癌症的发生和发展是一个复杂、多阶段的过程，严重危害人类健康，深入研究促进肿瘤细胞及其微环境共同恶性演变的分子机制，应用肿瘤早期筛查和干预的靶标进行临床转换研究变得有意义[1]。尽管对癌症的治疗及预后已取得很大进步，但各个癌种仍存在高发生率、低生存率，癌症的异质性和耐药性使治疗具有挑战性。RHPN2是一种Ras同源的效应蛋白，能与活性形式下的Rho-鸟苷三磷酸酶（guanosine triphosphatase，GTPase）结合，具有调控细胞形态、肌动蛋白骨架形成和囊泡运输等功能，是一种与癌症发生和发展密切相关的促癌蛋白，其高表达、基因突变是导致癌症发生的重要潜在驱动因素之一[2]。本文系统性综述RHPN2的结构特征和生物功能，深入探究其在癌症发生和发展中的作用机制，并展望其作为癌症治疗靶点的前景。

1 RHPN2的概述

RHPN2为Ras同源Rho-GTPase结合蛋白的Rhophilin家族成员，是一种蛋白质编码基因（图1），位于人类染色体19q12-13，编码含686个氨基酸；该基因的另一个重要旁系同源物是RHPN1，两者有40%氨基酸相似，均含有N端Rho结构域、中心Bro1样结构域和C端PDZ结构域[2-3]。RHPN2是76 kD RhoB效应蛋白，反映其作为RhoB-GTPase效应蛋白的功能特性[4]。RHPN2基因是一种普遍表达的人类RhoA结合蛋白，最初发现是通过与Rho-GTPase的相互作用[2]。Rho-GTPase具有细胞信号传导和细胞骨架调控的作用，影响细胞增殖、迁移及侵袭等生物学行为[5]。RHPN2通过与Rho-GTPase及相关细胞骨架蛋白相互作用，调节细胞形态和运动，促进肿瘤中的上皮-间充质转化（epithelial-mesenchymal transition，EMT），影响肿瘤的发生、发展及预后[6]。斑马鱼RHPN2基因与人类基因功能高度保守，核心分子功能为调控RhoA信号通路，影响前庭毛细胞的发育、形态建成、存活和功能维持。若人类RHPN2基因发生功能性丧失突变，可能不仅是癌症的驱动因素，而且是导致遗传性耳聋或平衡障碍的一个新型病因[7]。

图1 RHPN2基因的三维结构预测模型（来自AlphaFold蛋白结构数据库，UniProt ID：Q8IUC4）

2 RHPN2的生物学功能

RHPN2通过调节Rho-GTPase如RhoA、RhoB、RhoC、Rac1、Cdc42等活性，与GTP-RhoA的动态结合，作为RhoA信号的关键调控因子，参与细胞骨架重组、迁移和信号转导[5，8]。RhoA主要存在细胞质中，少数存在质膜内，其活化由外部信号如整合素、生长因子、细胞间黏附等，以及鸟嘌呤核苷酸交换因子（guanine nucleotide exchange factor，GEF）、GTP酶活化蛋白的调节，在活性鸟苷三磷酸（guanosine triphosphate，GTP）和非活性鸟苷二磷酸（guanosine diphosphate，GDP）结合状态间循环，活性RhoA与不同效应蛋白的Rho结构域相互作用激活下游信号，触发细胞骨架重组和运动协调，见图2A[8-9]。C端PDZ结构域广泛存在细胞蛋白中，是重要的蛋白质-蛋白质相互作用模块，可与整合素、黏着斑激酶等黏附蛋白和细胞骨架蛋白结合，RHPN2作为衔接蛋白或支架蛋白，连接GTP-RhoA与其他蛋白，调节细胞黏附、极性维持和黏着斑重塑[3，10]。Bro1样结构域参与细胞骨架的动态调节，可能通过内吞体分选转运所需复合体（endosomal sorting complex required for transport，ESCRT）与内吞途径或溶解酶蛋白作用，协助黏着斑重组。RHPN2还与RhoB特异性结合，尽管RhoB与RhoA氨基酸序列相似，但在调节机制、定位和功能存在一些差异[4]。RhoB主要位于内体和多囊泡体中，能靶向激活下游效应分子丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶N（protein kinase N，PKN）1，与RHPN2结合可能影响受体介导的其内吞作用、囊泡运输、膜蛋白分选及溶解酶降解等过程[11]。

