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抑郁症的主要临床特征是持久的情绪低落、快感缺乏、精力减退、思维迟缓等，对个人的身心健康和生活质量造成严重影响[1]。中国每年自杀患者中约40%患抑郁症，其已成为中国主要伤残病因之一[2]。目前西医主要以药物联合心理、物理疗法综合治疗，但临床发现部分患者对抗抑郁药的应答率不高，易引发某些不良反应，心理疗法治疗时间长、费用高，且效果不稳定，物理疗法的精确度和可及性有待提高[3]。胆汁酸代谢可能参与抑郁症的发病和治疗[4]。胆汁酸及其受体可能借助“肠-肝-脑轴”参与中枢神经系统的调控，对抑郁症的发病和治疗产生影响。基于“肠-肝-脑轴”的胆汁酸代谢为研究抑郁症提供一个新视角。

1 “肠-肝-脑轴”中的胆汁酸及其调控作用

1.1 “肠-肝-脑轴”中的胆汁酸

初级胆汁酸在肝脏中生成，主要为胆酸和鹅去氧胆酸（chenodeoxycholic acid，CDCA）。次级胆汁酸是初级胆汁酸分泌入肠道后在肠道微生物群介导下转化而成，包括脱氧胆酸和石胆酸等[5]。约95%的胆汁酸被肠上皮细胞重吸收后由门静脉循环再排入肝脏重新分泌到胆汁中[6]。仅有5%的胆汁酸进入体循环通过粪便排泄，其可通过调节相关途径在肝脏中迅速完成自身的合成和代谢，从而稳定胆汁酸池[7]。肠肝循环对调节胆汁酸代谢平衡至关重要。脱离肠肝循环的胆汁酸能穿过血-脑屏障，通过被动扩散或胆汁酸转运蛋白到达中枢神经系统[6]。

1.2 胆汁酸及其受体对中枢神经系统的影响

胆汁酸作为信号分子通过激活细胞膜和核受体或影响神经递质受体的功能发挥神经调控作用。近年来，多种神经退行性疾病患者及动物模型脑内存在不同程度的胆汁酸谱紊乱[8-9]。疏水性胆汁酸通过破坏细胞膜、引起线粒体功能障碍等导致细胞损伤[10]。亲水性胆汁酸如熊去氧胆酸、牛磺熊去氧胆酸在神经系统疾病中通过抗神经炎症、减少氧化应激等机制发挥神经保护功能[9]。初级胆汁酸通过稳定血-脑屏障发挥神经保护作用[11]。次级胆汁酸异常积累可通过提高血-脑屏障的通透性破坏与情绪相关的神经回路[12-14]。提示中枢神经系统功能可能受到胆汁酸合成的不同阶段及其化学结构的共同影响。某些胆汁酸受体在脑内的表达参与中枢神经系统功能调控，如法尼酯X受体（farnesoid X receptor，FXR）和武田G蛋白偶联受体5（takeda G-protein-coupled receptor 5，TGR5）[8-9]。FXR属于核受体，在肠道和肝脏中高表达，是调节胆汁酸稳态的重要角色[15]。FXR在大脑中有表达，其参与调控动物的抑郁样行为[16-17]。TGR5属于膜受体，在胆囊、肝脏、肠道等中普遍表达[18]。研究显示，TGR5激动剂通过调节小胶质细胞中的线粒体动力学对帕金森病小鼠模型发挥抗神经炎症作用，提示TGR5在脑内某些区域的表达起神经保护作用[19]。综上所述，胆汁酸可能通过调节中枢神经系统中的相关受体表达发挥神经调控作用，胆汁酸代谢异常或受体表达异常可影响其神经调控作用。

2 胆汁酸代谢与抑郁症的联系

2.1 临床试验研究

近年来，逐渐有学者关注到胆汁酸代谢与抑郁症存在密切联系。重度抑郁症患者血清总胆汁酸水平较健康受试者明显降低[20]。代谢组学分析显示，抑郁症患者血清牛磺脱氧胆酸水平显著升高，重度抑郁症患者CDCA水平显著降低，上游前体3，7-二羟基-5-胆酸和胆固醇中间体减少，推测胆汁酸的初级合成损伤可能参与抑郁症的发病机制[21-22]。艾司西酞普兰治疗有效的重度抑郁症患者血浆CDCA水平显著升高，CDCA能上调慢性社会失败应激导致小鼠内侧前额叶皮质中的FXR低表达，并产生抗抑郁作用，提示CDCA能通过调节内侧前额叶皮质中的FXR受体表达参与抗抑郁过程[17]。研究显示，重度抑郁症患者的肠道微生物群α 多样性下降，血浆23-去甲脱氧胆酸水平显著升高，与汉密尔顿抑郁量表评分呈正相关，而牛磺胆酸、甘氨石胆酸和石胆酸3-硫酸盐水平显著降低，并与汉密尔顿抑郁量表评分呈负相关，这种特异性关联可能与肠道微生物群的相互作用有关[4]。多种胆汁酸参与抑郁症的发病和调控，不同类型胆汁酸对抑郁症的调节作用存在差别。见表1。

