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癌症是严重危害人类健康的重大公共卫生问题，根据中国国家癌症中心统计，2022年中国癌症总新发病例约482.5万例，总死亡病例约257.4万例[1]。经世界标准人口年龄结构调整后，标化发病率为201.6/10万，标化病死率为96.5/10万。2000—2018年，总癌标化发病率呈上升趋势，年均增长约1.4%，而标化病死率显著下降，年均降低约1.3%。尽管标化病死率持续下降，但受人口老龄化等影响，粗病死率较往年上升，从2016年174.55/10万至2022年182.34/10万，疾病负担仍较重。在手术、放疗、化疗及生物治疗构成的肿瘤综合治疗体系中，免疫治疗以其持久效果成为晚期癌症治疗的关键手段[2]。然而，多数患者并未从免疫治疗中受益，且部分患者在多程后复发，导致肿瘤进展，显著缩短生存期。相较于传统化疗耐药，免疫耐药涉及肿瘤微环境重塑、T淋巴细胞耗竭等多层次动态机制，其干预难度更高。因此，克服免疫耐药已成为提高癌症治愈率的关键问题。

1 免疫治疗耐药

目前临床上主要的免疫治疗方法如下：免疫检查点抑制剂如程序性死亡受体-1/程序性死亡受体配体-1抑制剂帕博利珠单抗和纳武利尤单抗、细胞毒性T淋巴细胞相关抗原4抑制剂伊匹木单抗等通过阻断抑制性信号通路，解除T淋巴细胞功能抑制，恢复其抗肿瘤活性[3]；过继性细胞疗法如嵌合抗原受体T细胞疗法通过体外改造、扩增具有特异性识别肿瘤能力的免疫细胞再回输体内进行靶向攻击[4-5]；肿瘤疫苗通过呈递肿瘤特异性抗原激活机体产生特异性免疫应答等[6]。这些方法通过不同机制增强免疫系统对肿瘤的识别和清除能力，为肿瘤治疗提供新的重要方向。然而，免疫耐药现象的凸显严重限制其临床效果，常表现为原发性耐药或初始应答后的疾病进展，甚至多程治疗后肿瘤复发并加速转移[7]。免疫耐药分为固有耐药和获得性耐药两类，固有耐药是指肿瘤细胞在治疗前即存在对免疫治疗不敏感的特性；获得性耐药则是指初始对免疫治疗敏感的肿瘤细胞，在治疗过程中通过特定机制演变而产生耐药性。克服肿瘤免疫耐药性至关重要，深入解析其耐药机制并开发针对性策略是提高肿瘤治疗效果、改善患者预后的迫切需求。

2 环状RNAs（circlar RNAs，circRNAs）生物学特性

circRNAs是一类无5’末端帽子和3’末端多聚腺苷酸尾，通过反向剪接形成共价闭合环状结构的非编码RNA。其结构特性赋予高度稳定性，并可根据来源分为外显子型、内含子型、外显子-内含子型及tRNA内含子型[8]。circRNAs最初被视为剪接错误的副产物，现已被证实通过多种机制参与肿瘤的发生及发展：作为微RNAs（microRNAs，miRNAs）海绵调控癌基因表达；结合蛋白质干扰其功能；部分具有内部核糖体进入位点的circRNAs可翻译功能多肽；核内circRNAs可调控宿主基因转录。circRNAs在多种实体瘤及血液系统恶性肿瘤的耐药性形成中作为核心调控因子[9]。circ-RNAs在肝癌中可介导索拉非尼耐药如circ_0007312[10]；在非小细胞肺癌中驱动表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂如奥希替尼及程序性死亡受体-1抑制剂耐药如circHMGB2[11-12]。此外，结直肠癌（circCCDC66）、乳腺癌（circSFMBT2）等癌种的耐药过程被证实与特定circRNAs的异常表达密切相关，这些发现为逆转耐药提供潜在干预靶点[13-14]。本文综述近年来circ-RNAs在肿瘤免疫治疗耐药的研究进展，并探讨相关分子机制，以期为克服肿瘤免疫治疗耐药策略的研究提供理论依据和参考价值。

