DOI:10.20047/j.issn1673-7210.25080481
中图分类号:R681
陈瓯瑶1, 季涧琳1, 杨涵琳2, 姜理文1, 谢恩东1, 陆群峰3
| 【作者机构】 | 1上海交通大学护理学院; 2上海交通大学医学院附属第六人民医院脊柱外科; 3上海交通大学医学院附属第六人民医院护理部 |
| 【分 类 号】 | R681 |
| 【基 金】 | 上海交通大学医学院护理学科建设项目(SJTU HLXK2022)。 |
青少年特发性脊柱侧凸(adolescent idiopathic scoliosis,AIS)是10岁以上至骨骼发育成熟前的青少年中最常见的一种脊柱畸形类型,主要临床表现为肋骨隆起、胸部发育不对称等[1-2]。据统计,全球AIS的患病率为1%~3%,中国患病率高达5.14%[3-4];AIS是全球青少年的第五大常见病,也是中国新的、突出的公共卫生问题[5]。伴随青春期生长发育高峰,若未及时干预,约2/3的患儿可经历曲线进展,其中约52%进展至重度侧凸需手术治疗[6-7];即使采取保守治疗,约28%的患儿也可能进展至手术治疗[8]。重度侧凸不仅严重影响骨骼肌肉与呼吸系统,极大降低生活质量,而且带来严重的社会疾病负担[2];外观异常可影响患儿的自我形象认知,易诱发社交焦虑、抑郁等心理健康问题[9]。因此早期识别“高进展风险”患儿并及时充分治疗显得尤为重要[10];区分“低进展风险”患儿则能避免过度医疗干预导致的辐射暴露、社会心理压力和医疗资源浪费[11]。目前,AIS发病机制不明,病情进展危险因素复杂,较难识别进展风险。预测模型,通过对危险因素进行数理分析,建立估算事件发生概率的统计模型,可辅助识别疾病严重程度的进展风险[12]。目前国内有关AIS严重程度进展预测模型的研究相对较少,现有模型在预测因子与方法学的选择上有待创新。本文综述近年来国内外相关研究,为模型优化、实施最佳疾病管理提供依据。
AIS的自然病程呈异质性,具体为不同患儿间呈进展性曲线或非进展性曲线[13]。在预测严重程度进展时,应充分考虑危险因素。常见的危险因素可分为以下6类:①人口学参数,如性别、年龄、月经初潮年龄等。女性患儿进展至重度侧凸的可能性远高于男性[3];年龄越小,进展风险越大,其中11~13岁(女性)、13~15岁(男性)最关键,与生长发育高峰有关[14];月经初潮年龄越晚,进展风险越大,与雌激素的分泌相关[15]。②侧凸特征参数,如Cobb角、侧凸类型、肋椎角等。初始主弯Cobb角越大,进展风险越大[16];不同Lenke分型的侧凸,进展风险不同,但存在争议,需进一步探索[16-17];肋椎角、顶椎旋转对曲线进展有一定预测价值,但证据等级较低[18]。③生长潜能相关参数,如生长高峰速度、骨骼成熟度评分等均被证实能有效预测曲线进展[19-20]。④生物力学参数,如肌电图、肌肉力量等。肌电图可用于评估椎旁肌功能,进展风险高的患儿两侧功能不对称[21];基线握力水平较低的患儿易经历曲线进展[22]。⑤遗传学参数,如表观遗传学标志物等。DNA甲基化、miRNA过表达与曲线进展机制有密切联系[23-24]。⑥其他参数,如骨密度、骨转换等。低骨密度是预测进展风险的独立因素[25];进展性曲线患儿血清骨转换标志物水平更高[26]。目前国内外关于危险因素的研究较多,但如何更准确地预测疾病进展仍是难点,为此构建一系列的预测模型,本文进一步综合近年来有关AIS严重程度进展的预测模型,以期为模型的选择与改良提供参考。
目前,AIS严重程度进展预测模型的构建多基于危险因素,即数值型数据;或基于X线片、患儿背部照片等图像的一次/二次深入分析,即图像分析;或为两者相结合的复合模型。在该基础上,根据建模方法又可分为回归模型、机器学习模型等。
