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恶性肿瘤已成为威胁人类健康的主要疾病之一。传统肿瘤治疗手段如化疗、放疗虽在临床广泛应用，但面临多重困境，即抗肿瘤药溶解度低、系统毒性强、靶向效果差、肿瘤耐药及肿瘤微环境特殊等。纳米技术介入肿瘤治疗提高药物的靶向性，使效果增强，不良反应减少。纳米级载体（1～1 000 nm）的尺寸与生物膜、细胞外基质孔隙相近，能通过增强渗透与滞留效应被动富集于肿瘤组织[1]；基于抗体、核酸适配体或小分子配体修饰的纳米载体，可实现主动靶向肿瘤细胞表面特异性抗原，使肿瘤部位药物浓度显著提升；纳米材料独特的物理化学性质可显著改善药物的溶解度与稳定性，减少药物不良反应；纳米递送系统能响应肿瘤微环境的特异性刺激，实现药物的可控释放，精准调控药物代谢动力学。目前已上市的成熟纳米抗肿瘤药包括多柔比星脂质体、紫杉醇白蛋白纳米粒及紫杉醇聚合物胶束。本文通过纳米载体材料的设计与优化、靶向递送策略的创新、克服生物屏障的纳米策略、天然药物纳米化研究等系统梳理其在解决肿瘤治疗关键难题中的作用机制与临床转化进展。

1 纳米载体材料的设计与优化

1.1 人工合成纳米载体

近年来，新开发的脂质纳米圆盘通过调控磷脂双层结构，极大提高疏水性药物的包封效率，该载体以磷脂分子自组装形成的盘状结构作为模板，使药物的负载率相比传统脂质体大幅度提高[2]；脂质纳米圆盘可通过表面修饰靶向配体特异性识别肿瘤细胞表面过表达受体，在病灶部位被选择性富集；动物实验发现，靶向修饰后的脂质纳米圆盘可使阿霉素在肿瘤组织中的浓度明显上升，且可减少心肌毒性的危害。有机材料部分，共价有机框架拥有极高的比表面积、可调的孔径，因此可负载多种不同的功能物质，如共价结合两种不同大小的有机分子，其通过π-π 堆积及氢键作用形成两者共轭稳定复合物[3]。共价有机框架具有稳定的框架结构与强大的载药容纳能力，这两种特性使其在负载不同功能分子时仍能保持结构完整性。共价有机框架可同时携带长春新碱等化学试剂与小干扰RNA，共价有机框架通过π-π 堆积及氢键作用形成的共轭稳定体系，突破传统载药系统中功能分子不能共存的限制。除上述两类载体外，近年来以天然蛋白为基础开发的纳米载体受到很大关注，藤黄酸白蛋白纳米粒通过疏水空腔载药与表面电荷调控，将藤黄酸溶解度提升至游离药物的15倍以上，并展现剂量依赖的抗肝癌活性，处理72 h后，人肝癌细胞系凋亡率超过50%，而自由药物组则不到50%[4]。综上所述，脂质纳米圆盘、共价有机框架两类新型纳米系统可通过提升载药率、实现共载协同治疗及增强溶解性与促凋亡效应，显著克服传统纳米制剂的靶向与载药缺陷，为肿瘤精准治疗提供突破性策略。

1.2 仿生纳米技术

仿生纳米技术通过模拟生物系统的结构与功能，显著提升抗肿瘤药递送的精准性和效果。多数纳米粒作为外来物质可被机体内的免疫系统识别和清除，纳米粒通过表面修饰可延长其在血液中的循环时间，并实现特定靶向。细胞曾被用作载体递送小分子或基因等能显著延长药物的血液循环时间，提高靶向效率和基因的转染效率。将红细胞膜壳和聚乳酸-乙醇酸共聚物通过共挤出工艺制成具有核-壳结构的细胞膜包被纳米粒，实现纳米技术和仿生技术的有机结合，促进药物的体内递送[5]。在这一体系中，细胞膜包被纳米粒可伪装成自体细胞，逃避免疫系统清除并延长在血液中的循环时间，对肿瘤靶向的高渗透和长滞留效应非常必要。

