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脑胶质瘤是我国成人最常见的颅内原发性恶性肿瘤，年发病率为（5～8）/10万[1]。胶质瘤患者预后不佳，尤以胶质母细胞瘤（glioblastoma，GBM）为甚，其中位生存期约为14.6个月，5年生存率为5%～10%[2-4]。高侵袭性、异质性、化疗耐药及血-脑屏障的存在，严重阻碍脑胶质瘤患者的临床疗效，亟须深入解析脑胶质瘤的分子机制并探索新的治疗靶点以改善患者预后。

锌指E盒结合蛋白1（zinc finger E-box binding homeobox 1，ZEB1）是一种重要的细胞核转录因子，参与胚胎发育、细胞分化及癌症等的发生、发展[5]。研究发现，ZEB1在多种恶性肿瘤（如胰腺癌、肝细胞癌、乳腺癌、直结肠癌、卵巢癌等）中呈高表达，且与肿瘤的恶性表型及不良预后密切相关，并可增强肿瘤细胞的侵袭与转移能力[6-10]。近年来，ZEB1在脑胶质瘤中的表达及生物学功能也逐渐受到关注。有研究表明，ZEB1在脑胶质瘤组织中的表达水平显著升高，且其表达水平与肿瘤分级及侵袭性呈正相关[11]。目前，关于ZEB1在脑胶质瘤表达的调控机制研究中有所进展，但其与临床指标及预后价值的相关性尚不明确。本研究拟探讨ZEB1在脑胶质瘤中的表达及其与临床病理特征和预后的关系，旨在为脑胶质瘤的早期筛查、治疗优化和预后评估提供新的研究思路和分子靶点。

1 资料与方法

1.1 一般资料

收集右江民族医学院附属西南医院2015年1月至2024年12月行手术治疗的105例脑胶质瘤患者的临床资料和病理标本进行回顾性分析。纳入标准：①2名以上病理科医师术后病理诊断为脑胶质瘤且为首次确诊；②接受手术治疗；③患者临床资料齐全且经过严格随访。排除标准：①术前接受放化疗或靶向治疗等辅助治疗；②合并其他恶性肿瘤；③围手术期发生严重感染性疾病、免疫系统疾病或重要脏器功能不全等并发症。本研究经广西壮族自治区百色市人民医院伦理审查委员会批准（LW2025090801）。

1.2 研究方法

1.2.1 临床资料收集在病历系统中提取患者的临床资料，包括性别、年龄、术前卡氏功能状态（Karnofsky performance status，KPS）评分、肿瘤最大径、肿瘤侵犯范围、WHO分级、肿瘤复发情况等。根据欧洲癌症研究与治疗组织和加拿大国家癌症研究所临床试验的预后分析，将入组患者分为＜50岁和 ≥50岁两组[12]。KPS评分是1949年提出的一种用于量化评估癌症患者体能状态的工具，现已成为肿瘤治疗领域应用最广泛的功能状态评估标准，术前KPS评分分为 ≤70分（依赖级）和＞70分（非依赖级）两组[13]； ≥5 cm的肿瘤通常被认为体积大、预后相对较差，因此将肿瘤最大径分为＜5 cm和 ≥5 cm两组[14]。

1.2.2 ZEB1蛋白检测石蜡包埋组织标本经4 µm厚度切片，对石蜡切片进行脱蜡水化，将其置于柠檬酸修复液（pH=6.0）中进行抗原修复，使用3%过氧化氢封闭15 min阻断内源性过氧化物酶活性，PBS缓冲液洗涤切片5 min，采用山羊血清进行非特异性封闭处理。在4 ℃条件下，将切片与兔单克隆抗体ZEB1（1∶200）（货号：83243SF，美国Cell Signaling Technology公司）孵育过夜，PBS缓冲液洗涤5 min×4次；37 ℃孵育抗兔IgG二抗（货号：85-9043，英国Abcam公司）20 min，PBS缓冲液洗涤5 min×3次。加入辣根过氧化物酶-链霉亲和素，28℃孵育10 min，PBS缓冲液洗涤5 min×3次，DAB（货号：DAB-2032，杭州麦伯生物技术有限公司）显色3 min，显微镜下观察显色效果，蒸馏水冲洗终止显色过程。苏木精复染5 min，流水返蓝2 min，梯度酒精脱水处理后使用二甲苯进行透明化，以中性树脂封片并在显微镜下拍摄记录。

