DOI:10.20047/j.issn1673-7210. 25081277
中图分类号:R739.41
邓娟, 齐玉娟, 蒋紫娟, 陈媛, 刘佳, 徐敏
| 【作者机构】 | 南京医科大学附属脑科医院神经外科 |
| 【分 类 号】 | R739.41 |
| 【基 金】 | 江苏省卫生健康委员会医学科研立项项目(Z2022029) |
胶质瘤是一种起源于中枢神经系统,由大脑支持细胞引起的原发性脑肿瘤,其恶性程度高,治疗效果差,中国是发生和死亡病例最多的三大国家之一,世界范围内每年每10万人中有5~6例患者发病[1]。Cheng等[2]对胶质瘤健康相关生命质量的研究表明,多数胶质瘤患者术前已经有情感功能、社会功能、认知功能、生理功能和角色功能的损害,这些状态均明显影响患者总体健康状况及生命质量。而术后患者易出现头痛、疲劳、睡眠与认知障碍等症状,严重时会形成“症状群”,危害健康、降低生活质量[3]。Dodd等[4]首次将症状群引入到癌症患者复杂多样的症状中,并提出“症状群”由 ≥3种同时发生的症状组成,这些症状之间相互关联,但不一定有共同的病因,症状群内各症状具有相互关联性,提示一种干预措施可能解决多种症状。因此,症状群的确定有利于症状的联合管理,相较于单个症状的管理效率更高,对医患双方均有重要意义[5-6]。目前国内外研究已涉及胶质瘤症状群的基础框架、评估工具开发及流行病学特征[7-9],但多聚焦单一阶段,缺乏对疾病全程动态演变的系统梳理,导致临床难以实施精准干预。因此,本研究通过范围综述明确症状群特征及评估工具适用性,为规范化管理提供依据。
本研究以澳大利亚乔安娜布里格斯研究所循证卫生保健中心范围综述指南为方法学框架[10],研究方案已在开放科学框架进行注册(https://doi.org/10.17605/OSF.IO/BHKE5)。
本研究旨在探究胶质瘤患者症状群研究的相关问题。具体为①胶质瘤研究中存在哪些症状群?②症状群在构成上有何差异?③现有症状群评估工具的适用性如何?④剖析胶质瘤患者呈现出的症状及其变化特征。
依据研究对象、概念及情境确定纳入标准:①研究对象为诊断为胶质瘤,年龄 ≥18岁;②研究对象包含多种神经系统肿瘤,明确提供了独立的胶质瘤患者亚组数据,纳入时仅提取和分析该研究中关于胶质瘤亚组的数据;③概念为涉及胶质瘤症状群和症状维度;④情境为任何临床或社区环境下的研究。排除标准:①重复发表;②无法获取全文;③非中英文。
检索建库至2025年3月各个国内外期刊数据库的文献,包括PubMed、Embase、CINAHL、MEDLINE 、Web of Science核心合集数据库、CNKI、万方数据知识服务平台及中国生物医学文献数据库,英文主题词为:“Glioma/Astrocytoma/Glioblastoma/Diffuse Intrinsic Pontine Glioma/Ependymoma/Glioma,Subependymal/Ganglioglioma/Oligodendroglioma/Optic Nerve Glioma/Glial Cell/Mixed Glioma/Malignant Glioma/syndrome/syndrome/symptom cluster/symptom constellation/concurrent symptom/multiple symptom/symptom combination/Co-occurrence of symptom”。中文主题词主要为“胶质瘤/星形细胞瘤/少突胶质细胞瘤/少突星形细胞瘤”“症状群/症状簇/症状对/症状集”。采用主题词与自由词相结合的方式进行系统检索,并追踪纳入文献的参考文献。以PubMed数据库为例,检索式为:(((((((((((“Glioma”[Mesh])OR(Astrocytoma[Title/Abstract]))OR(Glioblastoma[Title/Abstract]))OR(Diffuse Intrinsic Pontine Glioma[Title/Abstract]))OR(Ependymoma[Title/Abstract]))OR(Glioma, Subependymal[Title/Abstract]))OR(Ganglioglioma[Title/Abstract]))OR(Oligodendroglioma[Title/Abstract]))OR(Optic