DOI:10.20047/j.issn1673-7210.24040685
中图分类号:R271.1
马丽娜1, 李婧琦2, 漆海宁1, 邢建红1, 刘梅1, 刘洋3, 吴效科3, 秦莹1
| 【作者机构】 | 1山东中医药大学附属医院产科; 2黑龙江中医药大学研究生院; 3黑龙江中医药大学附属第一医院妇一科 |
| 【分 类 号】 | R271.1 |
| 【基 金】 | 国家重点研发计划项目(2019YFC1709500) 国家重大疑难疾病中西医临床协作试点项目(国中医药办医政发〔2018〕3号) 山东省自然科学基金面上项目(ZR2022 MH321) 山东省中医药科技项目重点项目(Z-2023075)。 |
宫内宫外同时妊娠(heterotopic pregnancy,HP)是 指宫腔内妊娠和异位妊娠复合存在的一种病理妊娠,极其少见,自然妊娠下发病率不超过0.003%[1]。临床上依据宫内、宫外妊娠发生的时间,可将其分为异期复孕和同期复孕。近年来,随着辅助生殖技术(assisted reproductive technology,ART)的广泛开展,门诊促排卵、人工授精、体外受精-胚胎移植的患者增加,HP发病率有逐渐上升趋势。研究显示,ART受孕女性的HP发病率可高达3%[2]。多数HP患者鲜少出现明显临床症状,且少数临床症状易被正常妊娠引起的表现所遮掩,待出现异位妊娠破裂则为时已晚。截至目前并无高灵敏度诊断HP的方法,导致HP误诊率高达12.9%,即使是现阶段灵敏度最高的诊断手段——阴道超声,也出现过多例漏诊和误诊病例[3-4]。因此,对宫内妊娠出现腹痛、阴道流血症状时应警惕HP,并及早进行超声检查。藉由ART成功受孕的HP患者通常存在强烈的保胎意愿,兼顾祛除异位妊娠病灶及保证正常宫内妊娠继续是对临床医者很大的一个考验。国内外对HP多采用腹腔镜或开腹手术的治疗方式,但目前相关报道较少[5]。山东中医药大学附属医院近期收治促排卵治疗后HP患者1例,采用积极中西医结合保胎联合手术治疗,并发挥中医治疗特长,达成很好的效果。通过文献回顾,总结HP的特征以提高临床医师对其认知程度。
患者,女,33岁,已婚,孕3产0,2023年7月26日因“停经38 d,左下腹隐痛伴阴道少量流血”收入山东中医药大学附属医院。患者平素月经不规律,25~60 d一行,经期6~12 d,经量中等,经期小腹胀痛伴腰痛,有血块,末次月经时间为2023年6月18日。患者结婚3年,2次不良妊娠史,1次异位妊娠,1次自然流产,有强烈生育要求。2023年3月15日于当地医院进行促排卵治疗后受孕,停经32 d自测尿妊娠试验阳性,停经后有轻微早孕反应,停经38 d因左下腹隐痛,阴道少量流血就诊于当地医院,当地医院B超检查显示:宫腔内偏右侧宫角见无回声5 mm×5 mm,周边有强化,未见明显卵黄囊及胚芽。回声左侧见条索状偏低回声34 mm×7 mm积血?右附件区未见异常。左附件区回声杂乱39 mm×24 mm,与卵巢分界欠清,内见无回声及偏低回声,考虑“异位妊娠”?早孕三项:雌二醇1 999.00 pmol/L,孕酮130.20 nmol/L,特异β-人绒毛膜促性腺激素9 190.00 U/L。抗甲状腺抗体:140.00 U/L。为求进一步诊疗就诊山东中医药大学附属医院产科门诊,遂以“早孕、异位妊娠”收入院。体格检查:体温36.3 ℃,脉搏70次/min,呼吸18次/min,血压108/68mmHg(1mmHg=0.133kPa),腹部平软,下腹部无明显压痛、反跳痛及肌紧张,未触及包块,肝脾未触及,移动性浊音阴性,盆腔未查,患者自述当地妇科检查显示:阴道内有少量褐色分泌物,宫颈光滑。彩超检查显示:宫内囊性回声,早孕不排除,左侧附件区囊实性回声,异位妊娠包块不排除。入院诊断:①先兆流产?②异位妊娠?③甲状腺功能减退。