DOI:10.20047/j.issn1673-7210.25091128
中图分类号:R259
任聪1, 赵海滨2, 曹芳1, 郜亚茹3, 王超2, 刘婧玮2, 宋欣丽4, 胡冉冉2
| 【作者机构】 | 1北京中医药大学东方医院老年病科; 2北京中医药大学东方医院心内科; 3北京中医药大学东方医院名医堂; 4北京中医药大学东方医院南院区心内科 |
| 【分 类 号】 | R259 |
| 【基 金】 | 中央高水平中医医院临床科研业务费资助(2025XZYJ11) 国家自然科学基金面上项目(82174332) 首都卫生发展科研专项项目(首发2024-2-4203) |
双心疾病[1]即心脏病合并精神心理疾病,具有复杂的共病特征——可归入中医学的“心悸”“胸痛”“胸痹”“真心痛”“癔症”“百合病”范畴,临床症状错综复杂,西医以非药物和药物治疗相结合进行干预,疗效欠佳。不稳定型心绞痛合并阈下抑郁以静息性心绞痛、情绪低落、挫败感明显等为主要表现,病机复杂,心理干预依从性差,治疗难度大,赵海滨教授提出中医“双心学说”,以“瘀热虚滞”概括核心病机,本文在此基础上挖掘本病“瘀热虚滞”证素分布特点,探索辨证用药规律[2]。
基于课题组双心疾病专病数据库,收集北京中医药大学东方医院2023年1月至2025年6月的回顾性病例,符合诊断标准者纳入本研究。
不稳定型心绞痛诊断标准:根据《非ST段抬高型急性冠状动脉综合征诊断和治疗指南(2016版)》[3],①出现>20 min静息型心绞痛;初发心绞痛,表现为自发型心绞痛或劳力型心绞痛;近1个月内心绞痛症状加重,且具有至少加拿大心血管学会心绞痛分级Ⅲ级的特点;心肌梗死后1个月内发作心绞痛。②心电图显示ST段压低、一过性ST段抬高和T波改变。③心肌损伤标志物不升高或未达心肌梗死诊断水平。满足上述任意两项条件者即可确诊。
阈下抑郁诊断标准:同时具有2项或多项抑郁症状,大多数或全部时间出现持续至少2周伴发社会功能损伤,但不符合重度抑郁障碍和/或恶劣心境的诊断标准[4]。抑郁自评量表评分 ≥16分,汉密尔顿抑郁量表评分 ≥7分且<17分[5]。
中医证候诊断标准:依据《不稳定型心绞痛中医诊疗专家共识》[2]制定,并进行瘀、热、虚、滞证素提取[6-9]。
1.3.1 纳入标准 ①病例符合以上诊断标准,其中不稳定型心绞痛与阈下抑郁需同时符合;②病例记录完整,四诊信息准确无误;③治疗用药完整规范,患者诊疗后效果显著,心绞痛、心电图、情绪症状等相关指标好转,且具有统计学意义。
1.3.2 排除标准 患者身份信息模糊,治疗过程记录部分缺失。
将符合纳入及排除标准的病例导出Excel中进行数据梳理,核对患者姓名、性别、年龄、就诊日期等基本信息,核查中药记录是否完整,形成本研究需要的数据库。
参考《不稳定型心绞痛中医诊疗专家共识》[2]将证型分类进行规范化处理。参考《中华人民共和国药典》[10]和《中药学》[11]对中药名称进行规范化处理。如“枣仁”规范为“酸枣仁”,“薏仁”规范为“生薏苡仁”等。
运用Microsoft Excel 2019 软件对中药的频次、功效、性味、归经进行统计,基于Lantern 5.0软件中的双步隐树分析算法型[12-13],隐结构模型构建中,显变量为高频中药前30位,并作为隐结构模型分析的基础数据;隐变量无法直接观测,通过构建隐结构模型后,由模型输出,标注为“Y0、Y1……Y20”。通过综合聚类探索不稳定型心绞痛合并焦虑、抑郁的组方和证型规律。采用贝叶斯信息准则对模型进行评分,贝叶斯信息数值越小,绝对值越大则隐结构模型对研究数据的解释度越好,越符合临床实际[14]。基于RStudio语言中的Apriori和ggplot函数进行关联规则和可视化分析,并依据置信度>90%,支持度>20%选取关联规则结果[15-17]。
92例病案中,男56例,女36例。年龄分段中,>60~70岁39例,占比最高,为42.3%,其余依次为40~50岁25例,占比27.2%;>70~80岁10例,占比10.9%;>80~90岁10例,占比10.9%;>50~60岁8例,占比8.7%。
证候分布情况:92例病案中,血瘀痰凝证72例,占比78.3%,气虚血瘀证15例,占比16.3%,心肾阳虚证3例,占比3.2%,气阴两虚、心血瘀阻证各1例,占比均为1.1%。具体情况见表1。
表1 中医证候及“瘀热虚滞”证素分布情况
序号证候分类证素分类病例数(例)占比(%)1血瘀痰凝瘀、滞证7278.32气虚血瘀虚、瘀证1516.33心肾阳虚虚证33.24气阴两虚虚、热证11.15心血瘀阻瘀证11.1