Nerve Glioma[Title/Abstract]))OR(Glial Cell[Title/Abstract]))OR(Mixed Glioma[Title/Abstract]))OR(Malignant Glioma[Title/Abstract])AND((((((“Syndrome”[Mesh])OR(syndrome[Title/Abstract]))OR(symptom cluster[Title/Abstract]))OR(symptom combination[Title/Abstract]))OR(multiple symptom[Title/Abstract]))OR(symptom constellation[Title/Abstract]))OR(Cooccurrence of symptom[Title/Abstract])。
将检索到的文献导入EndNote X9软件中,去除重复文献。由2名在胶质瘤领域有循证经验的人员阅读文献摘要及全文,根据纳入及排除标准独立对纳入文献实施数据提取。先是通过浏览文献的标题与摘要对文献进行初次筛选,再阅读纳入文献的全文以进行再次筛选。若筛选流程中出现疑问或意见不一致的情况,与第3名研究者共同探讨作出判定,最终明确纳入的文献。资料提取内容涵盖基础信息(作者、国家)、研究类型、研究对象、治疗阶段、评估工具、使用维度、症状群类型等,提取过程中研究者需通过交叉核对确保数据完整性和准确性。
初检共获得5 050篇文献,剔除重复文献后剩余3 650篇。阅读标题、摘要进行初筛,排除3 588篇;通过阅读全文进行复筛,排除54篇,最终纳入文献8篇[11-18]。见图1。
图1 文献筛选流程
研研究究国国家家分分别别为为中中国国((nn==55))、、荷荷兰兰((nn==11))、、美美国国((nn==1)、韩国(n=1)。其中5项[11-13,16,18]为横断面研究,2项[14-15]为为纵纵向向研研究究,,11项项[[1177]]为为混混合合研研究究。。文文献献基基本本特特征征见见表表11。。
表1 纳入文献的基本特征(n=8)
注 EORTC QLQ-C30:欧洲癌症研究与治疗组织生活质量核心问卷-30项;EORTC QLQ-BN20:欧洲癌症研究与治疗组织生活质量问卷-脑肿瘤模块;MDASI-BT:中文版安德森脑肿瘤症状评估量表;FACT-G:癌症治疗功能评价-通用量表;QLICP-BN:癌症患者生命质量测定量表-脑肿瘤模块;MFI-20:多维疲劳量表;PSQI:匹兹堡睡眠质量指数;HAMA:汉密顿焦虑量表;HAMD:汉密顿抑郁量表;NRS2002:2002年营养风险筛查量表 。①胃肠道症状群;②疾病行为症状群;③脑肿瘤特异性症状群;④疼痛症状群;⑤运动/感觉症状群;⑥疲乏相关症状群;⑦情绪-食欲相关症状群;⑧心理情绪症状群;⑨神经相关认知症状群;⑩外貌与身体形象症状群。
纳入文献国家研究类型病理分级占比(%)样本量低级别胶质瘤(WHO Ⅰ、Ⅱ级)高级别胶质瘤(WHO Ⅲ、Ⅳ级)(例)评估时间Coomans等[16]荷兰横断面研究31.0069.004 307术前Kim等[18]韩国横断面研究63.0037.0081术前田曼丽[15]中国纵向研究37.7062.30138入院当天、术后3 d、术后1个月李京连等[11]中国横断面研究未明确病理分级未明确病理分级168开颅术后1~5 d李华玉等[12]中国横断面研究31.5068.50203术后患者李游等[14]中国纵向研究18.5271.6081术前、术后1周、术后1个月时萧寒[13]中国横断面研究36.5463.46156化疗期间Acquaye等[17] 美国混合研究52.0048.0023未明确纳入文献评估工具使用维度症状数量症状群类型Coomans等[16]EORTC QLQ-C30、EORTC QLQ-BN20严重程度6①、③、④、⑤、⑥、⑨Kim等[18]MDASI-BT、FACT-G严重程度22①、④、⑤、⑥、⑨、⑩田曼丽[15]MDASI-BT、QLICP-BN严重程度22入院当天:①、②、⑧、⑨术后3 d:①、②、⑧、⑨、⑩术后1个月:②、⑧、⑨、⑩李京连等[11]MDASI-BT严重程度22②、⑦、⑨、⑩李华玉等[12]MFI-20、PSQI、HAMA、HAMD、EORTC QLQ-C30、MDASI-BT严重程度、痛苦程度4⑧李游等[14]MDASI-BT、EORTC QLQ-C30严重程度22术前:③、⑧术后1周:③术后1个月:③时萧寒[13]MDASI-BT、EORTC QLQ-C30、NRS2002严重程度22①、②、⑥、⑧、⑩Acquaye等 [17]MDASI-BT严重程度、困扰程度22①、④、⑥