入院后完善相关辅助检查,密切关注患者腹痛及阴道流血情况,因家属及患者本人有强烈保留宫内妊娠的要求,与患者及家属充分沟通病情存在的风险及诊疗原则后,拟行治疗方案:给予地屈孕酮、黄体酮注射液等保胎治疗,动态监测早孕三项、甲状腺功能及B超,必要时手术治疗。2023年7月31日妇科彩超检查显示:子宫前位,体积增大,宫腔内探及孕囊回声,大小1.7 cm×1.1 cm,内可见卵黄囊,未见胚芽及原始心管搏动。右侧卵巢大小2.8 cm×1.6 cm,左侧卵巢大小3.0 cm×1.9 cm,于左附件区探及大小1.9 cm×1.2 cm “面包圈”样囊实性包块,内可见大小1.0 cm×0.5 cm的囊性回声。彩色多普勒血流成像显示:可见环状血流信号。确诊患者存在HP。考虑到患者既往存在异位妊娠病史,拟予免疫学检查。2023年8月3日血栓五项及抗核抗体谱3项未见明显异常,淋巴细胞亚群:总B细胞CD19+23.18%,予硫酸羟氯喹片调节免疫功能。2023年8月5日患者突发便后肛门坠胀,伴全小腹疼痛,躺平后可减轻,但左侧小腹仍存在局限性疼痛,并伴有轻微肛门牵扯感,无恶心、呕吐、头晕乏力等症状。当日复查妇科彩超显示:宫腔内探及2.6 cm×1.4 cm孕囊回声,可见卵黄囊,可见点状胚芽及微弱原始心管搏动。左附件区探及大小1.9 cm×1.4 cm “面包圈”样囊实性包块,内可见大小0.8 cm×0.5 cm的囊性回声。彩色多普勒血流成像显示:周围未见明显血流信号。患者自述症状不久后改善,因孕期较短,手术刺激对宫内胚胎发育产生影响,与患者及家属沟通交代风险后继续进行营养支持等保胎治疗。经过2周积极保胎治疗,宫内妊娠茁壮成长,可见胎心、胎芽。2023年8月9日因左下腹疼痛加剧,肛门坠胀感加重,妇科B超提示宫外包块破裂出血,急诊进行腹腔镜下输卵管部分切除伴输卵管妊娠物取出术。术中见子宫前位,略大,子宫直肠陷窝可见暗红色血块,量约100 ml,左输卵管壶腹部紫蓝色膨大,2.5 cm×2.0 cm,伞端可见鲜红色渗血,左侧输卵管与盆腔有粘连带,右侧附件区无异常。双极电凝自输卵管伞端切至输卵管峡部,切除部分输卵管及其妊娠物,残端无渗血,冲洗盆腔清理血块取出切除组织,组织物送常规病理检查。术程顺利,术中出血20 ml,持续导尿通畅,引出淡黄色尿液约200 ml,术毕苏醒后安返病房。术后予补液、预防感染及保胎治疗,注意患者生命体征、腹痛及阴道流血情况。2023年8月12日复查妇科彩超显示:胚囊大小5.1 cm×2.3 cm,有胚芽、胎心。为求更好的保胎效果,经由中医辨证论治,予寿胎丸加减,正方如下:菟丝子12 g、槲寄生12 g、续断15 g、苎麻根30 g、莲房炭12 g、炒白芍30 g、牡丹皮12 g、陈皮9 g、砂仁9 g、熟地黄12 g、肉苁蓉15 g、甘草6 g、紫苏梗12 g、香附12g、黄芪15g、党参15g。水煎服,每日1剂,早晚分服。2023年8月18日复查妇科彩超显示:宫内早孕,符合8+2 周,患者病情稳定,交代注意事项后准予出院,并随访其宫内妊娠情况。随访知患者于2024年2月22日产1名男婴,体健。本研究经山东中医药大学附属医院医学伦理委员会审核批准[(2024)伦审第(084)号-KY]。
据相关文献[6-8]报道,HP的发病因素如下。①输卵管因素:输卵管炎症、积水、缺如及狭窄不畅等是HP的高危因素,炎症积水所含某些蛋白成分利于胚胎滞留生长;输卵管胚胎转运机制和抑制植入分子表达的异常可能是HP发病的核心机制。②促排卵:促排卵药物所致的高雌激素、低孕激素状态可使子宫输卵管肌层节律性收缩,而输卵管蠕动的强度、频率和方向发生改变,可能导致移植在宫腔的胚胎逆行到输卵管内发生异位妊娠。③多胚胎移植:移植的胚胎数目较多,胚胎自身的游走性及子宫收缩导致部分胚胎进入其他部位着床和发育,使HP发生率升高。④移植操作:胚胎移植的操作与HP有关,如移植液容量较大、注射胚胎速度过快、胚胎位置过高均可使胚胎向宫外移动发生异位妊娠。