ZEB1表达判读：ZEB1蛋白定位于细胞核，采用半定量计分法进行评估，由两名经验丰富的病理科医师经双盲法独立判定。将细胞核呈黄色的判定为阳性细胞，随机选取5个高倍镜视野计数阳性表达细胞数。按阳性细胞占总细胞数的比例评分：0分（＜10%）、1分（10%～25%）、2分（＞25%～50%）、3分（＞50%～75%）、4分（＞75%）。同时按染色强度评分：无染色为0分，浅黄色为1分，黄色为2分，棕黄色为3分。将两项得分相乘，总分＜6分为低表达， ≥6分为高表达[15]。

1.3 随访

所有患者均通过门诊复查、电话等方式随访，随访5年，每3～6个月随访1次，随访截止至2025年6月30日或患者死亡，记录患者的生存情况和复发情况。计算总生存（overall survival，OS）和无病生存期（disease-free survival，DFS）。OS为术后至（因任何原因）死亡的时间；DFS为手术切除肿瘤至肿瘤复发或（因任何原因）死亡的时间。预后不良定义为随访期间出现肿瘤相关死亡。

1.4 统计学方法

采用SPSS 27.0统计学软件进行数据分析。计量资料用均数±标准差

表示，比较采用t检验；计数资料用例数或百分率表示，比较采用χ2检验；等级资料比较采用秩和检验。OS、DFS使用Kaplan-Meier法计算，组间比较采用log-rank检验。胶质瘤预后的影响因素采用Cox回归分析，并采用逐步后退法优化模型（α入=0.05，α出=0.10）。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 不同级别胶质瘤中ZEB1表达情况

Ⅱ级胶质瘤患者中ZEB1低表达28例（2分9例、3分12例、4分7例）、高表达17例（6分12例、8分4例、9分1例）；Ⅲ级胶质瘤患者中ZEB1低表达13例（3分3例、4分10例）、高表达21例（6分5例、8分7例、9分8例、12分1例）；Ⅳ级胶质瘤患者中ZEB1低表达8例（4分8例）、高表达18例（6分3例、8分2例、9分9例、12分4例）；Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ级胶质瘤患者ZEB1高表达率分别为37.8%（17/45）、61.8%（21/34）、69.2%（18/26）；不同WHO级别的胶质瘤患者ZEB1表达水平比较，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表1、图1。

2.2 不同ZEB1表达水平的胶质瘤患者临床特征比较

不同ZEB1表达水平的胶质瘤患者术前KPS评分、肿瘤最大径、肿瘤侵犯范围、复发情况比较，差异有统计学意义（P＜0.05）；不同ZEB1表达水平的胶质瘤患者性别、年龄比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。见表2。

2.3 不同ZEB1表达水平的胶质瘤患者预后比较

本研究中患者无失访，105例患者复发59例，死亡52例。ZEB1高表达的胶质瘤患者5年总生存率为30.76%、无病生存率为12.26%；低表达的胶质瘤患者5年总生存率为62.39%、无病生存率为62.08%。不同ZEB1表达的胶质瘤患者OS、DFS比较，差异有统计学意义（log-rank χ2=29.544、35.984，P＜0.001）。见图2、3。

2.4 不同预后的胶质瘤患者临床特征比较

两组术前KPS评分、肿瘤侵犯范围、WHO分级、复发情况及ZEB1表达水平比较，差异有统计学意义（P＜0.05）。两组性别、年龄、肿瘤最大径比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。见表3。

2.5 胶质瘤患者预后的影响因素

多重共线性结果显示，各自变量容差＞0.2、方差膨胀因子＜5，不存在共线性。术前KPS评分、肿瘤最大径、WHO分级、术后复发情况及ZEB1表达水平均为胶质瘤患者预后的影响因素（P＜0.05）。见表4、5。