胶质瘤症状群呈多维的变化,8篇文献共归纳了10种症状群,其中胃肠道症状群(n=5)[13,15-18]、疲乏相关症状群(n=4)[13,16-18]、外貌与身体形象症状群(n=4)[11,13,15,18]最常见,在本范围综述中李京连等[11]情绪-食欲相关症状群整合悲伤、急躁、苦恼、胃口差、口干、气短、大便改变,首次将口干纳入该群并定为前哨症状,其他研究多将口干归为其他症状[13,15,18]。Coomans等[16]研究将胃肠道症状、癫痫、膀胱控制障碍整合为1个症状群,而其他研究多将胃肠道症状单独分群,其中胃肠道症状的构成相对稳定,均以“恶心、呕吐”为基础组合,基础症状的一致性极强,但其他症状群构成差异较大,并会随着时间的推移发生显著的变化,较为不稳定。见表2。
表2 不同症状群种类及特点
注 “情绪-食欲相关症状群”基于关联规则算法将情绪与生理症状(胃口差、口干)关联,而“心理情绪症状群”提取纯心理维度。
维度症状群症状种类生理层面胃肠道症状群呕吐、恶心、食欲下降、排便模式改变(含大便改变、腹泻或便秘)疾病行为症状群恶心、睡眠不安(含睡眠障碍)、麻木感、癫痫、嗜睡脑肿瘤特异性症状群癫痫、半边身体虚弱无力、视力受损(含视觉障碍)疼痛症状群疼痛、头痛运动/感觉症状群运动功能障碍、腿部无力疲乏相关症状群疲劳、嗜睡情绪-食欲相关症状群悲伤、急躁、苦恼、气短、排便模式改变、胃口差、口干心理层面心理情绪症状群疲乏、睡眠障碍(含睡眠质量不良、睡眠不安)、焦虑、抑郁、苦恼、悲伤、疼痛神经相关认知症状群注意力不集中、说话困难、理解困难、健忘、记忆障碍(含记忆下降)、虚弱无力社会层面外貌与身体形象症状群外观改变(含外貌改变)、社会功能退缩
本研究中8篇文献使用10种评估工具可分为单一症状评估量表和多症状评估量表两类。单一症状评估量表:多维疲劳量表(multidimensional fatigue inventory,MFI-20)、匹兹堡睡眠质量指数(Pittsburgh sleep quality index,PSQI)、汉密顿焦虑量表(Hamilton anxiety scale,HAMA)、汉密顿抑郁量表(Hamilton depression scale,HAMD)、营养风险筛查量表(nutrition risk screening 2002,NRS2002)。多症状评估量表:欧洲癌症研究与治疗组织生活质量核心问卷-30项(European Organisation for research and treatment of cancer quality of life questionnaire-core 30,EORTC QLQ-C30)、欧洲癌症研究与治疗组织生活质量问卷-脑肿瘤模块(European Organisation for research and treatment of cancer quality of life questionnaire-brain neoplasm 20,EORTC QLQ-BN20)、中文版安德森脑肿瘤症状评估量表(M.D. Anderson Symptom Inventory-Brain Tumor,MDASI-BT)、癌症治疗功能评价-通用量表(functional assessment of cancer therapy-general,FACT-G)、癌症患者生命质量测定量表-脑肿瘤模块(quality of life instruments for cancer patients-brain neoplasm,QLICP-BN),MDASI-BT使用最多(n=7)[11-15,17-18],EORTC QLQ-C30(n=4)[12-14,16],有3项[12-14]研究联合使用这两种量表。