图2 RHPN2细胞质染色

A：HeLa细胞中转染的RHPN2呈弥漫性分布；B：RHPN2的转染导致HeLa细胞中F-肌动蛋白分布异常。

RHPN2可能作为一个“信号分流器”或“分子决策点”，根据细胞接收的不同上游信号，动态选择优先与RhoA或RhoB结合，从而引导细胞迁移或内吞等不同行为响应。提示RHPN2功能可能取决于不同相互作用蛋白在特定细胞状态下的表达和定位。

3 RHPN2介导多通路促癌机制研究

RHPN2的功能与其上下游关系密切相关，并在不同癌症类型或阶段中具有截然相反的作用，在侵袭前期，RhoA促进细胞迁移；在后期，RhoB可能通过抑制过度增殖或诱导休眠起作用。如在皮肤癌中，RhoA缺失通过RhoB的过度补偿增强Rho信号转导[12]。因此，RHPN2可能不是简单的“癌基因”，而是一个环境依赖性的多功能调控因子，为其作为治疗靶点提出更高要求。

RHPN2通过其结构域与Rho-GTPases，尤其是RhoA相互作用发挥功能。G14V突变可能通过突变的RhoA调节癌细胞的迁移和侵袭能力[13]。Cho等[14]实验显示，EB病毒阳性相关的弥漫性大B细胞淋巴瘤中RHPN2的Rho结构域发生V73M突变和Bro1样结构域的I300M突变可增强蛋白稳定性与Rho活性，延长半衰期，促进致癌信号。

RHPN2直接或间接影响上游非编码RNA的调控及下游多种癌症信号通路，推动癌症发生和发展，形成层级致癌网络。在人类永生上皮癌细胞系如HeLa细胞中，RHPN2的转染导致纤维状肌动蛋白的分布异常，其中RHPN2呈现弥漫性细胞质染色，在应激纤维和皮质膜区域的纤维状肌动蛋白显著丢失，见图2[2]。该过程中RHPN2可能通过调控RhoA及其下游效应分子的生物活性，如Rho相关卷曲螺旋蛋白激酶（Rhoassociated coiled-coil containing protein kinase，ROCK）、哺乳动物半透明相关肌动蛋白和PKN等，影响应力纤维的形成及肌动蛋白的成核、聚合和交联，调控细胞骨架的动态重组，进而影响细胞迁移和侵袭能力，见图3[15-16]。

图3 RHPN2调控RhoA-肌动蛋白重组（由BioRender.com创建）

3.1 非编码RNA-RHPN2轴

RHPN2的异常表达受上游非编码RNA的调控，非编码RNA包括长链非编码RNA、环状RNA和微RNA，通过靶向mRNA调控基因表达，影响染色质结构，并在细胞中发挥重要作用。非编码RNA与RH PN2存在直接或间接关系，调控RHPN2的表达，进而影响细胞骨架重组、迁移、侵袭及癌症进展。在肺腺癌中，RP11-89K21.1通过海绵吸附与miR-146a/b-5p结合，促进RHPN2的异常表达，激活RhoA/ROCK信号通路，影响肺腺癌的侵袭、增殖及其对吉非替尼耐药性的分子机制，为肺腺癌提供潜在的治疗靶点[17]。在胰腺癌中，circ_0000284作为竞争性内源RNA，通过吸附miR-1179解除对RHPN2 mRNA的抑制，促进RHPN2表达，增强癌细胞增殖、转移和血管生成，且与患者预后相关。因此，靶向治疗可能有助于抑制胰腺癌的恶性进展[18]。在前列腺癌中，含有miR-205的人骨髓间充质干细胞衍生的外泌体，通过靶向和下调RHPN2的表达抑制前列腺癌进展的分子机制，RHPN2可作为miR-205的直接靶点，通过调节RhoA/ROCK信号通路参与并促进前列腺癌的转移和进展[19]。因此，未来应深入研究对非编码RNA-RHPN2相互作用，扩展其在转录、翻译和蛋白功能调控方面的作用，为RHPN2干预提供更多潜在靶点。