姚岑超等[6]综述细胞膜包覆纳米载药系统的构建策略及生物医学应用，发现红细胞膜、癌细胞膜、干细胞膜等天然膜经膜分离和重组技术包覆于纳米载体表面，可有效提高载药量、延长循环时间，特别是用上述膜材料包覆得到的仿生系统具有较强的靶向性、可逃避免疫系统的识别和杀伤作用，能克服中药重金属等不良反应大的问题。

Pozzi和Satchi-Fainaro[7]总结趋化因子配体2/CC基序趋化因子受体2趋化因子轴，是肿瘤免疫抑制和慢性炎症的核心，而这条通路是重要的纳米药物开发靶点；靶向CC基序趋化因子受体2趋化因子的纳米递药系统可显著抑制肿瘤相关巨噬细胞的募集，在黑色素瘤模型中肿瘤免疫抑制性肿瘤相关巨噬细胞比例下降58%。

尽管脂质纳米圆盘、共价有机框架、蛋白基纳米载体在载药率、靶向性和生物相容性方面展现出显著优势，其临床转化仍面临制备工艺复杂、长期安全性等挑战。未来研究应聚焦于载体材料的标准化生产、体内代谢途径的系统评估，推动纳米材料的临床转化。

2 靶向递送策略的创新

2.1 主动靶向修饰

抗肿瘤药中使用靶向策略是一种提高其精准度的有效方法，在主动靶向领域，配体-受体介导取得重要突破，通过在纳米颗粒上修饰叶酸或转铁蛋白能靶向识别过表达的相应受体，实现在瘤内富集。实验研究显示，叶酸修饰紫杉醇纳米粒的肿瘤/血浆比值是8.7/1.0，较未修饰组明显提高，而心脏毒性的发生率明显下降[8]。

对耐药性难题而言，有关蛋白降解靶向纳米嵌合体用于肿瘤治疗方面的相关研究显示，通过把蛋白降解靶向纳米嵌合体与纳米载体相结合解决传统蛋白降解靶向纳米嵌合体中存在的问题，并可实现相应的分子降解和降低脱靶毒性[9]。但目前仅能达到（6.2±0.8）μg/g的肿瘤组织药物富集度，且存在载体载药量波动大、溶酶体逃逸率较低和长时效代谢产物不良反应的问题[10]。

胞外囊泡因具有较好的物理化学稳定性及良好的生物相容性，作为一种有效的生物活性载体实现基因、蛋白质和小分子药物的输运，在作为治疗药物的运输系统方面拥有巨大潜力与前景。工程化胞外囊泡作为天然靶向型纳米载药系统的抗肿瘤研究取得一定进展[11]。其作用机制主要基于胞外囊泡的天然特性，通过膜融合、电穿孔等载药技术将间充质干细胞及肿瘤细胞来源的胞外囊泡负载到亲脂性的化疗药物及核酸类药物中，可获得很好的装载效率。其天然存在的膜蛋白使肿瘤细胞的免疫清除作用减少为人工合成载体的1/3，因此这些膜蛋白可模拟细胞表面的分子特征，减少免疫系统的识别和攻击。

2.2 刺激响应型递送

智能响应型纳米载体显著提升抗肿瘤药的时空控释能力。Sun等[12]基于肿瘤微环境特性，设计可响应pH、酶、活性氧及可见光等多重刺激的纳米递药系统，用于肿瘤免疫治疗。以pH敏感聚合物胶束为例，其在生理pH下结构稳定，可有效包裹药物；到达酸性肿瘤区域后，聚合物发生质子化，导致胶束解离并实现药物高效可控释放。该类载体可精准调控免疫细胞浸润，并诱导免疫原性细胞死亡，通过作用于肿瘤细胞及微环境中的免疫细胞，增强其对肿瘤的杀伤作用。然而，该类载体的制备仍面临挑战。多刺激响应机制间易发生干扰，如pH引起的结构变化可能影响活性氧响应元件的功能，导致在复杂微环境中难以实现协同响应。此外，长期安全性问题突出，如纳米载体可能被网状内皮系统清除，或其降解产物具有潜在毒性，某些聚合物代谢后积累于器官，带来不良反应风险。