2.2 动物实验研究

2.2.1 胆汁酸谱紊乱胆汁酸谱紊乱在抑郁症中具有重要影响。研究显示，慢性不可预测轻度应激抑郁模型小鼠血清胆汁酸水平显著高于正常小鼠，生物信息学分析发现，慢性不可预测轻度应激小鼠的胆汁分泌途径受到影响[23]。慢性不可预测轻度应激小鼠血清中熊去氧胆酸、CDCA和脱氧胆酸水平升高，牛磺胆酸水平显著降低，提示慢性不可预测轻度应激可促进结合胆汁酸解结合，次级胆汁酸的合成被异常激活，且慢性不可预测轻度应激小鼠循环胆汁酸池的疏水指数较对照组显著升高，具有细胞毒性的疏水性胆汁酸反过来又可能促进慢性不可预测轻度应激小鼠的代谢紊乱和疾病进展[24]。抑郁动物模型的胆汁酸代谢途径受到影响，胆汁酸谱出现紊乱与抑郁症的发病密切相关。

2.2.2 FXR FXR是抑郁症中研究最多的胆汁酸受体。慢性不可预测轻度应激可诱导小鼠海马体FXR过表达、脑源性神经营养因子（brain-derived neurotrophic factor，BDNF）表达下调及酪氨酸激酶受体B水平降低，且小鼠表现出抑郁样行为，柴胡疏肝散给药后这些情况均得到逆转[25]。柴胡疏肝散的抗抑郁作用可能与抑制海马体FXR过表达、升高BDNF和酪氨酸激酶受体B水平有关。慢性不可预见刺激暴露导致小鼠海马体中的FXR过表达及磷酸化cAMP反应元件结合蛋白（cAMP response element binding protein，CREB）水平降低，且FXR在海马体中的过表达加剧慢性不可预见刺激诱导的BDNF水平降低，破坏FXR/CREB信号传导则逆转慢性不可预见刺激诱导的磷酸化CREB和BDNF水平降低，提示海马体FXR可能通过CREB/BDNF信号通路介导抑郁相关反应[16]。但慢性不可预见刺激对小鼠齿状回和内侧前额叶皮质中的FXR表达无影响，增强这两个部位的FXR表达并不会诱导抑郁样行为[16]。相反，慢性社会失败应激诱导的小鼠抑郁样行为与FXR在内侧前额叶皮质中的表达显著下调有关[17]。提示FXR对抑郁症的调节作用具有区域特异性。CDCA通过激活内侧前额叶皮质中的FXR发挥抗抑郁作用，并抑制NLRP3炎症小体活性，其可能通过CDCA/FXR/NLRP3/AMPAR信号通路发挥作用[17]。慢性不可预测轻度应激大鼠下丘脑FXR过表达，胆汁酸负反馈通路FXR/FGF19/FGFR4受到抑制，使用开心解郁丸扭转这些变化，其抗抑郁作用可能与通过调控FXR/FGF19信号通路改善胆汁酸代谢障碍有关[26]。提示抑郁动物模型出现脑内FXR的异常表达，其通过影响BDNF、酪氨酸激酶受体B、CREB水平及NLRP3炎症小体活性等相关途径调控抑郁症。见表2。

2.2.3 TGR5 TGR5与抑郁症密切相关。慢性社会失败应激和慢性约束应激可显著降低TGR5在海马CA3区锥体神经元中的表达，增强TGR5表达具有显著的抗抑郁样作用，机制研究显示TGR5通过背外侧隔膜传递的海马CA3区锥体神经元→生长抑素/γ-氨基丁酸能神经元通路对抑郁症进行调控[27]。慢性应激可显著降低下丘脑外侧区γ-氨基丁酸能神经元中TGR5的表达水平，增强TGR5的表达或抑制下丘脑外侧区中γ-氨基丁酸能神经元的兴奋性，能显著缓解抑郁样行为，可能与TGR5通过细胞外调节蛋白激酶依赖性Kv4.2钾通道双向调节下丘脑外侧区γ-氨基丁酸能神经元的兴奋性有关[28]。抑郁小鼠血液和下丘脑中总胆汁酸水平显著降低，并在下丘脑内检测到胆酸和CDCA显著减少，两者均是有效的TGR5激动剂。TGR5敲除可诱导小鼠的抑郁样行为，肠道微生物群丰度显著下调，初级和次级胆汁酸的合成显著减少，推测TGR5可能通过影响肠道微生物群和胆汁酸代谢参与抑郁症的调控[29-30]。抑郁症与脑内TGR5的表达下调有关，增强其表达能发挥抗抑郁作用。见表2。