3 circRNAs介导肿瘤免疫治疗耐药的作用机制

3.1 直接调控免疫细胞功能

3.1.1 诱导T淋巴细胞耗竭T淋巴细胞是免疫系统中一类关键的淋巴细胞，具有识别和清除异常细胞的重要功能。其通过T淋巴细胞受体识别肿瘤细胞表面的抗原肽-主要组织相容性复合体复合物，激活后直接杀伤肿瘤细胞，并分泌细胞因子调节免疫应答，是抗肿瘤免疫的核心力量。但在肿瘤微环境的长期刺激如持续抗原暴露、程序性死亡受体-1/程序性死亡受体配体-1等抑制分子、代谢压力下，T淋巴细胞可进入耗竭状态，表现为增殖能力、杀伤活性和细胞因子分泌下降，同时抑制性受体持续高表达[15-16]。这导致T淋巴细胞无法有效清除肿瘤，削弱抗肿瘤免疫，使肿瘤得以逃逸并增殖，是肿瘤进展和治疗耐药的重要原因之一。Wang等[17]研究显示，circ_0001947在胃癌组织中显著高表达，且胃癌细胞来源的小细胞外囊泡中包裹高表达的circ_0001947，与患者临床不良预后相关。当小细胞外囊泡将circ_0001947递送至CD8+T淋巴细胞后，其可发挥分子海绵的作用特异性吸附miR-661和miR-671-5p，从而解除这两种miRNA对下游靶基因CD39的抑制，导致CD39表达上调。CD39是调控T淋巴细胞功能的关键分子，表达上调后可诱导CD8+T淋巴细胞呈现耗竭表型，具体表现为程序性死亡受体-1、TIM-3等抑制性分子表达上调，而γ 干扰素、穿孔素、颗粒酶B等细胞毒性分子表达下调。Hu等[18]研究显示，在肝癌细胞分泌的外泌体circCCAR1可被CD8+T淋巴细胞摄取，其通过与程序性死亡受体-1蛋白直接结合抑制程序性死亡受体-1的泛素化降解，最终诱导CD8+T淋巴细胞功能障碍及耗竭。Chen等[19]研究显示，当外泌体将circUSP7递送至CD8+T淋巴细胞后，通过吸附miR-934解除其对下游靶基因SHP2的抑制。SHP2作为T淋巴细胞功能的关键调控分子，其表达上调诱导CD8+T淋巴细胞呈现耗竭表型。综上所述，circRNAs可通过外泌体递送至CD8+T淋巴细胞，以分子海绵或蛋白互作方式诱导其耗竭或功能障碍，最终导致肿瘤对程序性死亡受体-1/程序性死亡受体配体-1抑制剂产生免疫耐药。

3.1.2 抑制自然杀伤细胞活性自然杀伤细胞作为固有免疫细胞，无须预先致敏就可直接杀伤异常细胞。其通过识别肿瘤表面异常如主要组织相容性复合体Ⅰ类分子缺失或应激分子，释放穿孔素/颗粒酶杀伤目标，并分泌γ 干扰素、肿瘤坏死因子-α 等调节免疫应答[20]。肿瘤来源的外泌体circRNAs可通过递送至自然杀伤细胞，以分子海绵作用解除关键免疫检查点的抑制，诱导自然杀伤细胞功能耗竭，功能下降，抑制性受体表达上调，导致肿瘤清除失败，促进肿瘤生长转移，并降低免疫治疗效果。Zhang等[21]研究显示，肝癌细胞主要通过外泌体的形式分泌circUHRF1，这些外泌体被自然杀伤细胞摄取后吸附miR-449c-5p，解除其对TIM-3 mRNA的抑制作用，进而诱导自然杀伤细胞功能障碍，γ 干扰素和肿瘤坏死因子-α 减少，使肿瘤细胞能逃避自然杀伤细胞的免疫监视，最终导致肿瘤对抗程序性死亡受体-1疗法产生耐药性。

3.2 重塑免疫抑制微环境

免疫微环境是肿瘤周围由肿瘤细胞、免疫抑制细胞（如调节性T细胞、髓系来源抑制细胞等）、细胞因子（如白细胞介素-10、转化生长因子-β）、代谢物（如乳酸、腺苷）及细胞外基质等共同构成的具有免疫抑制特性的微环境；在肿瘤中，其通过抑制效应T细胞活性、阻碍免疫细胞浸润、促进肿瘤血管生成等帮助肿瘤逃避免疫监视，同时支持肿瘤生长、侵袭与转移[22-24]。免疫抑制细胞招募及效应免疫细胞浸润抑制可重塑免疫微环境，介导免疫治疗耐药。