3.2 RHPN2/RhoA/ROCK信号通路

G蛋白偶联受体与配体结合后发生构象变化，激活与其偶联的G蛋白如Gα、Gβ、Gγ 等亚型，其中Gα12/13被G蛋白偶联受体激活，通过RhoGEFs如p115RhoGEF、PDZ-RhoGEF、白血病相关RhoGEF、LARG激活RhoA，调控下游效应分子如ROCK、哺乳动物半透明相关肌动蛋白和PKN，影响细胞骨架的动态变化，促进纤维状肌动蛋白形成、应力纤维和黏附斑的组织，最终影响细胞迁移和形态[20]。RHPN2高表达增强RhoA/ROCK信号通路强度，影响癌症发生、发展及预后，并增加癌细胞对吉非替尼等药物的耐药性[17]。ROCK通过磷酸化激活下游靶标的一种丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶LIM激酶（LIM kinase，LIMK），进一步磷酸化抑制丝切蛋白，增加肌动蛋白的重组和应力纤维的稳定性，进而影响细胞迁移和癌细胞的侵袭转移[21]。同时ROCK重要下游靶标肌球蛋白轻链磷酸酶，通过磷酸化调控肌球蛋白轻链，抑制肌球蛋白轻链磷酸酶的活性，诱导应力纤维与肌球蛋白交联，促进细胞收缩和应力纤维形成[22]。在斑马鱼中，RHPN2缺失或突变导致严重平衡障碍，并显著下调活性形式的GTP-RhoA表达及ROCK活性，抑制RhoA信号通路。RhoA激活剂如CN03可恢复RhoA/ROCK信号通路活性，改善毛细胞数量、静纤毛束形态及平衡行为。该结果为RHPN2通过RhoA信号通路发挥作用提供可靠证据[14]。一个关键是在如此复杂的细胞内环境中，RHPN2如何确保其信号的特异性？RHPN2可能通过形成特定的信号复合体实现信号的特异性？因此，RHPN2的功能可能不仅依赖于其表达水平，而且取决于其亚细胞定位和与特定支架蛋白的相互作用。

3.3 RHPN2/PI3K/PDK1/Akt信号通路

PKN包括3种亚型：PKN1、PKN2、PKN3。PKN1主要被PDK1激活，通过其特定结构域与RhoA/B/C结合，增强其活性，从而将RhoA信号连接到PI3K/PDK1/Akt信号通路[11]。PI3K/Akt信号通路无确切证据证明与RHPN2有直接关系，但PKN和RHPN2作为RhoA的下游效应因子，可能在细胞骨架调控和细胞迁移中协同作用[23]。PI3K/Akt能通过调控黏附斑蛋白的活性，影响Rho-GTPase信号，从而间接调节RHPN2的表达。由于细胞内活性RhoA如GTP-RhoA的总量有限，RHPN2与PKN1作为RhoA的两个重要效应器，可能存在竞争关系。因此，RHPN2对PI3K/Akt信号通路的影响不仅只有“增强”或“抑制”，可能存在高度环境依赖。RHPN2/PKN1的相对表达、各自的亚细胞定位及上游信号激活的动态变化可能影响两者间的转变，为解释不同癌细胞中信号通路的异质性提供一个新思路。

3.4 RHPN2-β1/NF-κB信号通路

整合素β1 可激活多种下游信号通路，其中NF-κB信号通路为关键。RHPN2高表达上调整合素β1 活性，激活NF-κB信号并增强其核内转录活性，促进癌细胞增殖和迁移。在卵巢癌中，沉默RHPN2可抑制整合素β1/NF-κB信号通路，下调相关基因表达，抑制细胞恶性行为[3]。此外，S-硫酸化缺失可破坏整合素β与Gα13相互作用，导致RhoA过度激活并损害内皮细胞重排列[24]。

3.5 RHPN2/YAP/Hippo信号通路

在肺腺癌中，活性RhoA可诱导YAP去磷酸化，YAP是Hippo信号通路的关键效应子。RHPN2能降低血清触发的RhoA活性，升高丝氨酸127位点的YAP磷酸化水平，激活Hippo信号传导并促进癌症发生和发展。敲低RhoA时，未磷酸化的YAP及其下游靶基因表达水平降低，抑制RhoA/ROCK2/LIMK2信号通路的磷酸化[25]。此外，RHPN2过表达通过磷酸化丝氨酸62位点促进c-Myc稳定性，并增加其靶向谷氨酰胺合成酶，影响Myc/GLS信号通路，推动癌症发生[26]。

3.6 RHPN2/JAK/STAT信号通路

STAT3信号通路是JAK/STAT信号通路的重要成员，是调节抗肿瘤免疫反应的核心，在卵巢癌中，RHPN2通过激活STAT3信号通路促进卵巢癌的恶性行为，其下调能抑制STAT3信号通路的核转位，而STAT3抑制剂部分逆转RHPN2过表达诱导的肿瘤促进效应[27]。

3.7 RHPN2/RhoB/ESCRT-Ⅲ/ILV信号通路

RHPN2/RhoB和RhoA可能参与相似的信号通路调控，不同的是，生长因子如表皮生长因子或DNA损伤刺激激活GEF，催化RhoB-GDP转换为活化的RhoBGTP。RHPN2的Rho结构域特异性识别RhoB-GTP，形成复合物后定向转运至晚期内吞体，促进表皮生长因子受体的泛素化修饰[4]。通过与Bro1结构域结合，RHPN2增强ESCRT-Ⅲ多聚化，促进膜内陷和ILV形成，最终导致表皮生长因子受体的溶酶体降解[28]。提示RHPN2在肿瘤中的“非经典作用”，通过调控表皮生长因子受体的内吞和溶酶体降解，间接影响肿瘤细胞的增殖和存活信号，从而为其促癌机制提供新视角。

