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溃疡性结肠炎（ulcerative colitis，UC）是炎性肠病中以肠黏膜屏障损伤和肠道稳态失衡为特征的慢性免疫炎症性疾病，临床以腹泻、腹痛、脓血便为主要症状，病程迁延，治愈难度大。UC发病机制复杂，可能与遗传易感性、先天性免疫、肠道菌群和黏膜屏障功能异常相关[1]。除结直肠慢性非特异性改变外，UC还可因严重结肠炎症和多系统免疫功能紊乱累及肝脏、关节、皮肤等肠外器官，其中继发性肝损伤尤为常见[2]。基于肠-肝轴的密切联系，肠道细菌及其有害物质可突破受损肠黏膜屏障，经门静脉系统转运至肝脏，从而诱发肝功能障碍、非酒精性脂肪性肝病和肝衰竭等严重并发症[3]。然而，由于早期缺乏特异性症状，UC继发性肝损伤在临床治疗中易被忽视。据统计，炎性肠病患者继发性肝损伤发生率达30%，约5%的患者可发展为慢性肝病，该类患者结肠炎复发风险及结肠炎相关结直肠癌发生率显著升高[4]。目前UC诱导肝损伤的机制尚未明晰，临床医师在UC全病程管理中对异质性肝功能损害重视不足，不仅影响患者预后，而且给医疗卫生系统带来重大挑战。中医药是治疗UC及继发性肝损伤的有效手段，本文系统性阐释中医药调控肠-肝轴干预UC继发性肝损伤的相关研究，为其防治提供参考。

1 肠-肝轴概述

基于门静脉在肠道及其微生物与肝脏构建的双向关联，Marshall教授于1988年首次提出肠-肝轴概念。在胚胎发育阶段，肠肝起源于同一胚层，肠道相关淋巴细胞起源于发育中的肝脏。从解剖学来看，两者经门静脉相连，加之毗邻的位置关系，共同为肠肝双向调控提供结构基础。生理状态下，肠内短链脂肪酸、胆汁酸等代谢产物经门静脉入肝，参与肝内糖脂代谢和炎症反应；肠道内相关淋巴组织分泌的细胞因子则经血液循环至肝，调控肝内免疫微环境；肠道是人体最大的免疫器官，其黏膜屏障可直接隔离肠内致病微生物及其代谢产物，维持肠内稳态[5]。肝脏是机体最大的代谢器官，在肠道物质代谢、生物转化等反向调控中起重要作用：肝脏合成的初级胆汁酸经胆道排入肠腔，既能通过乳化作用促进脂类消化吸收，又能激活肠上皮细胞FXR、TGR5等信号通路，调控肠道菌群、肠上皮细胞增殖及紧密连接蛋白表达[6]；肝脏生物转化功能可将肠道吸收的外源性毒素转化为无活性物质，并经胆汁或尿液排出，从而减少对肠黏膜损伤；肝脏生成的补体、急性期蛋白等免疫分子及凝血因子可经血液转输至肠道，参与肠黏膜免疫屏障构建和机械屏障修复[7]。在病理状态下，肠黏膜通透性升高，使病菌产物突破肠屏障，经门静脉入肝，激活肝脏非特异性免疫或促炎信号，产生大量促炎性细胞因子和趋化因子，从而引发肝功能障碍。同时，受内外源性致病因素影响，肝脏胆汁酸合成与分泌异常，破坏胆汁酸肠肝循环；加之肝脏解毒功能下降，未被灭活的内毒素可重新经胆道排入肠道，直接改变肠道胆汁酸组成和菌群比例。这一系列变化破坏胆汁酸信号传导，促进机会致病菌过度繁殖，引发结肠炎症和代谢紊乱，最终形成难以逆转的恶性循环[8]。综上所述，肠-肝轴是高度协同的调控网络，对肠肝动态调控及机体稳态意义重大，其本质是以解剖关联为基础、以“肠道菌群-胆汁酸”信号网络为交互纽带的调控机制。