3.2.1 招募免疫抑制细胞Chen等[25]研究显示，circDLG1在抗程序性死亡受体-1治疗耐药的胃癌组织中显著高表达。circDLG1通过分子海绵作用上调CXCL12表达。CXCL12的上调可招募髓系来源抑制细胞浸润肿瘤微环境，进而减少CD8+T淋巴细胞数量并削弱其分泌γ 干扰素的能力。Liu等[26]研究显示，在结直肠癌组织和细胞中高表达的circQSOX1，可作为竞争内源性RNAs吸附miR-326和miR-330-5p，解除两者对靶基因PGAM1的抑制作用使其上调，形成高乳酸微环境，诱导调节性T细胞浸润，从而促进结直肠癌细胞的免疫逃逸，进一步发现circQSOX1的高表达可削弱抗细胞毒性T淋巴细胞相关抗原4疗法的抗肿瘤效果，敲低circQSOX1可增强该疗法对肿瘤生长的抑制作用，并增强对调节性T细胞的清除作用。Gao等[27]研究显示，在接受抗程序性死亡受体-1治疗的15例患者中，耐药组的circASCC3表达显著高于敏感组，进一步显示circASCC3通过海绵作用致补体C5a水平升高，C5a上调诱导肿瘤微环境中巨噬细胞向M2型极化（CD163+/CD206+/Arg-1+），并上调巨噬细胞PD-L1表达，最终介导抗PD1治疗耐药。但该研究仅纳入单中心患者，样本量较小，缺乏多中心、大样本量研究验证，结果外推性受限。

3.2.2 抑制免疫细胞浸润肿瘤来源的circRNAs吸附miRNAs可解除关键免疫抑制因子的表达限制，阻碍免疫细胞浸润，促进免疫抑制分子累积，诱导免疫细胞凋亡，最终导致免疫检查点抑制剂耐药。研究显示，circMET在肝癌组织中高表达[28-29]。circMET通过吸附miR-30-5p解除其对靶基因Snail的抑制作用，从而上调Snail的表达。Snail作为转录因子，可通过与二肽基肽酶4的增强子元件相互作用转录激活二肽基肽酶4的表达，降解趋化因子CXCL10，抑制CD8+T淋巴细胞向免疫微环境的浸润，形成免疫抑制性微环境。Xu等[30]研究显示，circHMGCS1-016可诱导肝内胆管癌细胞侵袭并重塑肿瘤免疫微环境。circHMGCS1-016高表达使CD73和GAL-8表达上调，其中CD73参与生成免疫抑制性腺苷，GAL-8可诱导T淋巴细胞凋亡，最终导致肿瘤微环境中CD8+T淋巴细胞浸润减少，免疫抑制因子水平升高。在人源化小鼠肿瘤模型中，这种免疫微环境的改变可诱导肝内胆管癌对抗程序性死亡受体-1治疗产生耐药性。临床回顾性研究分析在12例接受抗程序性死亡受体-1治疗的晚期肝内胆管癌患者中，通过Kaplan-Meier法进行生存分析及Cox比例风险回归模型评估预后影响因素，验证肿瘤组织中circHMGCS1-016高表达的肝内胆管癌患者，在抗程序性死亡受体-1治疗中的获益显著低于低表达患者，但临床转化证据链存在明显局限性，难以直接支撑临床转化应用。Ge等[31]研究显示，circ_CELF1高表达与患者不良预后及术后高复发率相关；circ_CELF1通过发挥分子海绵作用导致表皮生长因子受体表达上调；circ_CELF1/EGFR高表达与肿瘤组织中CD8+T淋巴细胞浸润减少呈负相关；体内实验显示，过表达circ_CELF1的肿瘤对抗程序性死亡受体-1治疗敏感性降低，表现为肿瘤抑制效果减弱和小鼠生存期缩短。Ye等[32]研究显示，circSOD2通过结合miR-497-5p解除其对ANXA11的抑制；ANXA11上调可降低CD8+T淋巴细胞浸润介导免疫逃逸；体内实验显示，过表达circSOD2的肿瘤对抗程序性死亡受体-1治疗响应减弱。