4 RHPN2-EMT轴促癌及转移机制研究

RHPN2作为促癌蛋白，其在癌症进程中的作用仍需深入研究。RHPN2在癌症转移及EMT过程中有密切关系。EMT是上皮细胞在多种理化因素如生长因子、缺氧、炎症等作用下转变为间充质样细胞的过程，且在肿瘤细胞侵袭和转移中起重要作用。EMT的特征包括上皮标志物如E-钙黏蛋白表达下调，间充质标志物如N-钙黏蛋白、波形蛋白表达上调。EMT的诱导与维持依赖于转录因子如Snail、Slug、Twist和ZEB家族，其通过抑制上皮标志物激活间充质标志物，从而促进EMT[29]。RHPN2可能通过直接或间接调控以上转路因子的活性，受到ROCK/RhoA、STAT3、TGF-β 等信号通路调控（图4），并能靶向mRNA调控基因表达，从而影响EMT相关因子的表达。研究显示，RhoA下调可诱导细胞凋亡，抑制增殖、纤维化及EMT，抑制β-catenin的表达，减少β-catenin的核积累及下调其下游靶标Snail的表达，并降低N-钙黏蛋白和波形蛋白水平，升高E-钙黏蛋白水平[30]。RHPN2作为RhoA的效应蛋白，其表达水平影响RhoA的激活，间接参与该过程。miR-200家族与EMT及Rho-GTPase信号通路密切相关。miR-200a下调可解除对ZEB1/2的抑制，抑制E-钙黏蛋白的表达，促进EMT发生；ZEB1/2能与Wnt/β-catenin信号通路相互作用，激活β-catenin的积累及其下游基因的表达，增强肿瘤细胞的迁移、侵袭及抗凋亡能力[31]。miR-200a可能靶向RHPN2调控该过程[32]。RHPN2通过调节细胞骨架和Rho信号通路，可能降低miR-200的水平或活性，抑制Wnt/β-catenin信号传导，促进ZEB1/2表达，最终使EMT过程加速发展[33]。

图4 RHPN2多通路调控的促癌枢纽（由BioRender.com创建）

5 RHPN2——多癌种促癌关键因子

近年来，RHPN2在多种癌症中异常表达，表达水平与癌症进展及患者预后密切相关。如肺癌尤其肺腺癌中，RHPN2过表达使肺癌细胞发生增殖和侵袭，导致癌症进展和预后不良，并可能赋予肺癌细胞对谷氨酰胺剥夺的抵抗性[26]。恶性神经胶质瘤中，19号染色体上的RHPN2扩增和异位表达可能激活间充质基因的表达，促进侵袭性表型，尽管不影响细胞增殖，但显著降低患者生存率[34]。结直肠癌中，rs10411210位于12号染色体上的单核苷酸多态性与结直肠癌风险相关，而RHPN2位于该区域，调控其表达并激活RhoA信号通路，参与癌症发生[35]。骨肉瘤及乳腺癌/卵巢癌中，RHPN2的表达与患者总生存率和无病生存率显著相关[36-37]。

6 RHPN2与免疫微环境及靶向治疗

随着新型免疫治疗和靶向治疗的发展，RHPN2异常表达的机制研究为癌症治疗及预后提供新思路。RhoA/ROCK信号通路中的ROCK抑制剂如Y-27632和法舒地尔通过抑制ROCK及RhoA下游成分，可能抑制NF-κB，减少细胞凋亡和炎症反应[38]。法舒地尔作为唯一批准的Rho GTPase抑制剂，可通过抑制RhoA维持足细胞肌动蛋白结构，并阻断Rho-GTPase依赖的细胞骨架断裂[39]。鉴于RHPN2能激活RhoA/ROCK/肌球蛋白Ⅱ信号轴，ROCK抑制剂可通过影响RHPN2的下游效应抑制癌症转移相关的细胞运动和侵袭性。这些抑制剂可与现有疗法联合使用，增强效果并克服耐药性。尽管RHPN2与肿瘤免疫微环境的直接机制研究仍处于早期阶段，但基于以上RHPN2的分子功能及大量间接证据显示，RHPN2可能通过RhoA/ROCK信号通路等关键调控因子上调程序性死亡受体配体1、CXCL12表达和促进肿瘤相关巨噬细胞的极化，抑制免疫反应并引发对程序性死亡受体1/程序性死亡受体配体1抑制剂的耐药。未来可进一步研究RHPN2异常表达作为预测性生物标志物的准确性，并探讨法舒地尔与免疫检查点抑制剂联合应用于RHPN2高表达肿瘤患者的临床效果。