结合资料,该病例自身存在HP的高风险因素,有1次盆腹腔手术史,以及服用促排卵药物,HP潜在病因中输卵管结构和功能异常是最重要的危险因素。有研究者主张在ART前进行输卵管切除或结扎,但存在一定的争议;研究显示,改变移植管放置位置可能降低HP的发生率[9-10]。HP的临床表现与先兆流产和其他异位妊娠的症状高度相似,包括腹痛、附件包块、腹膜刺激及子宫增大,但临床症状不典型。通常当超声检查发现宫腔内妊娠时,常忽略其他异位妊娠的可能,加之该病发病率低、起病隐匿,因此临床医师对HP误诊、漏诊的可能性较高。临床上HP患者就诊时异位妊娠破裂的发生率较高,破裂可导致急腹症和血流动力性休克[11-12]。超声医师检出宫内妊娠时,还应注意附件区及盆腔扫查,尤其是针对伴有明显腹痛、阴道流血的患者,且附件区及盆腔应多方扫查,若发现异常回声包块,应建议患者短期复查,对比异常包块的大小、盆腔积液的情况,警惕HP。尤其对HP高危者,在宫内妊娠确诊后一定不能忽视异位妊娠同时存在的可能性,严密随诊其临床表现,盆腔检查结合血β-人绒毛膜促性腺素水平和阴道B超是早期诊断的必要条件。该例患者促排后14 d,血β-人绒毛膜促性腺素水平较高(>1 000 U/L),超声提示宫内单胎,左侧附件区见低回声包块,应考虑HP。HP的诊断较困难,一方面正常的宫内妊娠可掩盖病情;另一方面其症状复杂缺乏特异性,常表现为腹痛、阴道出血或无症状,从而导致漏诊和误诊。该例患者早孕期宫内妊娠发育良好,且有少量血性分泌物,易被诊断为先兆流产,若临床医师对HP认识不足,单纯进行保胎治疗,忽视对异位妊娠的关注和管理,易导致异位妊娠破裂大出血等严重并发症,甚至威胁孕妇生命。因此,该例患者及时诊治对临床工作具有极大的提醒作用。
HP的治疗不同于单纯的异位妊娠,既要考虑去除异位妊娠病灶,又要力求宫内胚胎继续妊娠,尤其是ART受孕或有不良孕产史的HP患者,常存在极强烈的保胎需求,如何选择治疗方案对医者而言具有很大挑战。考虑该患者宫内合并宫外妊娠,且宫内妊娠生长趋势较宫外偏弱,如给予保胎,宫外胚胎可同时受益,且宫外包块有破裂风险,宫内生长趋势不明,还有再次自然流产可能。鉴于患者结婚3年,2次不良妊娠史(1次异位妊娠,1次自然流产),患者本人及家属对本次妊娠希望较大,保胎意愿非常强烈。科室经过多次讨论,与患者及家属充分沟通后决定予孕酮、地屈孕酮及营养支持等保胎治疗,期望宫内胎儿得到滋养更好地发育,同时严密监测宫外包块情况,必要时手术治疗。
单纯的异位妊娠治疗方案可有保守治疗与手术治疗,但HP患者需要维持体内一定的孕激素水平,故目前不提倡期待疗法,此外,保守的药物治疗效果有限,除严重的并发症外,还可能导致胎儿本身畸形,甚至流产。目前西医常采取积极的手术治疗方案[13-14]。手术方式选择上有开腹或腹腔镜手术及经阴道超声引导下减胎。开腹或腹腔镜方式各有其优缺点,但均以安全、迅速、彻底为原则[15-16]。鉴于患者强烈要求宫内妊娠继续保胎,综合评估患者病情及其需求,在知情同意的情况下,决定腹腔镜手术治疗,相比于传统开腹手术,腹腔镜在治疗异位妊娠方面具有手术切口小,手术时间短,创伤性小,术后康复快,易被患者接受等优点[17-19]。但手术时操作应轻柔,减少对子宫的刺激,注意保护妊娠黄体,以防体内激素水平急骤下降致宫内妊娠流产;异位妊娠患者实施腹腔镜手术对医师提出更高的要求,需要有丰富的临床腹腔镜手术经验,一旦出现急腹症还要有相应的抢救能力。围手术期常规预防感染、保胎,术后动态监测β-人绒毛膜促性腺素及孕酮,获得良好效果。研究显示,多例HP患者术后存在流产情况,故该例患者在术后辨证治疗予寿胎丸加减以保胎,中医特色治疗对术后保胎和术后恢复存在优异的效果[17,20-21]。《女科经纶》曰:“女之肾脏系于胎……若肾气亏损,便不能固摄胎元。”肾为孕育之本,女性先天不足或屡孕屡墮,损伤肾气,肾气亏损则系胎无力,胎元不坚。肾为先天之本,主生长发育、生殖,藏父母先天之精,妊娠的全过程都依赖于肾气的盛衰。