2.1.1 回归模型Dufvenberg等[27]关注到患者自我报告结局对曲线进展可能存在的影响,其每6个月收集127例保守治疗AIS患儿的人口学参数、侧凸特征参数、生长潜能相关参数和患者自我报告结局(5种健康相关生活质量量表得分和是否有背痛/颈痛)直至骨骼发育成熟,进一步构建Cox比例风险回归模型,最终纳入变量为骨骼成熟度(Risser征)、主弯Cobb角、脊柱外观问卷得分、是否经历月经初潮,控制的暴露因素为治疗方式,经内部验证发现,模型的受试者操作特征曲线的曲线下面积(area under the curve,AUC)为0.79,性能较好;该研究为前瞻性随机对照试验,对治疗方式实施较好控制,但样本量较小,且有待进一步行外部验证。Otomo等[28]基于对3 028例保守治疗的亚洲女性AIS患儿进行全基因组关联研究,构建多基因风险评分,经logistic回归分析发现,在722例外部验证集中,多基因风险评分对曲线进展的预测能力一般,AUC为0.693,灵敏度为0.677,特异度为0.628;加入体质量指数后,性能增强,AUC为0.733。同样是探索遗传学参数的研究,Zhang等[29]则保留传统预测参数——初始主弯Cobb角、月经初潮状态、体质量、骨骼成熟度(Risser征)、骨转换标志物(P1NP),引入表观遗传学标志物如miRNA-145,通过logistic回归建立预测Cobb角>40°的风险评分方程,保证模型性能,AUC为0.93;风险评分取0.2时,灵敏度和特异度分别为0.917和0.798;经内部验证,准确度为0.863,灵敏度为0.727,特异度为0.900;该研究为前瞻性研究,但样本量较小,仅纳入120例女性患儿,且未行外部验证。综上所述,遗传学参数在临床应用中具有较大潜能,但需考虑检测技术的成本效益与可及性。
部分学者探究时间对曲线进展的影响。沈洁[30]回顾性收集2012—2019年行保守治疗的123例女性AIS患儿数据,通过Cox回归筛选出独立危险因素——月经初潮年龄、首诊主弯Cobb角、骨骼成熟度(Risser征)、坐高和顶椎旋转角,并绘制多个随访时间点非进展概率的列线图,模型在训练集与内部验证集中均表现出较好性能,各随访时间点的AUC均>0.7,但样本量较小、时间跨度较大。Parent等[31]将首次就诊与目标预测时间点间的时间间隔作为独立变量,纳入2 317例治疗方式为观察或一般运动锻炼患儿的基线年龄、性别、转诊至专科诊所前既往X线片上提取的初始主弯Cobb角及首次就诊时的主弯Cobb角、骨骼成熟度(Risser征)和侧凸类型,建立线性混合效应模型,预测主弯Cobb角度数进展时间谱,相较而言可呈现更直观的数值,而非率;经内部验证发现,预测误差中位数为4.5°;随访时,预测值与实际测量值的误差在5°、10°、15°以内的情况分别占54.9%、84.0%、94.0%。时间的非线性效应能模拟患儿完整的生长发育与曲线进展轨迹,但该回顾性研究的结果可能存在偏倚,可进一步行外部验证。
2.1.2 机器学习模型 因患儿基线水平、纳入参数、算法选择等差异,预测因子的重要程度常不同。陈梅佳[32]前瞻性地收集134例保守治疗的AIS患儿数据,构建梯度提升决策树预测模型,纳入的24个变量分属人口学参数、侧凸特征参数、生长潜能相关参数,其中贡献率>25%并按贡献率由高到低排列为末次随访主弯Cobb角、治疗方式(支具结合特定运动疗法)、末次随访腰骶角、初诊坐高、年龄、侧凸类型(腰右弯)、初诊腰骶角,经内部验证,模型的准确度为0.900,灵敏度为0.919,特异度为0.667。Alfraihat等[16]运用序列向后浮动选择法构建多种机器学习预测模型,最终根据训练和测试结果,随机森林模型的平均绝对误差最小,性能最优;预测因子按影响程度由大到小依次为初始主弯Cobb角、脊柱柔韧度、初始腰椎前凸角、初始胸椎后凸角、末次随访年龄、受累水平数和首诊Risser征。但随机森林模型无法预测超出训练集特征范围的数据,该研究样本量较小,需扩大训练集以增强外推性。此外,两项研究皆未行外部验证。
综上所述,多为回顾性研究,除该文献的研究类型不明[28];在样本来源上,国外已有较成熟的数据库,而国内目前暂未开发,因此样本量相对较少;在人口学、侧凸特征、生长潜能相关参数的选择上,差异性相对较小,新兴参数的选择则仍需进一步验证;在数据收集上,除研究是探索未经治疗患儿的曲线进展,其余研究中的患儿大多接受了医疗干预,但并未收集治疗依从性、运动强度等信息[31];在模型验证上,少有研究进行外部验证。