7 小结与展望

RHPN2是Rho-GTPase的关键效应器，是参与细胞骨架调节和信号传导的关键蛋白质。RHPN2过表达能显著增强肿瘤细胞侵袭和迁移能力，驱动EMT，并可能通过促进免疫抑制性微环境形成，导致对放化疗及免疫检查点抑制剂如程序性死亡受体1/程序性死亡受体配体1的耐药。Yu等[27]研究显示，STAT3抑制剂能有效逆转RHPN2的促癌效应。RHPN2与PI3K/Akt、Wnt/β-catenin、NF-κB等信号通路存在交叉作用，靶向RHPN2和这些通路的联合治疗是否可能增强效果，延缓癌症进展和耐药性；RHPN2是否在癌细胞对化疗药物或靶向药物的耐药机制中发挥作用，尤其是在RhoA、β-catenin等信号通路的调节下；RHPN2与非编码RNA的相互作用对癌症产生的影响，针对miRNA的新兴疗法是否调节RHPN2表达水平；RHPN2在EMT中的影响，EMT标志物或转录因子相关的抑制剂，是否影响RHPN2异常表达对癌症转移的发展；针对RHPN2高表达的肿瘤，RHO/ROCK信号通路抑制剂如法舒地尔和免疫检查点抑制剂的联合治疗策略是否有效；以上提到RHPN2、Rho信号通路中的突变和基因表达变化是否可继续研究成为药候选靶点。未来研究可进一步探索RHPN2与PI3K/Akt信号通路、EMT相关分子等交叉作用，以及在癌症耐药性中的潜在机制。

未来研究应重点探索RHPN2在细胞外环境调控、免疫逃逸及耐药机制中的作用，分析其在不同癌症类型中的异质性，以及临床试验验证RHPN2作为治疗靶点和生物标志物的潜力，为癌症的诊断和治疗提供新的靶点与策略。

利益冲突声明：本文所有作者均声明不存在利益冲突。

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Mechanism research and progress of RHPN2 in cancer

WANG Ruoqi1 GUO Juanjuan1 SHEN Xiaoyun1 SU Fei2 LU Yongbin3 ZHANG Tao2 HOU Xiaoming2

1.The First School of Clinical Medicine，Gansu University of Chinese Medicine，Gansu Province，Lanzhou 730000，China;2.Department of Oncology，the First Hospital of Lanzhou University，Gansu Province，Lanzhou 730000，China;3.Evidence Based Center，School of Basic Medical Sciences，Lanzhou University，Gansu Province，Lanzhou 730000，China

[Abstract] High incidence rate，complex mechanisms，and treatment limitations of cancer make it a significant global public health challenge.RHPN2 as a member of Rho binding protein family，has received widespread attention for its role in cancer in recent years.The abnormal expression of RHPN2 is closely related to progression and prognosis of various cancers such as lung cancer，and ovarian cancer，especially epithelial-mesenchymal transition，which plays a key role in process and is an important field of cancer research.This article reviews physiological function of RHPN2 and its role in various cancers，its relationship and related mechanisms with epithelial-mesenchymal transition，providing new ideas for cancer research.

[Key words] RHPN2;Cancer;Epithelial-mesenchymal transition;Rho-GTPase;RhoA

[中图分类号] R73

[文献标识码] A

[文章编号] 1673-7210（2026）01（c）-0017-07

DOI：10.20047/j.issn1673-7210.25081190

[基金项目] 甘肃省重点人才项目（2025RCXM036）；甘肃省重点研发计划项目（22YF7FA086、25YFFA049）；甘肃省卫生健康行业科技创新重大项目（GSWSQNPY2025-01）；甘肃省兰州市青年科技人才创新创业项目（2023-QN-14）；甘肃省兰州市城关区科技计划项目（2021RCCX0008）；兰州大学第一医院院内基金项目（ldyyyn2022-65）。

[作者简介] 王若琦（1998-），女，硕士，主要从事肺癌的分子调控机制研究工作。

[通讯作者] 侯小明（1972-），男，博士，主任医师，副教授，兰州大学第一医院副院长，硕士生导师，主要从事肺癌的分子调控机制研究工作。

（收稿日期：2025-08-18）

（修回日期：2025-09-24）