3 中医对抑郁症的认识

中医古籍中无“抑郁症”病名的记载，现代多将其归属于“郁病”“百合病”“脏躁”等范畴。本课题组沿用王永炎院士的“虚气流滞”学说阐释抑郁症的病因病机[31]。《素问·举痛论》曰：“怒则气上，喜则气缓，悲则气消，恐则气下。”指出情绪失常扰乱气机，损耗元气。元气损伤为抑郁症发病的内因，七情过极为外因。《素问·灵兰秘典论》曰：“肝者，将军之官，谋虑出焉。胆者，中正之官，决断出焉。”元气虚损则肝疏泄无力，从而导致气郁，谋虑决断无所出，则出现情绪低落、思维迟缓、反应迟钝等表现；《灵枢·本神》载：“肝藏血，血舍魂。”肝藏血不足则魂不守舍，心神失养，心与脑共主神明，神明失养，易出现兴趣丧失、记忆力减退等表现；肝郁乘脾，横克脾土，升降失常，导致肠腑传导失司，故见食欲减退、腹胀、腹泻等症状。胆与脑通过经络连接，气机相通，共同协调神志[32]。肝失疏泄则胆气郁滞，胆气不能上充于脑，脑为髓之海，髓海失养，则出现失眠多梦、迟钝健忘等症状；气机失常，津液停聚，化生水湿痰饮，上扰神明，则脑神失用，出现情感淡漠、言语行为异常等。还有学者提出抑郁症与“玄府郁闭”有关，气虚气郁、痰瘀互结，阻于脑玄府，导致其开阖不利，神机被郁、髓海失养，影响情绪、思维等多方面，发为抑郁[33]。中医对抑郁症的病机认识涉及肝、胆、肠、脑等多个脏腑，与现代医学的“肠-肝-脑轴”和胆汁酸代谢存在诸多相似之处。结合中医和现代医学将“肠-肝-脑轴”和抑郁症相联系对研究抑郁症有重要意义。

4 靶向胆汁酸代谢的抑郁症治疗潜力与挑战

靶向胆汁酸代谢治疗抑郁症具有巨大的潜力。部分胆汁酸类似物及受体调节剂可通过调节胆汁酸代谢或免疫反应等发挥抗抑郁作用，如CDCA通过激活内侧前额叶皮质中FXR的表达抑制NLRP3/Caspase-1信号通路活性及降低血浆炎症细胞因子水平，从而发挥抗抑郁作用[17]。中药方剂柴胡疏肝散的抗抑郁作用可能与抑制海马体FXR过表达、维持胆汁酸谱平衡有关[25，34]。同时要注意潜在问题，非酒精性脂肪性肝炎患者在使用FXR激动剂替匹福索治疗后出现胆固醇代谢异常，提示靶向FXR研发药物要警惕其对血脂的不良影响[35]。TGR5全身激活可诱导胆囊扩张，胆汁在胆道中的持续积聚可能导致胆汁淤积和间接肝损伤[36]。因此，研发选择性FXR、TGR5调节剂并以组织特异性方式靶向受体是提高临床效果及避免或减少副作用的重点和难点，也是靶向胆汁酸代谢研究抑郁症治疗方法所面临的挑战。

5 小结与展望

胆汁酸代谢在调控抑郁症方面具有强大的发掘潜力，为探究胆汁酸代谢通过“肠-肝-脑轴”调控抑郁症的具体作用机制，首先应对抑郁症患者的胆汁酸谱进行系统、全面的分析，以明确不同类型胆汁酸在抑郁症中的作用，并尝试从以下几个方面进行探究：①明确不同类型胆汁酸在抑郁症中的具体作用后，探究能否通过补充特定类型的胆汁酸改善相应受体的表达以逆转抑郁表型；②同一类型的胆汁酸受体在脑内不同区域的表达效应存在差异，应进一步验证区域特异性FXR、TGR5激动剂或拮抗剂对抑郁表型的逆转效力，并探究其潜在副作用；③验证某些益生菌的抗抑郁作用是否与胆汁酸代谢有关或具有协同作用。明确基于“肠-肝-脑轴”的胆汁酸代谢在抑郁症中的机制为研发靶向胆汁酸及其受体的抗抑郁药物或丰富抑郁症辅助疗法具有深远影响。

利益冲突声明：本文所有作者均声明不存在利益冲突。

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【作者机构】	¹北京中医药大学岐黄学院； ²北京中医药大学东方医院脑病二科
【分类号】	R749.4
【基金】	国家自然科学基金资助项目（U21A20401）北京中医药大学教育科学研究课题（XBB23027）。

基于“肠-肝-脑轴”的胆汁酸代谢在抑郁症中的研究进展

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