胶质瘤患者不同时期症状变化显著,①4项[14-16,18]研究探讨了胶质瘤手术前的症状群,症状群主要为胃肠道症状群、神经相关认知症状群等,Kim等[18]研究发现术前肿瘤持续压迫导致的进行性认知下降,胶质瘤常发生瘤周水肿,从而引起相应功能区的缺陷、颅内压升高、头痛、恶心及呕吐等症状。这可能是由于肿瘤组织中正常星型胶质细胞数量减少,血管内皮生长因子等血管生成因子分泌过多所致[19]。②4项[11-12,14-15]研究讨了胶质瘤术后症状群,主要为疾病行为症状群、神经相关认知症状群、外貌与身体形象症状群,李游等[14]研究发现因胶质瘤手术需切开头皮、可能涉及颅骨修补或头发剔除,部分患者还会因额叶手术等影响面部肌肉控制导致面部轻微不对称的外观改变引发担忧,术前肿瘤本身不直接影响外观故该症状群仅术后出现;李游等[14]研究发现术后手术对认知脑区的轻微牵拉或水肿,术后短期(1~2周)内认知症状可能短暂加重,但随水肿消退会逐渐缓解。③1项[13]研究探讨了放化疗期间出现的症状群,包括胃肠道症状群、疾病行为症状群、疲乏相关症状群、心理情绪症状群外貌与身体形象症状群,胶质瘤患者化疗期间,各症状群与生活质量各维度及总体生活质量均呈负相关,即症状群严重程度越高,患者的生活质量越低。其中,心理情绪症状群是总体生活质量的独立预测因子(F=27.062,P<0.001),说明心理情绪方面的症状负担对患者整体生活质量的影响更为突出。④2项[14-15]纵向研究显示:症状群呈现动态演变,术前以神经相关认知症状群为主;术后1周内疾病行为症状群显著加重;术后1个月心理情绪症状群和疲乏症状群持续影响生活质量。
胶质瘤患者的症状表现较其他肿瘤特殊,症状也更为复杂,其构成与疾病分期和治疗阶段密切相关。病程阶段显著影响症状群的组成,其中神经认知相关症状群和胃肠道症状群在多个研究中较为常见,与目前该领域对胶质瘤症状群的认知相符[20-21]。同时,在不同研究中相同症状的症状群命名并不统一且内部构成存在较大差异,究其原因为①与研究者临床判断和目的导向不同相关:如时萧寒[13]研究的疾病行为症状群与田曼丽[15]神经相关症状群中包含相似症状,但因理论视角不同导致症状群数目和构成差异。②与分析方法相关:田曼丽[15]通过因子分析直接提取情绪症状群,而李京连等[11]使用Apriori算法将情绪症状与食欲症状关联,李华玉等[12]则用潜类分析按症状严重度分组,不单独定义心理群,因子分析依赖直接相关性,Apriori依赖关联规则,潜类分析依赖潜类特征,导致心理症状的分组逻辑完全不同。③与病理分级占比有关:因肿瘤恶性程度、生长速度、浸润能力及治疗强度不同,症状群的构成、严重程度及影响机制存在显著差异。李华玉等[12]发现高级别患者肿瘤坏死因子-α水平是低级别的1.2倍,且其预测高症状群的OR值达65.37;时萧寒[13]研究发现,白细胞介素-6是高级别患者所有症状群的独立危险因素。综上所述,目前对症状群的机制研究尚不够深入,可能影响对症状群构成的准确判断。从现有研究和临床经验看,胶质瘤患者的症状在个体与个体之间,甚至同一个体在不同阶段存在不均一性,因此,未来研究可着重围绕脑肿瘤症状群异质性的成因展开探究,通过整合多维度临床数据基于机器学习算法,通过大样本量数据的训练,致力于挖掘具有临床指导价值的症状群共性特征,构建相对统一的分类体系,为临床精准化管理提供实证依据[13];还需系统开展影响因素的多层面分析,结合神经生物学、分子病理等跨学科理论,深入解析症状群发生的内在机制及潜在病理通路,为后续干预策略的开发及临床实践的优化奠定基础。
症状评估是症状群研究的基础和前提,目前胶质瘤的症状评估采用多症状自评量表,本研究结果显示,应用较多的是MDASI-BT[11-15,17-18]。该量表由美国德克萨斯州大学安德森癌症中心研制,是目前唯一针对脑肿瘤的多症状评估量表,该中心将量表按照Brislin模型形成中文版,在目标人群中进行了小样本测试,但是未对量表的可靠性、有效性及敏感性进行验证[22]。蒲树英等[23]对MDASI-BT中文版在原发性脑肿瘤人群中进行了信效度检验,得到总量表的Cronbach’s α系数为0.920,折半系数为0.894,信效度良好,但是该研究的人群仅为术前患者,样本代表性存在一定的局限。胶质瘤的临床表现与其他原发性脑肿瘤有着显著差别,MDASI-BT量表尚未在各个疾病阶段胶质瘤患者中进行信效度检验,其可信度尚未可知。通用的癌症生活质量量表也会包含部分对症状的评估,常见的如癌症治疗功能评估量表[24]、欧洲癌症研究治疗组织(European Organization for Research and Treatment,EORTC)开发的生命质量量表[25]等。