基于92例样本,分析频次最高前30位中药显示:频次 ≥50次的中药,半夏和茯苓频率最高;30~<50次的中药,党参最高;<30次的中药,瓜蒌和贯叶金丝桃最高。见表2、图1。
图1 高频中药分布词云图
表2 高频中药分布情况
半夏7379.35生薏苡仁3032.61茯苓7379.35远志3032.61柴胡7177.17瓜蒌2931.52黄芩6873.91贯叶金丝桃2931.52桂枝5054.35白芍2830.43党参4852.17川芎2527.17厚朴4245.65炙甘草2325.00陈皮4144.57苍术2223.91丹参3740.22夏枯草2223.91刺五加3538.04枳实2223.91薤白3538.04生姜2122.83苦杏仁3436.96滑石2021.74石菖蒲3436.96生龙骨1920.65郁金3436.96生牡蛎1920.65泽泻3335.87中药频次频率(%)中药频次频率(%)神曲1819.57
高频药物主要有安神、利水渗湿等功效,具体见表3。
表3 高频中药功效分布情况
序号功效类别包含药物频次占比(%)1安神药远志、石菖蒲、生龙骨、生牡蛎、贯叶金丝桃(现代研究有安神作用)516.672利水渗湿药茯苓、泽泻、生薏苡仁、滑石413.333理气药陈皮、枳实、薤白、郁金413.334解表药柴胡、桂枝、生姜310.005化湿药厚朴、陈皮、苍术310.006活血化瘀药丹参、川芎、郁金310.007化痰止咳平喘药半夏、瓜蒌、苦杏仁310.008清热药黄芩、夏枯草26.679补益药党参、刺五加26.6710收涩药生龙骨、生牡蛎26.6711消食药神曲13.3312开窍药石菖蒲13.33
频次前30位的药物中温性药占比最高,平、寒、微寒性次之;辛、苦味涉及药种多;归经分布中,心经7味、肝经3味、脾经7味、肺经11味、肾经2味、胃经4味、大肠经4味、胆经2味、小肠经1味、膀胱经1味。整体呈现温、辛味药突出,心、肺归经较集中的分布特点。见图2。
图2 高频药物性味归经桑基图
对30味高频中药构建隐结构模型,共包含显变量30个,隐变量11个,贝叶斯数值为-899.5分,提示本模型质量较高。见图3。
图3 高频药物隐结构模型分析结果
综合聚类发现以上模型共有4个隐类,其中S2概率为0.32,占比最高。其中远志、石菖蒲等出现概率均>50%,见表4。图4中红线表示每个药物的互信息值,蓝线表示信息覆盖度,即所对应红线上药物的互信息值总和,本模型信息覆盖度为98%,提示模型较全面、可信度较高。
图4 隐变量诠释累计信息覆盖度折线图
表4 中药隐结构模型综合聚类的隐类概率(部分)
显变量S0(P = 0.28)S1(P = 0.15)S2(P = 0.32)S3(P = 0.24)S0S1S2S0S1S2S0S1S2S0S1S2远志1.000.000.000.250.740.011.000.000.000.120.860.01石菖蒲0.800.200.000.250.740.011.000.000.000.180.810.01柴胡0.500.480.010.250.740.010.030.970.000.150.850.00茯苓0.170.830.000.140.860.000.300.690.010.170.820.00桂枝0.410.580.000.380.620.000.550.440.010.420.570.00
图4中12味药物是在对隐变量进行综合聚类以后,在模型诠释结果中,根据“累积信息覆盖率”的计算结果进行药物选取,达到95%以后结合主任医师临床经验进行筛选,得到最终有效组合。
基于RStudio平台中的Apriori算法和ggplot2可视化包进行关联规则挖掘,共提取出54条强关联规则,其中四味药组合6条;三味药组合17条;二味药组合22条,见表5。当前项一致、后项不一致时,进行规则合并,以“+1、2、3项集”的方式展示在图5中。
图5 高频药物关联规则热图
表5 高频中药关联规则分析结果(部分)