2 肠-肝轴在UC继发性肝损伤中的作用

UC继发性肝损伤发病机制复杂，涉及多因素相互作用。尽管其具体机制尚未完全明确，但肠-肝轴介导的肠黏膜屏障损伤、肠道菌群失衡、胆汁酸代谢紊乱在该病发生和发展中发挥重要作用。肠黏膜构筑人体对抗外源性物质的第一道防线，在结肠炎症状态下，肿瘤坏死因子（tumor necrosis factor，TNF）-α、白细胞介素（interleukin，IL）-6和IL-1β 等促炎性细胞因子可直接破坏肠上皮紧密连接，增加肠道通透性[9]。这导致肠内毒素和菌群移位，大量肠源性脂多糖和促炎性细胞因子渗漏至肠道，并通过肠-肝轴进入肝脏，从而造成巨噬细胞促炎极化和肝实质细胞损伤。研究显示，过度氧化可破坏肠道细胞间紧密连接并损伤肠黏膜，琴叶榕可抑制UC继发性肝损伤小鼠氧化应激以增强结肠抗氧化能力、减轻黏膜损伤，并恢复闭合小环蛋白1、闭合蛋白等紧密连接蛋白表达以增强肠屏障，降低肠道通透性，阻止脂多糖等肠源性毒素经肠-肝轴进入肝脏，从而缓解UC继发性肝损伤[10]。

正常人体内益生菌、致病菌与中性菌维持动态平衡，而UC患者肠道微生物多样性和菌群整体丰度下调，表现为益生菌减少、致病菌增多。肠道菌群在维持肠-肝轴稳态中起重要作用，致病菌及其代谢产物可通过肠-肝轴移位，并激活肝内促炎信号、诱导免疫应激，破坏肝脏代谢稳态，进而造成肝损伤。研究显示，抗炎益生菌不仅可上调闭合小环蛋白1、紧密连接蛋白1表达，还能上调乳杆菌等有益菌丰度，并下调与炎症、肝损伤相关的促炎菌丰度，改善肠道菌群失衡，从而显著缓解肝脏病理损伤[11]。此外，胆汁酸作为核受体转录因子配体，可调节肝细胞或肠上皮细胞代谢途径，肠-肝轴通过胆汁酸代谢实现肠肝连接。正常情况下，多数胆汁酸参与肠肝循环，其代谢主要受FXR、TGR5等调控；但在UC病理状态下，胆汁酸摄取和转运异常导致未结合胆汁酸在血清、肝脏中过度蓄积，且胆汁酸受体表达抑制[12]。肝损伤时肝脏内巨噬细胞被激活，引起炎症因子活化和胆汁酸分泌异常，既造成毒性胆汁酸淤积对肝脏形成二次打击，又破坏肠道微生态平衡和免疫耐受，最终加重UC病情。研究显示，阿姆斯特丹散囊菌可显著上调肝脏FXR、TGR5表达，抑制过量胆汁酸合成与炎症反应，还可通过富集乳酸杆菌、双歧杆菌等有益菌，减少大肠埃希菌、志贺菌等有害菌参与胆汁酸转化，恢复胆汁酸代谢平衡，从而缓解UC继发性肝损伤[13]。综上所述，UC继发性肝损伤的发生和发展与肠-肝轴功能异常密切相关，调控肠-肝轴对UC及继发性肝损伤的防治意义重大。

3 中医药调控肠-肝轴干预UC继发性肝损伤的机制研究

中医药治疗UC及多系统症状历史悠久，效果颇佳，具有多靶点协同、多环节调控、减毒增效等独特优势，能通过介导肠-肝轴特异性激活多种屏障保护作用，有效阻止肠道病原体侵袭，从而发挥抗UC继发性肝损伤的作用。

3.1 中药单体

3.1.1 萜类β-广藿香烯是广藿香油中的三环倍半萜类化合物，可抑制保护肠上皮紧密连接，阻止脂多糖经肠-肝轴转移至肝脏，下调UC小鼠大肠埃希菌等促炎菌丰度，增加颤螺菌等有益菌以纠正肠道菌群失衡，并通过抑制TLR4/MyD88/NF-κB炎症通路，减少内毒素产生和抑制肝脏炎症，以缓解脂多糖诱导的肝损伤[14]。广藿香烯环氧化物能逆转结肠嘌呤代谢紊乱和菌群失衡，增强肠屏障功能以减少内毒素向肝转移，还可降低肝脏中TNF-α、IL-1β、IL-6等炎症因子水平，抑制血清肝酶活性，从而缓解肝脏炎症和病理损伤[15]。穿心莲内酯来源于中药穿心莲，其水溶性衍生物不仅能修复肠屏障以抑制肠源性脂多糖渗漏，还可抑制肠-肝轴巨噬细胞促炎极化，减少TNF-α、IL-1β 等促炎性细胞因子释放，从而缓解UC继发性肝损伤[16]。姜烯酮A是从生姜中提取的倍半萜类化合物，能显著减轻UC小鼠肝脏病理损伤与肝内铁死亡，作用机制可能与其改善肠道通透性、减少脂多糖向肝脏转移，并激活Nrf2/GPX4信号通路，增强肝脏抗氧化应激能力，降低肝内脂多糖水平与炎症反应有关[17]。