3.3 干扰免疫信号通路

3.3.1 抑制干扰素响应干扰素响应是干扰素（Ⅰ/Ⅱ型等）结合细胞表面受体后激活JAK/STAT等信号通路，诱导干扰素刺激基因表达，进而触发抗病毒、免疫调节及抗增殖等生物学效应的核心免疫防御过程。在肿瘤中，干扰素通过增强抗原呈递、促进细胞毒性T细胞浸润与活化、诱导肿瘤细胞凋亡及抑制血管生成发挥抗肿瘤作用，并塑造免疫原性微环境以支持免疫治疗。若该信号被肿瘤通过受体突变、负反馈激活或抑制性因子分泌等方式干扰，则削弱抗肿瘤免疫，增强免疫逃逸，促进肿瘤进展并降低免疫治疗效果及敏感性，甚至导致耐药[33-34]。Zhang等[12]研究显示，circHMGB2的过表达导致CARM1表达上调。CARM1的激活阻断γ 干扰素信号通路传导，导致关键Ⅰ型干扰素响应基因如ISG15、IFIT1、CXCL10等的表达下调。这种对Ⅰ型干扰素响应的抑制直接重塑免疫抑制性免疫微环境，表现为肿瘤组织中CD8+T淋巴细胞、自然杀伤细胞和树突状细胞的浸润显著减少。因此，在免疫健全小鼠模型、人源化免疫系统小鼠模型及接受抗程序性死亡受体-1治疗的非小细胞肺癌患者中，高circHMGB2/CARM1表达与抗程序性死亡受体-1治疗效果降低密切相关，其核心机制与CARM1介导的Ⅰ型干扰素响应抑制所驱动的免疫逃逸有关。

3.3.2 稳定程序性死亡受体-1/程序性死亡受体配体-1免疫检查点分子程序性死亡受体-1/程序性死亡受体配体-1是关键的抑制性免疫检查点分子，其相互作用是肿瘤免疫逃逸的核心机制，也是目前免疫治疗的重要靶点[35-36]。circRNAs可通过直接结合或间接上调免疫检查点分子导致免疫检查点抑制剂耐药。韩笑[37]研究显示，在头颈鳞状细胞癌中，hsa_circ_0044517、hsa-miR-4446-3p与程序性死亡受体配体-1构成竞争内源性RNAs子网络，其中hsa_circ_0044517竞争性结合hsa-miR-4446-3p上调程序性死亡受体配体-1表达，削弱程序性死亡受体-1/程序性死亡受体配体-1抑制剂类免疫治疗效果。circCCAR1被CD8+T淋巴细胞摄取后，可通过直接结合程序性死亡受体-1蛋白阻止泛素化降解，从而稳定程序性死亡受体-1蛋白水平[18]。同时，hsa_circ_0003222通过激活Wnt/β-catenin信号通路上调程序性死亡受体配体-1表达，并增强肿瘤干细胞特性[38]。程序性死亡受体配体-1的稳定表达负向调控抗肿瘤免疫应答，诱导非小细胞肺癌对程序性死亡受体配体-1抑制剂产生耐药性。

3.4 代谢重编程介导免疫抑制

3.4.1 氨基酸剥夺 Lan等[39]研究显示，肿瘤相关巨噬细胞来源的circPETH在肝癌细胞中翻译生成circ-PETH-147aa蛋白。该蛋白通过MEG口袋增强HuRS100磷酸化，稳定SLC43A2 mRNA表达，促进甲硫氨酸和亮氨酸的摄取，导致CD8+T淋巴细胞因缺乏甲硫氨酸和亮氨酸而功能受损，从而重塑免疫微环境并诱导抗程序性死亡受体-1治疗耐药。靶向MEG口袋的小分子Norathyriol可逆转该过程，增强免疫治疗效果。