2.2.1 回归模型Patel等[33]收集38例AIS患儿首诊与随访的年龄、性别及通过DIERS Formetric四维系统对患儿裸露的背部行光栅摄影后脊柱三维重建获取表面地形参数,运用logistic回归构建比例优势模型,经变量筛选最终纳入年龄,第8、9、10胸椎的轴向平面旋转角,第3、4腰椎的轴向平面旋转角,模型对“曲线进展”“曲线稳定”“曲线改善”的预测准确率分别为75%、85%、45%;表面地形技术可避免过量辐射暴露,但实际应用需考虑体质量指数、肌肉发育不均等带来偏倚;此外,为回顾性研究、样本量较小、仅行内部验证,其预测潜能有待进一步验证。
2.2.2 机器学习模型Skalli等[34]通过算法对65例轻度AIS患儿脊柱X线片行三维重建,实现半自动化侧凸特征参数提取(Cobb角、顶椎椎体轴向旋转、上端椎体间旋转、下端椎体间旋转、扭转指数和脊柱后凸指数),通过判别分析算法评估与中重度侧凸曲线或正常曲线的相似性,提出严重程度指数,根据指数大小划分为“稳定”或“进展性”;模型准确度为0.82,灵敏度为0.89,特异度为0.84,经初步验证,准确度为0.85,灵敏度为0.92,特异度为0.74。该指数已用于多中心受试者队列,探索不同亚组(侧凸类型)下的性能,结果显示准确度较高[35]。应注意研究在初步验证时纳入训练集的样本量,可能导致偏倚。
Wang等[36]收集328例保守治疗患儿每次随访的脊柱X线片,将其三维重建后,比较进展性曲线与非进展性曲线的差异,确定主弯顶椎相邻区域为感兴趣区域,运用具有自我注意路由的胶囊网络区分进展性曲线与非进展性曲线;经交叉验证与迁移学习发现,模型准确度为0.821,灵敏度为0.808,特异度为0.886,性能优于传统机器学习模型与logistic回归模型;但该研究为回顾性研究,仅对主弯进行分析。为减少辐射侵袭,Zhang等[37]通过前瞻性队列研究建立1 780例患儿背部照片(由手机拍摄)的数据集,并开发可对AIS严重程度、侧凸类型及曲线进展进行分类的多层卷积神经网络模型,在区分曲线进展上的性能如下:AUC为0.757,准确度为0.705,灵敏度为0.633,特异度为0.774,与高级外科医师的水平相当。相较于影像学检查,该方法能实现远程随访,但照片易受体质量指数、手机像素等因素干扰,性能略低。
目前,正在积极探索与优化基于图像分析的模型。在数据收集上,部分研究未说明患儿的治疗方式;在图像获取上,部分图像来源于不同医疗机构或不同设备,存在异质性,可能导致偏倚;在建模方法上,采用多种机器学习算法,在分析图像这类非结构化数据上有显著优势,但可解释性较弱;在模型验证上,少有研究进行外部验证。
2.3.1 回归模型 Nault等[38]通过前瞻性队列研究收集172例初诊患儿的人口学参数、侧凸特征参数、生长潜能相关参数,经反向选择法筛选变量,最终将骨骼成熟度(Risser征),侧凸类型,二维初始主弯Cobb角,最大弯曲与水平面的夹角,第3、4胸椎与水平面夹角的均值和第8、9胸椎与水平面夹角的均值纳入一般线性模型。模型的决定系数为0.643,预测Cobb角进展超过35°的阳性率为79%,阴性率为94%,灵敏度为0.75,特异度为0.94。研究将脊柱X线片三维重建后识别的参数纳入模型,有效地提升性能,但未进行验证。
2.3.2 基于生物力学的有限元模型D’Andrea等[39]收集5例治疗方式为特定运动锻炼或不依从支具治疗的患儿的正、侧面脊柱X线片,提取三维重建标志点,通过对偶克里金法生成模型,整合年龄、脊柱柔韧度、骨骼成熟度(Risser征)、非对称应力调节生长等特征,最终生成患者特异的有限元模型;在预测胸弯和腰弯Cobb角进展的平均误差分别为6.3°±4.6°和12.2°±6.6°,误差较大,但被认为可接受。然而,该研究为回顾性研究,样本量较小,未进行外部验证,未考虑治疗方式对侧凸进展的影响。
2.3.3 机器学习模型Wang等[40]收集1 870例保守治疗患儿人口学参数和脊柱X线片,其中1 160例患儿的左手X线片用以开发、训练、测试基于深度学习算法的生长潜能相关参数(第2掌骨骨皮质指数)和远端桡骨与尺骨分类的自动评估。其余数据用于开发与验证基于注意力机制的残差神经网络的复合预测模型。该研究首次验证第2掌骨骨皮质指数的预测价值,且模型性能较好,AUC为0.840,准确度为0.832,灵敏度为0.809,特异度为0.836。该研究在参数提取上采用多种复杂机器学习算法,一定程度上增加模型的技术门槛;且存在局限,该研究为回顾性研究,缺少外部验证,仅对主弯图像进行分析。