3.1.2 苯丙素类补骨脂素是从琴叶榕中提取的呋喃香豆素类化合物，其通过上调结肠中闭合小环蛋白1、闭合蛋白表达，降低肠屏障通透性以减少肠源性内毒素向肝脏转移，抑制TLR4/MyD88/NF-κB信号通路活化，减少促炎性细胞因子释放，从而缓解结肠炎诱导的肝损伤[18]。菊苣酸是一种天然酚酸类化合物，不仅可降低血清中炎症因子水平，还可上调肝脏中GPX4表达，减少脂质过氧化物和游离亚铁离子积累以改善氧化应激，从而抑制炎症反应和铁死亡以发挥保肝作用[19]。原儿茶酸是广泛存在于多种植物中的酚酸类化合物，其能修复结肠黏膜损伤、缓解氧化应激及减轻炎症反应，起到改善继发性肝损伤的作用，其作用机制与上调结肠和肝脏中超氧化物歧化酶、谷胱甘肽表达，降低丙二醛、IL-1β、IL-6、TNF-α 等炎症因子水平有关[20]。

3.1.3 黄酮类牡荆素是一种天然黄酮类化合物，其具有抗炎、抗氧化和心血管保护等作用。研究显示，牡荆素可抑制TLR4/NF-κB信号通路活化，下调肝巨噬细胞标志物表达，降低TNF-α、IL-6、IL-1β 水平及肝酶活性，有效减少肝脏炎症浸润和肝细胞坏死[21]。香蜂草苷是主要从柑橘类水果中提取的黄酮苷类化合物，能促使溶酶体降解，阻断Notch1-ICD蛋白与毛状分裂增强子1 mRNA表达，维持肝脏免疫稳态，从而减轻结肠炎诱导的肝脏炎症与病理损伤[22]。

3.1.4 其他石耳多糖是从石耳提取的多糖类化合物，其能上调结肠紧密连接蛋白和黏蛋白2表达，减少脂多糖经肠-肝轴向肝脏转移，并激活Nrf2信号通路，增加超氧化物歧化酶、谷胱甘肽过氧化物酶活性，降低丙二醛水平，以缓解肝脏氧化应激水平，还能抑制NF-κB信号通路，减少促炎性细胞因子分泌，多途径实现保肝作用[23]。茶渣蛋白衍生寡肽来源于大叶黄茶茶渣，其既能增强紧密连接蛋白表达，修复肠黏膜屏障以减少肠道通透性和细菌移位，又能上调胆固醇7-羟化酶表达，减少肝脏胆固醇蓄积与有毒胆汁酸沉积，改善肝脏脂代谢紊乱，从而多环节协同减轻肝细胞损伤[24]。

综上所述，萜类、苯丙素类和黄酮类中药单体可多途径调控肠-肝轴，通过调节肠道菌群结构及多样性、修复肠上皮屏障、改善氧化应激、抑制炎症级联反应以维持肝脏免疫稳态和脂质代谢等，协同缓解UC继发性肝损伤。

3.2 中药提取物

大血藤水提物可增加UC小鼠肠道菌群多样性、改善菌群紊乱，还可减少肠源性有害物质向肝脏转移，减轻肝脏炎症和肝细胞损伤，提示其通过重塑肠道菌群、恢复肠道微生态平衡保护UC继发性肝损伤[25]。研究显示，毛菊苣根乙酸乙酯萃取物可显著降低UC合并急性肝损伤模型大鼠的肝脾指数，缓解肝脏氧化应激、改善胆汁淤积，减轻肝细胞损伤和肝功能异常[26]。Liu等[27]研究显示，茶水提取物能上调紧密连接蛋白和黏蛋白2表达，逆转黏膜损伤和减少肠黏膜通透性，阻止肠道微生物和脂多糖经肠-肝轴向肝脏移位，上调厚壁菌门、拟杆菌等有益菌丰度，降低肠杆菌、克雷伯菌等致病菌比例，恢复肠内环境稳态，并可抑制TLR4/NF-κB/NLRP3信号通路激活，减少促炎性细胞因子分泌，从而减轻肝脏炎症和病理损伤。综上所述，大血藤水提物、毛菊苣根乙酸乙酯萃取物及茶水提取物等中药提取物可介导肠-肝轴调节肠道菌群，缓解氧化应激，抑制炎症通路，保护肠黏膜屏障完整性，减轻UC诱发的肝脏病理性损伤。