3.4.2 乳酸驱动免疫抑制乳酸是肿瘤细胞糖酵解的主要代谢产物，在肿瘤微环境中发挥双重作用，一方面作为替代能量底物被肿瘤细胞再利用；另一方面作为信号分子促进血管生成、免疫逃逸及转移，但其过度累积可导致微环境持续酸化，抑制T淋巴细胞/自然杀伤细胞功能并诱导M2型巨噬细胞分化，形成免疫抑制性屏障，最终促进肿瘤进展、转移及治疗抵抗[40-41]。circRNA通过上调糖酵解酶表达促进肿瘤微环境乳酸累积，从而导致免疫检查点抑制剂耐药[26]。circQSOX1过表达可上调磷酸甘油酸变位酶1的表达。PGAM1作为糖酵解过程中的关键酶，催化3-磷酸甘油酸转化为2-磷酸甘油酸，增加葡萄糖消耗、乳酸生成，导致乳酸在肿瘤微环境中累积。肿瘤微环境中高浓度乳酸驱动调节性T细胞浸润扩增并增强其免疫抑制功能，同时抑制CD8+T淋巴细胞活性，最终诱导抗细胞毒性T淋巴细胞相关抗原4治疗耐药。

3.5 表观遗传调控免疫基因

Ge等[42]研究显示，HPV16编码的circE7在头颈部鳞状细胞癌中高表达。circE7通过结合乙酰辅酶A羧化酶1，促进其去磷酸化以激活ACC1；激活的ACC1降低细胞内乙酰辅酶A水平，进而抑制组蛋白H3K27在LGALS9基因启动子区的乙酰化修饰，导致LGALS9基因编码的免疫检查点分子Galectin-9表达下调。Galectin-9可与T淋巴细胞表面的免疫检查点分子TIM-3和程序性死亡受体-1相互作用：与TIM-3结合可促进T淋巴细胞分泌细胞毒性细胞因子，与程序性死亡受体-1结合则能抑制T淋巴细胞凋亡。Galectin-9缺失可协同削弱T淋巴细胞功能并促进凋亡，从而诱导肿瘤免疫逃逸并削弱程序性死亡受体-1抑制剂效果。联合使用抗TIM-3和抗程序性死亡受体-1抗体可逆转circE7介导的免疫抑制。因此，circRNAs可通过表观遗传调控下调关键免疫激活因子表达，从而导致免疫检查点抑制剂耐药。

4 小结与展望

近年来，非编码RNA研究的进展凸显circRNAs在肿瘤免疫耐药中的关键作用。circRNAs通过其独特的闭合环状结构实现高稳定性，以多层级网络介导免疫逃逸，主要机制如下：直接破坏免疫细胞功能；重塑免疫抑制微环境；干扰免疫信号通路；代谢重编程；表观遗传调控免疫基因等。m6A等RNA修饰如WTAPIGF2BP3轴可协同增强circRNAs稳定性与功能，形成正反馈耐药环路如circCCAR1/miR-127-5p/WTAP。这些机制仍需进一步研究。综上所述，circRNAs作为肿瘤治疗的新兴靶点，为提升癌症效果提供极具前景的研究方向。深入解析circRNAs介导的肿瘤耐药性调控机制，不仅能指导新型抗癌疗法的开发，还有助于制订个体化表观遗传特征的精准治疗策略。

尽管本文综述circRNAs在肿瘤免疫治疗耐药中起重要作用，但该领域的研究仍存在显著局限性亟待突破。①circRNAs具有高度的异质性。同一circRNA在不同肿瘤类型、甚至同一肿瘤的不同亚型中可能发挥截然相反的功能，将其泛化为普适性生物标志物或治疗靶点存在巨大挑战。②现有研究多集中于个别明星分子如circCCAR1、circUHRF1等，缺乏对circRNAs组学的系统性探索，难以全面揭示其复杂的调控网络。③临床技术转化面临多重挑战。在检测层面，现有circRNAs检测技术如qPCR、RNA测序对低丰度circRNAs的敏感性不足，且缺乏可用于临床的无创检测手段如血浆circRNAs检测的标准化流程，难以实现耐药的动态监测；在转化层面，现有研究多聚焦于临床前研究，基于细胞水平及小鼠模型，其微环境与人类肿瘤存在显著差异，研究结果向临床转化时可能面临效果衰减或安全性问题，这些均需在后续研究中通过技术创新与多学科协作逐步解决。

利益冲突声明：本文所有作者均声明不存在利益冲突。

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【作者机构】	暨南大学附属广东省第二人民医院肿瘤防治中心
【分类号】	R730.51
【基金】	广东省广州市科技计划项目（2024A03J0926、2023A03J0273）。

环状RNAs介导肿瘤免疫治疗耐药的作用机制与研究进展

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