Bassani等[41]回顾性收集100例保守治疗患儿人口学参数、侧凸特征参数(通过软件对脊柱X线片行三维重建并提取参数)、生长潜能相关参数、生物力学参数,采用多种机器学习算法进行建模并内部验证,发现朴素贝叶斯分类模型性能最优,AUC为0.93,准确度为0.80,灵敏度为0.75,特异度为0.75;研究发现生物力学参数无增强预测性能,可能与获取参数的方式有关。为避免“黑箱”模型、增加机器学习模型的可解释性,Fang等[42]首次将SHAP应用于预测模型构建。多种机器学习算法中,XGBoost模型在训练、测试、外部验证中的综合表现最佳,AUC均>0.8;经SHAP分析示主弯Cobb角变化量贡献度最大,其次为第2次随访时的主弯Cobb角、次弯Cobb角变化量。但该研究为样本来源于同一省份的多中心回顾性研究且未区分患儿治疗方式,其可靠性与外推行有待进一步验证。
综上所述,复合模型为新近研究热点,在预测AIS严重程度进展上表现较好。在研究类型上,多为回顾性研究;复合模型既综合上述两类模型的优点,又包含其局限,如机器学习算法在识别确定感兴趣区域时,仅能聚焦于主弯,无法代表“双弯”等侧凸类型。
目前,国内外关于AIS严重程度进展预测模型的研究较多,大部分模型在构建时未考虑治疗方式、依从性、干预起始时间等重要变量。即使部分研究包含治疗方式,也缺乏对具体方案(如支具种类、运动频次)及其变化的动态监测,可能导致研究结果产生偏倚。此外,多数研究样本来源较单一,样本量较小,且未进行外部验证,外推性有待检验。
因数值型数据相对便于获取,目前此类模型较多,且常用于探索新的危险因素;但此类模型纳入的侧凸特征参数常从病史或人工/软件测量获取,精确度略低于对图像进行深度分析得到数据。基于图像分析的模型则需进一步探索通过患儿背部照片或光栅摄影等无辐射方式获取的数据能否有效预测曲线进展,同时该类模型缺少临床参数联合建模,导致预测能力存在局限。复合模型则结合上述两类模型的优势,但现有模型更关注图像的分析、建模方法的选择,在数值型数据的选择上有待进一步加强。此外,应考虑复合模型所需的多种检测项目,是否给患儿带来额外负担。
在未来,研究者可从以下4个方面进一步优化模型:①建立大样本量前瞻性数据库,优化数据来源。目前,国外已有较成熟的AIS数据库,国内学者可借鉴国外成功经验,推动多中心合作,建立涵盖人口学、生理、生化、影像、治疗干预等多维数据的大样本量、连续性数据库,实现模型的动态更新、数据共享、跨区域推广。②探索验证并纳入新兴危险因素,提升模型性能。部分危险因素如肌肉干细胞分化信号通路等,虽已有研究证实其在区分严重程度进展上的价值[43];可探索影像基因组学研究,脊柱X线片作为确定疾病进展情况的主要手段,在一定程度上缺少对生物和分子机制的阐述,影像基因组学则通过分子层面信息的融合,从生物学角度加强对预测模型的解释。未来应探索这些指标在不同模型框架中的整合方式,并评估其预测能力。③强化亚组分析与外部验证。学者应进一步开展不同侧凸类型如单弯/双弯、不同干预方式支具/非支具下的亚组建模,提高模型的精细化预测能力,并加强独立人群的外部验证,提升模型的稳健性和可推广性。④提升模型的临床可用性。加强模型的应用效果评价,明确对患儿健康结局的影响,通过成本效益分析明确社会经济价值;提高与使用环境的适配度,应考虑检测技术的可及性与患儿负担,持续更新模型,在保有性能的基础上生成简化模型,开发无使用门槛的操作平台。希望能形成易操作、有效的评估工具,使预测模型的临床潜力得到充分发挥,服务于早期识别和精准干预,最终实现良好的疾病管理,提高患儿生活质量。
利益冲突声明:本文所有作者均声明不存在利益冲突。
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Research progress on prediction model of severity progression in adolescent idiopathic scoliosis
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