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多聚腺苷酸结合蛋白[poly（A）binding protein，PABP]在真核生物中保守且广泛表达，其主要参与mRNA聚腺苷化、无义介导的mRNA衰变、应激反应和调控mRNA翻译，在mRNA稳态调节中发挥重要作用[1-3]。细胞质多聚腺苷酸结合蛋白[cytoplasmic poly（A）binding protein，PABPC]4是PABP家族的重要成员之一，最初因与mRNA多聚腺苷酸尾的特异性结合能力被发现，参与调控mRNA的稳定性、翻译效率及降解过程[4]。尽管有研究揭示PABPC4的多种功能，但其精确的调控机制和在疾病中的作用仍有待进一步探索，随着研究深入，逐渐揭示PABPC4在细胞增殖、分化、应激反应及多种疾病发生过程中的复杂功能。

近年来，PABPC4在多种癌症如肝细胞癌、结直肠肿瘤、宫颈癌、髓样乳腺癌、前列腺癌中高表达，参与多种代谢过程的调节，还可通过靶向结合N蛋白抑制病毒复制，具有成为多种疾病早期诊断的生物标志物和治疗靶点的潜力[5-10]。因此，本文依据现有文献报道，系统总结PABPC4的结构特征、生物学功能，以及其在代谢调控、肿瘤发生、病毒复制、子痫前期中的作用，对PABPC4的深入研究不仅增进对基因表达调控的理解，而且可能为相关疾病的诊断和治疗提供新的思路及靶点。

1 PABPC4简介

PABPC4定位在人类1号染色体短臂3区4带（1p34.3），其编码蛋白由631个氨基酸组成，PABPC4具有典型的RNA结合蛋白结构特征，包含4个串联的RNA识别结构域，即RRM1、RRM2、RRM3、RRM4，这些结构域负责与多聚腺苷酸特异性结合。每个RRM结构域由约90个氨基酸组成，形成典型的β1-α1-β2-β3-α2-β4 折叠模式。其中RRM1和RRM2对多聚腺苷酸尾的结合起主要作用，RRM3和RRM4则可能参与蛋白质-蛋白质相互作用。人类至少编码5种PABP异构体，包括PABPC1、PABPC3、PABPC5、PABPC1L和iPABP，这些异构体在不同的细胞区室中发挥作用，调控多种细胞内途径[11]。研究最多的PABPC1首次被证明在翻译起始和终止过程中促进RNA的稳定性，防止无义介导的mRNA降解；研究最少的PABPC4在结构和功能上与PABPC1相似，且在骨骼肌中富集。PABPC4与PABPC1高度相似，因此PABPC4和PABPC1可能在调节mRNA的翻译及稳定性方面具有相似功能[12-14]。

2 PABPC4的功能

2.1 参与前体mRNA的成熟

真核细胞的mRNA需核内复杂加工，其最显著的结构特征是5’端的帽子结构和3’端的多聚腺苷酸尾。多聚腺苷酸尾的合成需要由多聚腺苷酸聚合酶和许多其他因子一起参与，PABPC4作为核内关键调节因子，首先与新生多聚腺苷酸尾的11～14个腺苷结合，随后与多聚腺苷化特异因子协同作用，提高多聚腺苷酸聚合酶的活性，使多聚腺苷酸聚合酶能连续、高速地催化腺苷酸添加，推动多聚腺苷酸尾的合成进入高效阶段。在多聚腺苷酸尾延长过程中，PABPC1继续结合新生的腺苷酸残基，直至全长合成完成。该过程可形成21 nm的球状颗粒，其结构被视为“分子格尺”，通过空间或结构限制，精准指定多聚腺苷酸尾的最终长度，避免合成过度或不足。上述机制确保mRNA的多聚腺苷酸尾在核内正确成熟，为后续mRNA转运至细胞质后的稳定性和翻译功能奠定基础[15]。

2.2 参与mRNA翻译的起始

PABPC4在翻译过程中发挥重要作用，主要通过结合mRNA的多聚腺苷酸尾调节翻译起始，从而影响蛋白质合成[16]。翻译起始阶段是mRNA转化为蛋白质的第1个关键环节，是蛋白质合成的主要调控节点，核心是通过一系列蛋白质因子如真核起始因子的协同作用，将核糖体、mRNA和起始tRNA组装成功能完整的起始复合物，并准确定位于mRNA的起始密码子如AUG。PABPC4通过与mRNA的3’端多聚腺苷酸尾结合，并与5’端的真核起始因子4G相互作用，形成mRNA的闭环结构，既增强mRNA稳定性，又提高翻译效率。哺乳动物无细胞提取物的研究显示，使用亲和层析方法在体外耗尽PABP可显著抑制翻译效率，有以下3种可能机制解释PABP/真核起始因子4G相互作用刺激翻译起始：①促进核糖体的循环；②增加60S核糖体的结合；③提高真核起始因子4E对帽子结构的亲和力（即40S核糖体募集）[17]。