3.3 中药复方

黄连平胃散出自《医宗金鉴》，临床上常于治疗急慢性胃肠炎。庞晓妍[28]研究显示，黄连平胃散能显著改善UC小鼠肝细胞脂肪肝变形和炎症浸润，其作用机制可能与激活LXRα 信号通路，上调ATP结合盒转运蛋白A1、ATP结合盒转运蛋白G5和胆固醇7-羟化酶表达，增强脂质外排能力，并减少体内亚铁离子蓄积，抑制肝脏铁死亡有关。三黄泻心汤清热燥湿效佳。Li等[29]在三黄泻心汤干预UC继发肝损伤小鼠的实验中发现，其不仅能抑制TLR4/MyD88/NF-κB信号通路，缓解肝脏炎症反应，还能促进胆汁酸排泄以改善胆汁淤积，从而缓解结肠炎诱导的肝损伤。四逆散干预UC继发肝损伤模型后可激活LXR信号通路，恢复辅助性T细胞17/调节性T细胞免疫平衡，减少肠道炎症对肝脏刺激，并逆转炎症状态下胆汁酸合成从中性途径向酸性途径偏移，改善肝脏胆固醇及胆汁酸代谢紊乱，减轻肝细胞损伤[30]。项青青等[31]研究显示，大柴胡汤具有良好的保肝活性，可显著减少肝细胞炎症浸润及病理损伤，其作用机制依赖于大柴胡汤维持肠黏膜完整性，恢复肠道菌群平衡，降低肠源性毒素经肠-肝轴入肝脏风险，并下调结肠与肝脏促炎性细胞因子表达，抑制巨噬细胞过度激活，减轻炎症介导的肝损伤。

综上所述，黄连平胃散、三黄泻心汤等复方可通过调节肠-肝轴修复肠黏膜屏障，维持肠道菌群稳态，改善胆汁酸代谢，调控肝细胞死亡与炎症通路，从而有效干预UC继发性肝损伤的病理进程。

4 小结与展望

继发性肝损伤是UC常见的肠外表现，与UC药物性肝损伤不同，其机制未完全阐明，临床亦缺乏特效药物。肠-肝轴是以门静脉循环为基础实现肠肝双向调控的通道，严重的结肠炎症可经肠-肝轴诱发肝损伤，肝损伤亦能加重UC，两者常形成恶性循环，严重影响UC治疗难度，因此继发性肝损伤是UC全病程管理中的重要一环。中药有效成分、提取物及复方通过介导肠-肝轴实现多维度协同防治UC继发性肝损伤的作用，相较于常规西医治疗，中医药联用西药不仅加速症状缓解、改善病情，还能减少激素依赖、减轻耐药与不良反应，展现出巨大的科研价值与广阔的临床应用潜力，值得深入研究。中医药基于肠-肝轴干预UC继发性肝损伤展现出多靶点、多环节和多途径的积极防治作用，然而目前研究仍面临一定挑战：①肠道菌群与肠黏膜屏障、胆汁酸代谢相互作用且在该病中起重要作用，但多数研究停留在单一制机制，今后可借助系统生物学方法，整合转录组学、代谢组学等技术深入挖掘三者互作机制并阐释中医药干预机制；②中药复方成分复杂，难以明确具体成分机制与靶点，今后可通过生物活性筛选、现代分离纯化等手段，筛选潜力活性成分，聚焦其协同作用与组方优化，全面揭示复方调控机制；③中药活性成分、提取物及复方研究多局限于动物模型，缺乏基于循证医学的临床试验研究，未来需开展高质量、大样本量、多中心研究，验证其有效性、安全性与长期效果，推动科研成果转化。

利益冲突声明：本文所有作者均声明不存在利益冲突。

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【作者机构】	¹川北医学院附属医院中西医结合肛肠科； ²天津中医药大学研究生院； ³天津中医药大学第二附属医院普外科
【分类号】	R285
【基金】	天津市名中医传承工作室建设项目（津卫中〔2024〕61号）。

基于肠-肝轴探讨中医药干预溃疡性结肠炎继发性肝损伤的研究进展

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