薤白瓜蒌31.52100.00半夏党参、柴胡、黄芩45.65100.00半夏党参、黄芩46.7497.73半夏党参、茯苓、黄芩36.9697.14柴胡陈皮、黄芩30.43100.00柴胡半夏、桂枝、茯苓、黄芩30.43100.00柴胡黄芩71.7497.06柴胡党参、半夏、茯苓、黄芩柴胡茯苓、黄芩55.4396.23前项后项支持度(%)置信度(%)半夏党参、柴胡47.83100.00半夏党参、柴胡、茯苓38.04100.00半夏党参、柴胡、茯苓、黄芩35.87100.00半夏党参51.0997.92半夏党参、茯苓41.3097.44柴胡刺五加、黄芩31.52100.00柴胡丹参、黄芩30.43100.00柴胡半夏、桂枝、黄芩32.61100.00柴胡半夏、黄芩60.8798.25柴胡党参、半夏、黄芩45.6597.67柴胡半夏、茯苓、黄芩44.5797.62柴胡桂枝、黄芩41.3097.44柴胡桂枝、茯苓、黄芩39.1397.3035.8797.06茯苓泽泻34.7896.97黄芩半夏、柴胡、桂枝32.6196.77黄芩刺五加、柴胡31.5296.67黄芩丹参、柴胡30.4396.55黄芩半夏、柴胡、桂枝、茯苓30.4396.55
采用中药复杂网络分析进一步明确核心药物配伍组合规律,柴胡、黄芩、桂枝、党参、半夏等药物节点较大、颜色较深,且药物周边连线更粗、更加密集,提示以上药物更加重要,半夏、柴胡、黄芩等药物与其他药物的配伍关系更强。见图6。
图6 高频药物复杂网络分析
通过计算药物与证型共现的Phi相关系数量化高频药物与“瘀热虚滞”证素关联强度,对前50位高频药物进行相关性分析。结果见表6、图7。
图7 高频药物“瘀热虚滞”关联规则热图
表6 “瘀热虚滞”方证相应Phi相关系数(部分)
中药证型Phi(%)中药证型Phi(%)半夏滞证26.36酒大黄热证6.48茯苓滞证18.62陈皮热证5.59远志滞证1.38生牡蛎瘀证18.74杏仁热证6.99半夏虚证-31.41
不稳定型心绞痛合并阈下抑郁以血瘀痰凝证为主,气虚血瘀证次之,心肾阳虚证、气阴两虚证、心血瘀阻证较少,证素分布以瘀、滞、虚证为主,热证较少。血府逐瘀汤、瓜蒌薤白半夏汤、加味桂枝茯苓丸[18-21]可缓解不稳定性心绞痛。柴胡[22]疏肝解郁,黄芩清泄郁热,既针对“滞”证素,又兼顾焦虑、抑郁的肝郁状态[23],多药共用实现“双同治心”。
本病瘀证中丹皮、丹参关联性最强,丹参[24]可抑制动脉粥样硬化发展。生牡蛎、瓜蒌为强特异性关联药物,辅以桂枝、郁金化痰散结、温通活血。加味柴胡桂枝汤对冠心病伴焦虑、抑郁具有治疗作用[25-28]。瓜蒌薤白半夏汤可改善抑郁情绪[29]。热证核心药物以天麻、钩藤为代表,清热平肝,配合菊花、生石膏、黄芩缓解头痛、眩晕[30]。生白术、葛根“轻清泄热”,避免寒凉伤阳[31]。热证病例较少,影响结论的准确性,有待进一步验证再推广应用。虚证涉及的药物范围较广,炮姜、知母、防风等分别对应阳虚、阴虚、气虚病机。党参补气健脾“扶正不留邪”。滞证则以半夏、茯苓通利气机、祛除湿浊缓解症状。多种药物具有普适性:黄芩与柴胡、半夏均强关联,揭示表里双解治疗思路;黄芩苷对心血管和神经精神系统均存在调控作用[32-36]。远志、石菖蒲则在多种证型中广谱分布[37-38]。
本研究围绕不稳定型心绞痛合并阈下抑郁的“瘀热虚滞”证素,探讨其证候分布、用药规律及方证相应特征,揭示“瘀、滞”证素的共病机制,提出“理气化痰、活血调神”协同治法,丰富了治疗“双心疾病”的思路。但仍存在样本量较小等不足,可能导致统计检验效能较低,难以充分反映整体特征,提示在进一步大样本量、多中心临床研究中,关注本病“瘀热虚滞”证候的分布和演变规律,分析不同阶段的用药特色,并结合分子生物学技术探明核心药物作用机制,为“三结合”政策指导下双心疾病的中药新药转化做出贡献。
利益冲突声明:本文所有作者均声明不存在利益冲突。
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Study on the law of syndrome-prescription corresponding to “blood stasisheat-deficiency-stagnation” in unstable angina pectoris complicated with subthreshold depression based on R language
任聪(1993-),女,医学博士,北京中医药大学东方医院在站博士后,主要从事中医药防治心脑血管系统疾病研究工作。
[通讯作者] 赵海滨(1967-),男,医学博士,教授,主任医师,博士生导师,主要从事中医药防治心脑血管系统疾病研究工作。
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