2.3 调节mRNA稳定性

细胞质mRNA的降解途径主要通过缩短多聚腺苷酸尾进行，该过程称为去腺苷酸化，多聚腺苷酸尾缩短或去腺苷酸化需要在释放PABPC前，进而mRNA开始进行衰变，若在体外测定中添加过量的PABPC可抑制去腺苷酸化；PABPC通过高亲和力（解离常数约2.7 nM）结合mRNA的多聚腺苷酸尾，需12个腺苷残基启动结合，结合后可保护25～27个腺苷残基，并能沿多聚腺苷酸尾链多聚化（形成多聚体），这种结合能防止mRNA被核酸酶降解，直接维持mRNA的稳定性，延长其在细胞内的存活时间。

2.4 参与细胞应激反应

在细胞应激反应中，PABPC4表现出动态的调控特性。在氧化应激、热休克或病毒感染等条件下，PABPC4可发生重新分布，从细胞质转移到应激颗粒中。这种定位变化被认为是一种保护性机制，通过暂时抑制全局翻译而优先翻译应激相关蛋白。PABPC4被鉴定为美国脊髓损伤协会损伤量表A级脊髓损伤的凝血诊断生物标志物，有助于预测脊髓损伤的严重程度[18]。

3 PABPC4新功能的发现

目前，有关PABPC4的研究进展主要集中在非洲爪蟾的胚胎发育过程中，参与生殖细胞和早期胚胎发生期间等发育过程的翻译调节[19]。最初人们认为PABPC4的主要功能是通过与多聚腺苷酸尾相互作用保护mRNA免被降解[1]；PABPC4在体内可与一些非多聚腺苷酸序列结合，若细胞质PABPC4的数量超过可用多聚腺苷酸尾所需数量，PABPC4则与mRNA上的一些额外RNA位点结合，其与非多聚腺苷酸序列的结合通常是通过其RNA识别模序与特定RNA序列或结构域的低亲和力相互作用实现，与其高亲和力、特异性地结合多聚腺苷酸的特性形成互补，扩展其在基因表达调控中的功能[20]。此外，磷酸化是调控PABPC4功能最关键的修饰，mTOR复合物1和复合物2可磷酸化PABPC4的不同位点，特别是C端的多个丝氨酸/苏氨酸位点，该作用可加强mRNA的5’帽子和3’多聚腺苷酸尾间的“闭环”结构，显著促进蛋白质翻译的起始效率，且磷酸化是开启ePAB功能，从而激活一批对成熟至关重要的母源mRNA翻译的“分子开关”[21]。关于PABPC4的甲基化修饰研究相对较少，甲基化可能轻微增强PABPC4与多聚腺苷酸的结合能力，其在功能上与磷酸化存在交叉，共同精细调控PABPC4在基因表达中的活性。这种多功能类蛋白质的新作用正在被发现。

4 PABPC4与代谢的关系

PABPC4可能参与脂肪细胞分化和能量代谢调控，其敲低影响3T3-L1脂肪细胞的分化过程[22]。沉默PABPC4在C2C12和小鼠胚胎成纤维细胞中诱导氧化表型，表现为氧气消耗增加、线粒体水平升高和乳酸生成减少。从机制上讲，沉默PABPC4可增加NCoR1的泛素化和随后的降解，从而解除对过氧化物酶体增殖物激活受体调控基因的抑制。因此，PABPC4沉默的细胞代谢脂质能力更强，细胞内的脂滴减少，细胞死亡率降低。虽然PABPC4在结构和功能上与PABPC1相似，并在骨骼肌中富集，但PABPC4单独是线粒体功能的关键调节因子，并支持其可能参与骨骼肌细胞代谢应激过程中的线粒体调节，而PABPC1不具有此功能。PABPC4KD细胞具有较高的氧化磷酸化能力，且在低糖的处理下这种作用更明显。在多种代谢应激源下，PABPC4蛋白水平降低，PABPC4表达的下调可能是促进骨骼肌细胞线粒体功能所需的适应性事件[23]。

5 PABPC4的抗病毒作用

病毒感染可引起人类和动物的严重疾病，目前无一种广谱药物或疫苗能有效控制这些疾病。宿主抗病毒蛋白在抑制病毒增殖中发挥重要作用，PABPC4作为胞质聚（A）结合蛋白的同工型之一，除调节基因表达外，还被证明具有抗病毒功能，其可通过靶向并降解猪急性腹泻综合征冠状病毒的N蛋白抑制病毒复制，具体机制是PABPC4将E3 泛素连酶MARCH8/MARCHF8募集到N蛋白上进行泛素化，泛素化的N蛋白被货物受NDP52/CALCOCO2识别，并将其传递给自溶酶小体降解，从而抑制病毒的复制[24-25]。研究显示，PABPC4是TRIM25泛素化的底物之一，其泛素化可能直接影响抗病毒活性或mRNA代谢[26]。这些发现揭示PABPC4抑制病毒复制的新机制，特别是药物调节PABPC4/MARCH8/NDP52自噬体途径可能作为治疗冠状病毒感染的新路径，并为抗病毒药物开发提供可行基因疗法。