主动靶向与刺激响应型递送系统虽在提高肿瘤选择性积累和可控释放方面取得显著进展，但其在实际应用中仍存在靶点异质性、响应灵敏度不足及免疫原性等问题，在体内的代谢途径及长期毒性仍需进一步系统研究。

3 克服生物屏障的纳米策略

3.1 消化道黏膜屏障

抗肿瘤药口服后易被降解，吸收率较低。杨开宁等[13]从口服抗肿瘤靶向药递送系统突破消化道多重屏障的策略出发对目前策略进行综述，通过构建纳米载体使其在胃酸中降解15%以下，在黏液层中穿透能力提升3.2倍；利用生物黏附性载体延长其在肠道内的滞留时间至6～8 h，结合P糖蛋白抑制剂与紫杉醇形成黏附性复合作用使肠上皮细胞的跨膜转运效率明显提高。但目前难以保证载药稳定性，药物达不到均一化程度，在制备纳米载体时难以实现批次间的均一性，在跨细胞转运效率和免疫耐受间平衡的难题，需要未来研发出多种机制协同的载体，加入肠道菌群的调控，构建智能化口服递送体系。

3.2 血-脑屏障穿透

血-脑屏障由脑微血管内皮细胞、星形胶质细胞足突、周细胞及基底膜等组成，其紧密连接和主动外排系统严格限制药物进入中枢神经系统。基于纳米技术的递送系统通过多种机制突破这一屏障：①利用纳米颗粒的小尺寸（通常＜200 nm），通过细胞旁途径或转胞吞作用透过血-脑屏障；②采用转铁蛋白受体靶向脂质体等主动靶向策略，借助受体介导的内吞作用，将聚（ADP-核糖）聚合酶抑制剂特异性递送至脑部，使药物穿过血-脑屏障后的蓄积度较传统方式提高6.8倍[14]。此外，抑制P糖蛋白外排作用可使载药纳米颗粒在脑部的有效作用时间延长至12～16 h，从而显著提升药物效果。尽管纳米技术在改善聚（ADP-核糖）聚合酶抑制剂透血-脑屏障方面展现出巨大潜力，然而耐药性的出现是导致治疗失败的主要原因[15]。近年来，研究者不断探索新的策略以克服上述挑战，如将聚（ADP-核糖）聚合酶抑制剂与组蛋白去乙酰化酶抑制剂联用的协同治疗策略成为研究热点，该策略可通过表观遗传调控增强抗肿瘤效果，显著提高小鼠肿瘤移植瘤的中位生存时间[16]。

纳米技术在突破口服吸收屏障和血-脑屏障方面展现出独特优势。通过载体表面修饰、外排泵抑制及受体介导转运等策略，纳米系统显著提升药物的生物利用度和中枢递送效率。然而，载体在复杂生理环境中的稳定性、批次一致性及免疫相容性仍是制约其临床推进的关键。未来需结合肠道菌群调控、跨屏障多模态成像等技术，构建更具临床适用性的智能递送平台。

4 天然药物纳米化研究

天然药物纳米化为改善其理化性质、提高抗肿瘤活性提供新策略。针对青蒿琥酯水溶性差、靶向性不足的问题，研究者构建一种转铁蛋白受体抗体修饰的聚乳酸-乙醇酸共聚物纳米粒载药系统[17]。该系统可借助肿瘤部位高铁微环境及癌细胞表面高表达转铁蛋白受体实现主动靶向，在细胞内亚铁离子催化下促使青蒿琥酯分解并大量产生活性氧，其水平较自由药物组明显提高，进而通过脂质过氧化作用有效诱导肿瘤细胞死亡；该纳米系统在增强抗肿瘤效果的同时，显著降低对正常组织的氧化损伤和心脏毒性。

张文君等[18]综述丹参酮类成分的纳米载药策略，该类成分水溶性差、生物利用度低，通过将其负载于脂质体、聚合物胶束、纳米乳或介孔二氧化硅等纳米载体，可显著改善溶解性，提高靶向性与载药量。如丹参酮ⅡA脂质体的载药量大幅度增加，缓释时间明显延长，瘤内注射后抑瘤率显著提高。纳米化技术是推动天然药物在抗肿瘤治疗中应用的重要途径。