该例患者既往有不良孕产史,损伤肾气。肾虚、冲任损伤,胎失所系,精血无以下传以养胎,胎元不固则胎漏、胎动不安,故临床上治疗胎漏、胎动不安时多在补肾的基础上进行辨证论治。“寿胎丸”是近代医家张锡纯依据“肾主生殖”理论创立的补肾安胎经方,该方由菟丝子、川续断、桑寄生、阿胶4味药组成,以补肾、滋养先天为主,兼以养血、固冲止血,力专保胎,被称为“安胎圣方”[22-23]。现代药理学研究显示,菟丝子、桑寄生等具有激素样作用,通过调节下丘脑-垂体-卵巢轴功能,补充雌激素和孕激素、调节人绒毛膜促性腺素的分泌,以维持正常妊娠[24-25]。毒理学研究显示,寿胎丸无急性、长期和生殖毒性作用,其是一种安全有效的保胎治疗方法[26-27]。该例患者在后续随访中胎儿状态良好。
综上所述,HP是一种发病率极低且后果较严重的疾病,需引起临床医师的充分关注。临床实践中对存在HP危险因素的患者,尤其是存在输卵管异常、促排卵治疗或ART移植2个及以上胚胎后的女性,如出现腹痛、阴道流血,应密切随访,以及早识别HP风险并进行干预。早期、规范的治疗可最大限度地维持宫内妊娠安全,让患者最大获益。由于缺乏大样本量研究,该病的治疗多依赖经验,缺乏统一标准,由于接受ART助孕的患者多有强烈保留宫内妊娠的意愿,在临床工作中选择最优的治疗方案较困难。因此,超声医师检出宫内妊娠时,还应注意附件区及盆腔扫查,临床医师应提升对HP的重视,以求早诊断、早治疗,获得较好的预后。
利益冲突声明:本文所有作者均声明不存在利益冲突。
[1]DUBBEWAR A,SRIVASTAVA A,HIREMATH R N,et al.A rare case of spontaneous heterotopic pregnancy with intrauterine gestational trophoblastic neoplasia and tubal ectopic pregnancy at a remote secondary care hospital [J].J Family Med Prim Care,2022,11(7):3996-3998.
[2]ZHU S,FAN Y,LAN L,et al.Heterotopic pregnancy secondary to in vitro fertilization-embryo transfer:risk factors and pregnancy outcomes [J].Front Med(Lausanne),2022,9:864560.
[3]熊万春,李超.宫内宫外同时妊娠文献回顾并个案报道1例[J].新疆医学,2015,45(1):5-8.
[4]张莉,杨小红,赵胜,等.孕早期经阴道联合经腹超声用于临床诊断宫内外复合妊娠[J].中国医学影像技术,2023,39(5):723-726.
[5]ELSAYED S,FARAH N,ANGLIM M.Heterotopic pregnancy:case series and review of diagnosis and management [J].Case Rep Obstet Gynecol,2023,2023:2124191.
[6]高睿,秦朗.辅助生殖技术后宫内宫外同时妊娠的诊断及治疗[J].中国计划生育和妇产科,2023,15(3):37-38.
[7]MALEKI A,KHALID N,RAJESH PATEL C,et al.The rising incidence of heterotopic pregnancy:current perspectives and associations with in-vitro fertilization [J].Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol,2021,266:138-144.