3 讨论

上皮-间质转化（epithelial-mesenchymal transition，EMT）是一个复杂的生物学过程，上皮极化细胞经历各种生化修饰，将其转化为间充质细胞、分离细胞和非极化细胞，在上皮肿瘤恶性进展中起到至关重要的作用[16]。ZEB1作为ZEB家族中的关键一员，在肿瘤细胞EMT过程中发挥重要作用，可通过调控EMT相关基因的表达，促进肿瘤的侵袭、转移、治疗耐药及免疫逃逸等[5]。许多参与经典EMT程序的分子也被证明在类似EMT的过程（即EMT样过程）中发挥相似的作用，EMT样过程可广泛地促进非上皮肿瘤的进展和转移，尽管胶质瘤并非上皮细胞来源且不经历典型的EMT程序，但EMT样过程在其发生、发展中发挥重要作用[17]。有文献报道，ZEB1作为EMT的关键因子，可增强胶质瘤细胞的生长、侵袭和迁移，提示ZEB1可能是评估胶质瘤进展、发展的标志物[18]。此外，ZEB1不仅通过EMT样过程促进胶质瘤细胞的侵袭与迁移，还可通过调控肿瘤干细胞的自我更新与分化维持肿瘤的异质性和治疗抵抗[19]。Chen等[19]研究发现，lncRNA H19通过miR-200a/ZEB1轴调控CDK6表达，从而影响胶质瘤细胞的增殖与转移能力；Sun等[20]研究发现，ZEB1可经由miR-200a轴促进组织因子表达，进一步增强胶质瘤的血管生成与侵袭能力。上述研究提示，ZEB1在胶质瘤中可能扮演多功能致癌因子的角色，其高表达不仅与不良预后密切相关，还可能直接参与调控肿瘤的多种恶性生物学行为。本研究结果显示，不同ZEB1表达水平的胶质瘤患者WHO分级、术前KPS评分、肿瘤最大径、肿瘤侵犯范围、复发情况比较，差异有统计学意义（P＜0.05）；WHO分级为Ⅳ级、肿瘤最大径 ≥5 cm和多脑叶侵犯的患者更容易出现ZEB1高表达，提示ZEB1高表达可能与胶质瘤的增殖、迁移及侵袭能力密切相关。

本研究结果显示，两组术前KPS评分、肿瘤侵犯范围、WHO分级、复发情况及ZEB1表达水平比较，差异有统计学意义（P＜0.05），这一比较不仅再次验证ZEB1高表达与不良预后的强烈关联，而且还揭示以上临床病理特征在不同预后人群中的分布不均性，均是影响预后的重要变量。Wei等[21]研究显示，ZEB1在ATXN3驱动GBM细胞致瘤和侵袭中发挥着关键作用，ZEB1与ATXN3表达水平呈正相关，可预测GBM的不良预后。但仍需进一步证实ZEB1表达水平在胶质瘤患者预后中的价值。本研究结果显示，ZEB1高表达者OS、DFS短于低表达者，提示ZEB1对胶质瘤患者的生存期有预测作用。为了进一步挖掘ZEB1表达水平在胶质瘤中的价值，本研究将性别、年龄、ZEB1表达水平、术前KPS评分、肿瘤最大径、肿瘤侵犯范围、WHO分级、复发情况等因素纳入Cox回归模型进行分析，结果显示，ZEB1表达水平是胶质瘤患者生存预后的独立危险因素，提示其在胶质瘤中可能起到致癌作用。

综上所述，ZEB1的表达水平与胶质瘤患者的发病及进展密切关联，其可通过多种机制促进肿瘤恶性表型，具有作为独立预后因子及潜在治疗靶点的双重价值。未来仍需通过功能实验进一步验证ZEB1在胶质瘤中的具体作用机制。

利益冲突声明：本文所有作者均声明不存在利益冲突。

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【作者机构】	¹右江民族医学院研究学院； ²右江民族医学院附属西南医院广西壮族自治区百色市人民医院神经外科； ³右江民族医学院附属医院神经外科
【分类号】	R651.1
【基金】

ZEB1在脑胶质瘤中的表达及其对临床预后的影响

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