天然药物纳米化不仅显著改善其水溶性和生物利用度，还通过智能靶向设计增强其抗肿瘤活性，并降低系统毒性。然而，天然成分复杂、提取工艺不稳定等问题仍制约其标准化与规模化生产。

5 纳米技术进入临床试验情况

纳米技术在肿瘤治疗领域的临床转化近年来取得比较扎实的进展，多种基于纳米技术的药物和疗法在临床试验中展现潜力。根据Liu等[19]总结癌症纳米药物的转化现状与成功案例主要体现在以下3类已获批临床应用的剂型中：①脂质体纳米药物，如多柔比星脂质体通过滞留效应提高肿瘤药物蓄积，显著降低心脏毒性；②白蛋白结合纳米技术，如紫杉醇白蛋白结合型纳米粒利用天然蛋白转运途径改善药物溶解性与肿瘤靶向性，已成为转移性胰腺癌和乳腺癌的标准治疗选项之一；③聚合物胶束，如紫杉醇聚合物胶束凭借其小尺寸和表面修饰能力在多种实体瘤中显示出优越的药代动力学行为与安全性。这些成功案例不仅印证纳米药物在改善化疗药物治疗窗口方面的临床价值，而且为后续智能响应型、免疫调节型等新一代纳米制剂的研发和转化提供重要基础。

6 挑战与展望

6.1 纳米医学临床转化中的关键挑战与优化策略

纳米医学作为生物医药领域的重要前沿，在药物递送与疾病诊疗方面展现出广阔前景，但其临床转化仍面临多项挑战。目前存在的主要问题包括纳米制剂的规模化生产与质量控制难度大、批次间粒径差异常超过±5%、影响载药效率与靶向精度[20]；贮存期间物理稳定性差，脂质体类药物易泄漏，无机颗粒易团聚[21]；生产成本高，纯化工艺成本可达传统制剂的3～5倍；生物安全性方面，部分无机材料存在代谢障碍，常用修饰材料如聚乙二醇虽可降低细胞毒性，但具免疫原性[22]。新型可降解载体如介孔二氧化硅虽然代谢周期缩短，但同时载药效率明显下降。

6.2 纳米医学未来发展方向的战略转向与技术革新

纳米医学研究正加速从基础向临床转化，其主要研究方向在于诊疗一体化系统的构建与个体化精准医疗的推进[23]。在诊疗一体化方面，基于纳米技术的多功能智能平台整合如光声/磁共振双模态成像与治疗功能，实现肿瘤定位、治疗与监测的一体化。该类系统可负载金属基化合物，兼具成像对比与治疗作用。

在个体化精准医疗方面，纳米技术致力于克服肿瘤异质性及生物屏障对大分子药物递送的制约[24]。通过设计粒径＜100 nm、包载pH/酶敏感聚合物的载体，并结合膜融合肽或质子海绵技术，显著提升溶酶体逃逸效率和细胞内药物浓度，增强基因沉默与免疫调节效果。同时集成多模态成像技术可实现递送过程的实时监控。该系统通过模块化设计整合屏障穿透、靶向识别与可控释放功能，推动生物药物从广谱治疗向精准递送转变[25]。结合多组学分析技术，纳米医学有望为肿瘤治疗提供新的治疗方式[26]。

7 小结

纳米技术结合创新载体设计、多级靶向、光热/化疗/免疫等多种治疗模式进行协同治疗，能打破常规给药方式的局限性。综上所述，纳米技术在抗肿瘤药研发中已从简单的载体功能，逐步演进为集靶向、响应、协同治疗于一体的智能系统。其在提升药物效果、降低系统毒性方面展现出显著优势，但临床转化仍受制于制备工艺、稳定性、安全性等关键问题，无法实现大规模生产导致不能完成临床转化。因此未来应将材料学、人工智能和临床医学相结合，建立多维度的评价体系；以多种常用药物为母体研制模块化纳米制剂平台，实现增效减毒、精准个性化治疗的目标。

利益冲突声明：本文所有作者均声明不存在利益冲突。

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【作者机构】	呼和浩特市第一医院药剂科
【分类号】	R944
【基金】	内蒙古自治区呼和浩特市基础研究与应用基础研究项目（2024-规-基-4）。

纳米技术在抗肿瘤药中应用的研究进展

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