6 PABPC4与肿瘤的关系

近年来，PABPC4参与多种肿瘤的发生和发展，包括结直肠癌、肺腺癌、三阴乳腺癌、肝细胞癌和前列腺癌等[27-29]。研究显示，PABPC4在26.7%（27/101）的原发性结直肠肿瘤中表达量较远端正常组织显著升高，在60.5%（23/38）相应的邻近正常组织中上调表达，PABPC4的表达与Ⅱ期和Ⅲ期结直肠癌患者无病生存率和总生存率显著相关，可能在结直肠癌的发病机制中发挥作用[6]。在6种髓样乳腺癌自身抗原中，PABPC4是表达差异最大的两种之一，与LGALS3BP、RAD50等被选为有前景的分子标记候选物，具有作为乳腺癌诊断和治疗靶点的潜力[9]。在肺腺癌中，PABPC4作为从133个蛋白中筛选出的6个关键蛋白之一，其表达水平在肿瘤组织中显著高于癌旁正常组织[30]。在肾透明细胞癌中，PABPC4通过影响选择性多聚腺苷酸化机制参与肿瘤免疫微环境重塑，其调控因子风险评分与肿瘤突变负荷相关，可能影响免疫治疗效果[31]。在肝癌中，PABPC4通过结合致癌基因c-Myc mRNA的3’端多聚腺苷酸尾，增强其稳定性及翻译效率，显著促进肝癌细胞增殖[32]；临床数据显示，70%以上肝癌患者存在PABPC4高频扩增及过表达，且与c-Myc核阳性呈显著正相关。

7 PABPC4与子痫前期的关系

子痫前期是一种妊娠特有并发症，伴有妊娠高血压和蛋白尿，影响全球2%～8%的妊娠，严重危害母婴健康，如何有效预防子痫前期的发生，减轻其恶性进展，提高母胎存活率和生活质量是母胎医学领域亟须解决的关键问题[33-34]。本课题组前期研究结果显示，妊娠期糖尿病继发子痫前期孕妇胎盘组织中PABPC4蛋白表达量较妊娠期糖尿病孕妇显著降低[35]；在子痫前期孕妇胎盘的免疫组织化学病理切片和蛋白质印迹实验中发现，PABPC4表达量明显降低；在重度子痫前期孕妇外周血清中，PABPC4水平升高，其水平与早产和低新生儿体重等不良妊娠结局呈正相关。PABPC4的表达异常与子痫前期具有相关性，外周血中PABPC4的表达可能受母体的影响较大。根据之前的文献报道和前期实验分析推测PABPC4表达下调，降低mRNA的稳定性，最终抑制滋养层细胞的增殖和侵袭，导致滋养层细胞对子宫内膜浸润不足，诱发子痫前期，但具体机制亟待探讨。在肿瘤研究中，PABPC4在乳腺癌和原发性结直肠癌中上调表达，具有作为乳腺癌诊断和治疗靶点的潜力，鉴于滋养层细胞具有类似肿瘤细胞的增殖和侵袭功能，下调表达的PABPC4可能是抑制滋养层细胞侵袭、导致子痫前期发生的原因之一，因此对滋养层细胞中PABPC4的研究将揭示其在子痫前期发病机制中的作用，并可能成为治疗子痫前期或预测疾病发生的有效靶点。

8 小结与展望

PABPC4不仅是最初人们认为的维持mRNA稳定性和翻译效率的基础蛋白，而且是一个在多种生理和病理过程中起核心作用的多功能调节因子，其多功能性可能成为治疗代谢性疾病、肿瘤治疗和调节免疫应答、应激反应的新靶点，但其具体分子机制如与RNA代谢、翻译调控或信号通路的关联仍需进一步探索。基于上述多功能性，PABPC4在多个临床领域表现出巨大潜力：①可作为癌症诊断与预后的新型生物标志物；②作为抗癌和抗病毒治疗的靶点，未来可开发靶向该通路的多肽药物；③目前鲜见有关PABPC4在子痫前期发生、发展中的功能和作用机制研究，未来可开展PABPC4对滋养层细胞行为及信号通路影响的实验研究，有助于完善子痫前期的发病机制理论和作为潜在靶点之一进行治疗。虽然PABPC4在许多疾病治疗中表现出巨大潜能，但临床疾病致病因素较多且发病机制复杂，也存在许多挑战，如PABPC家族成员间高度同源，设计只靶向PABPC4而不影响其他成员如PABPC1药物是未来存在的重大挑战。尽管存在挑战，但随着技术手段的提高和完善，PABPC4有望成为未来疾病治疗的重要突破点。

利益冲突声明：本文所有作者均声明不存在利益冲突。

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【作者机构】	¹甘肃中医药大学第一临床医学院； ²甘肃省人民医院产科
【分类号】	R-1
【基金】	甘肃省自然科学基金项目（24JRRA597）甘肃省人民医院院内科研基金项目（23GSSYD-1）。

细胞质多聚腺苷酸结合蛋白4的功能及研究进展

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