[8]TRINDADEVD,HENTSCHKEMR,DORNELLESVC,et al.Tubal factor,cleavage stage and more than one embryo transferred were risk factors associated with ectopic pregnancy after assisted reproductive treatment [J].JBRA Assist Reprod,2022,26(2):321-328.
[9]DAVAR R,POORMOOSAVI S M,MOHSENI F,et al.Effect of embryo transfer depth on IVF/ICSI outcomes:a randomized clinical trial[J].Int J Reprod Biomed,2020,18(9):723-732.
[10]SINGH N,LATA K,MALHOTRA N,et al.Correlation of site of embryo transfer with IVF outcome:analysis of 743 cycles from a single center [J].J Hum Reprod Sci,2017,10(2):102-107.
[11]OANCEA M,CIORTEA R,DICULESCU D,et al.Spontaneous heterotopic pregnancy with unaffected intrauterine pregnancy:systematic review of clinical outcomes [J].Medicina(Kaunas),2020,56(12):665.
[12]XU C,MAO Z,TAN M,et al.Prevalence and related factors of rupture among cases with ectopic pregnancy;a systematic review and meta-analysis [J].Arch Acad Emerg Med,2023,12(1):e2.
[13]BOUAB M,WAJIH O,GOTNI A,et al.Spontaneous heterotopic pregnancy:diagnosis and surgical management [J].Int J Surg Case Rep,2024,118:109582.
[14]GE F,DING W,ZHAO K,et al Management of heterotopic pregnancy:clinical analysis of sixty-five cases from a single institution[J].Front Med(Lausanne),2023,10:1166446.
[15]CHEN X,CHEN F,ZHAO K,et al.Treatment effects of laparoscopy versus laparotomy on heterotopic pregnancy after in vitro fertilization and embryo transfer [J].Int J Gynaecol Obstet,2023,163(2):689-696.
[16]CHEN S,ZHU Y,XIE M.Comparison of laparoscopic and open approach in the treatment of heterotopic pregnancy following embryo transfer[J].Front Surg,2022,9:1006194.
[17]LI J,LUO X,YANG J,et al.Treatment of tubal heterotopic pregnancy with viable intrauterine pregnancy:analysis of 81 cases from one tertiary care center[J].Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol,2020,252:56-61.
[18]ELSAYED S,FARAH N,ANGLIM M.Heterotopic pregnancy:case series and review of diagnosis and management[J].Case Rep Obstet Gynecol,2023,2023:2124191.
[19]HONG Y H,KIM H,KIM S K,et al.A case of heterotopic ovarian pregnancy after in vitro fertilization:early diagnosis and single-port access conservative laparoscopic treatment[J].Gynecol Minim Invasive Ther,2021,10(1):57-60.
[20]FAN Y,DU A,ZHANG Y,et al.Heterotopic cervical pregnancy:case report and literature review [J].J Obstet Gynaecol Res,2022,48(5):1271-1278.
[21]SOLANGON S A,OTIFY M,GAUGHRAN J,et al.The risk of miscarriage following surgical treatment of heterotopic extrauterine pregnancies [J].Hum Reprod Open,2022,2022(1):hoab046.
[22]曾丽华,周月希,赖裕玲,等.基于m6A甲基化修饰探讨减味寿胎丸对自然流产滋养细胞黏附功能的影响[J].中华中医药杂志,2022,37(5):2501-2506.
[23]巫海旺,钟艳兰,罗颂平,等.补肾法调节自噬治疗自然流产的研究思路[J].中华中医药杂志,2024,39(4):1634-1637.
[24]王琦,宋芳,应康,等.菟丝子对雌性生殖系统保护作用的研究进展[J].包头医学院学报,2021,37(9):117-119.
[25]罗文连,刘卉,楚丽杰,等.寿胎丸治疗复发性流产的网络药理学研究[J].中医临床研究,2021,13(15):125-129,137.
[26]马珺卓,靳梓琪,王天一,等.寿胎丸治疗复发性流产研究进展[J].河北中医,2023,45(6):1038-1043.
[27]YANG K,ZENG L,LI Y,et al.Uncovering the pharmacological mechanism of Shou Tai Wan on recurrent spontaneous abortion:a integrated pharmacology strategy-based research[J].J Ethnopharmacol,2024,323:117589.
A case report of heterotopic pregnancy and review of relevant literature
X