵袭。在炎症调控中，其激活NF-κB/NLRP3炎症小体轴，促进胱天蛋白酶-1切割及白细胞介素-18释放，并诱发线粒体损伤驱动焦亡[27-28]。

3.2 山柰酚在治疗结直肠癌中的研究进展

结直肠癌是全球第三大常见癌症，也是癌症相关死亡的第二大原因[29]。中医古籍中虽无“结直肠癌”之病名，但根据其腹部痞满、便血、下利、里急后重等临床表现，该病可归属于“肠癖”“肠风”“脏毒”“锁肛痔”等范畴[30]。实验研究显示，山柰酚能浓度依赖性地诱导结直肠癌细胞系HCT116和DLD1发生G1 期阻滞并促进凋亡[31]。此外，山柰酚可增强5-氟尿嘧啶的化疗敏感性，其机制与激活miR-326、抑制PKM2基因及逆转糖酵解过程有关[32]。

在代谢重编程方面，山柰酚可通过miR-339-5p/hnRNPA1/PTBP1轴调控PKM异构体转换，抑制糖酵解；山柰酚通过miR-195/497-PFKFB4轴抑制磷酸戊糖途径，导致DNA损伤[31，33]。表观遗传学研究显示，山柰酚能靶向结合SETD7、HNRNPK/HNRNPL等蛋白，调控circRNA-miRNA-mRNA网络，抑制JMJD2C/βcatenin信号通路及其介导的肿瘤转移[34-35]。山柰酚在结直肠癌中不仅直接抑制增殖和诱导凋亡，而且在逆转化疗耐药和调控肿瘤代谢微环境方面表现出独特价值。山柰酚通过非编码RNA进行多层次调控，突显中药成分在表观遗传调控中的重要作用。

3.3 山柰酚在治疗肝癌中的研究进展

肝癌在中国恶性肿瘤中死亡率居第2位，中医将其归类于“积聚”“癥瘕”“肝积”等范畴[36-37]。研究显示，山柰酚可增强ABT-199与Mcl-1蛋白的亲和力并促进其降解，从而协同诱导肝癌细胞凋亡[38]。采用纳米技术构建的山柰酚纳米粒在氯化镉诱导的大鼠肝癌模型中表现出优于游离山柰酚的保护效果，不仅能改善肝功能指标和氧化应激水平，还可抑制炎症因子表达，并激活Nrf2/HO-1信号通路[39]。山柰酚纳米制剂的开发显著提高其生物利用度和体内效果，也体现现代药剂学技术在中药活性成分应用中的重要性，其通过调节氧化应激和炎症信号通路发挥抗肝癌作用，提示山柰酚在肝细胞癌的联合靶向治疗中具备潜在价值。

4 小结与展望

目前，山柰酚在消化系统疾病的治疗研究中已展现出广泛而多维的药理作用，其涵盖抗炎、抗氧化、抗凋亡、免疫调节及代谢稳态维持等多个层面。尤其在溃疡性结肠炎、酒精性肝病及结直肠癌等消化系统高发疾病中，山柰酚通过多靶点、多通路的综合调控，展现出较传统单一靶点药物更突出的治疗潜力。这一特征不仅契合复杂疾病“多因素-多靶点”的发病机制，而且与中医药“多成分、多环节、整体调节”的理论体系高度契合，为推动中医药现代化提供新的研究范式。

然而，现有研究存在一定的问题：①药代动力学与生物利用度问题仍是限制山柰酚临床应用的核心障碍。尽管大量体内外实验已证实其药理效应，但口服后山柰酚在血浆中的有效浓度极低，且代谢过程复杂，存在明显的个体差异。提示多数实验所获得的效果可能需高于膳食或常规药物剂量的山柰酚才能实现，从而削弱其临床可行性。因此，如何通过制剂学改良提高山柰酚的溶解度和靶向性，将成为未来研究的重要方向。②山柰酚作用机制的系统性和统一性尚待建立。目前关于山柰酚的研究大多集中于某一疾病模型或某一信号通路如NF-κB、MAPK、PI3K/Akt等，尽管这些结果为理解其作用提供线索，但总体呈现“碎片化”的特点。不同研究所报道的信号途径和作用靶点在疾病进程中，未来应加强整合性研究，利用组学技术（转录组、代谢组、单细胞测序等）和系统生物学方法，建立完整的“药物-靶点-通路-疾病”关联网络，以揭示山柰酚在消化系统疾病中的整体调控格局。③山柰酚的临床研究不足，是亟待解决的现实问题。虽然已有大量基础实验和部分动物研究支持山柰酚的药效，但临床试验仍处于起步阶段，尤其在消化系统疾病领域几乎无大规模、多中心的随机对照试验报道。这使山柰酚的安全性、有效性及最优剂量区间缺乏循证依据。作为膳食黄酮类化合物，山柰酚在日常饮食中长期摄入的安全性较可控，为其从功能性食品到药物的开发提供良好基础。因此，未来研究应在确保安全性的前提下，推动山柰酚在消化系统疾病中的临床应用探索，尤其是结合现代药物递送技术与中医药干预模式，开展转化医学研究。

综上所述，山柰酚作为一种具有代表性的天然黄酮类化合物，在消化系统疾病治疗中的作用机制与应用前景已得到初步验证，但仍面临生物利用度低、机制研究分散、临床证据不足等挑战。未来研究应聚焦于：①通过新型递药系统提升山柰酚的体内利用效率；②基于系统生物学方法构建完整的作用网络；③加强临床转化研究，尤其是大规模临床试验。只有在这些方面取得突破，山柰酚才可能真正从实验室走向临床，成为消化系统疾病防治的新型候选药物。

利益冲突声明：本文所有作者均声明不存在利益冲突。

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【作者机构】	¹成都市郫都区中医医院脾胃病科； ²西南医科大学附属中医医院脾胃病科
【分类号】	R285.5
【基金】	四川省中医药管理局科学技术研究专项课题（2024MS020）成都中医药大学团队与人才专项科技菁英人才项目（WXLH202406014）。

山柰酚在消化系统疾病治疗中的研究进展

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