EORTC QLQ-C30可用于测定所有癌症患者的生命质量,已经被翻译为54种语言的版本,被广泛应用。万崇华修订的中文版的 QLQ-C30 ,共30个条目可分为15个领域,计有5个功能领域(躯体、角色、认知、情绪和社会功能)、3个症状领域(疲劳、疼痛、恶心、呕吐)、1个总体健康状况/生命质量领域和6个单一条目(每个作为一个领域)[26]。该量表信效度良好,重测信度值均在0.73以上,各领域内部一致性信度的α值均>0.5。生活质量量表对症状评估不全面,大多数只评价癌症普遍的症状如疲乏、恶心、呕吐等,对于胶质瘤症状的评估存在一定的局限性。时萧寒[13]联合MDASI-BT、NRS2002和炎症标志物建立预测模型,使胃肠道症状群的识别准确率提升至87.3%,为生物标志物辅助评估提供新思路。由此可见,评估工具、研究对象及研究时间点等因素的差异,会导致胶质瘤症状群的数量、种类和构成发生改变。因此,为有效管理胶质瘤患者的症状群,有必要深入探究、明确不同评估工具、研究对象及研究时间点在症状群研究中的适用范围。目前用于胶质瘤患者症状群评估的测量工具多借鉴国外研究,鉴于胶质瘤患者的症状与其他癌症患者相比有其特殊性,开发中国胶质瘤患者特异性评估工具,整合神经认知测试和生物标志物,机器学习算法提升症状群识别准确率。
本研究结果显示,胶质瘤患者在不同治疗阶段症状群呈动态变化,因此在不同治疗阶段可实施针对性干预。
术前胃肠道症状群、神经认知症状群较为突出。其发生与肿瘤占位效应、广泛侵袭性生长、肿瘤发生部位及癫痫等多种因素密切相关[21],此外,由于胶质瘤的生长位置导致的颅内压升高也会出现胃肠道症状。因此,目前胶质瘤症状的临床管理主要是及时评估、非药物及药物治疗等。对于轻度慢性头痛可采取非药物性干预如写头痛日记、转移注意力等方法,轻中度的头痛也可考虑药物治疗,首选非甾体类药物,阿片类药物应谨慎使用,因其可能损害患者的精神状态。进行性的、夜间或起床时发生的、与嗜睡和呕吐相关的及非甾体类抗炎药应对无效等类型的头痛可能预示疾病的恶化,需要及时评估和干预。影像学提示脑水肿引发的头痛可选择皮质类固醇药物如地塞米松,可以有效减轻脑水肿。
术后患者疾病行为症状群、神经相关认知症状群、外貌与身体形象症状群,手术创伤、术后生理应激及治疗干预替代肿瘤成为主要驱动因素的结果,抗焦虑药物有控制癫痫发作的作用,但可能对患者的认知和精神状态有潜在影响。
放化疗期间,疲乏相关症状群、心理情绪症状群最严重。患者情绪障碍的发生也十分普遍。15%~20%的胶质瘤患者会在病程中出现临床抑郁和焦虑症状,患者自我报告的抑郁状态发生率约为27%[26]。大多数患者自我报告缺乏活力和紧张[27]。疲乏也是胶质瘤患者较为常见的症状,可能是持续性情绪压倒性的疲乏,可能是孤立的也可能伴随抑郁、焦虑及睡眠障碍等其他症状,对于胶质瘤患者是一个长期面临的问题[28]。睡眠-觉醒障碍在胶质瘤患者中表现为失眠(睡眠中断)和过度嗜睡,这可能与同时出现的疲乏或其他症状群有关,睡眠-觉醒障碍是多因素导致的,包括遗传因素、环境因素、疾病相关因素和治疗相关因素[29]。放疗是胶质瘤治疗的重要手段,但放疗是原发性脑肿瘤患者发生睡觉-觉醒障碍最常见和最重要的因素。对于抑郁和焦虑,认知行为疗法、正念减压和心理教育干预是有效的,严重的情绪障碍也可考虑药物干预,但是目前鲜有前瞻性研究评估对于胶质瘤患者的药物疗效,以及与化疗药、抗癫痫药物的相互作用。部分抗抑郁药物可能会影响患者的记忆、加重疲乏[30]。
综上所述,胶质瘤患者存在多种症状,受肿瘤位置、病理分型、风险基因分型、治疗及用药等多种因素影响,在疾病不同时期的伴随症状不同。Affronti等[31]对胶质瘤的症状群进行预调查,并探索了患者对于症状的适应机制。大多数胶质瘤患者的适应性策略是获取基层医疗机构支持、寻求症状相关知识、调整日常生活工作节奏及尝试康复活动等。通过神经认知测试、学习应对技巧和治疗来寻求症状相关知识有助于缓解患者的不良情绪。充分理解胶质瘤患者症状的发生机制有助于更全面地探索患者症状轨迹的相关影响因素。
本研究经范围综述发现,胶质瘤患者历经多重症状群,明确了症状群的多样性、评估工具的特点及不同阶段的变化规律。然而,当前研究存在症状群命名不规范、评估工具不完善、机制研究不深入等问题。同时本研究存在以下局限性:①纳入的8篇文献中5篇来自中国,仅3篇来自荷兰、美国、韩国,文献地域偏倚显著,样本代表性受限,难以反映不同地区胶质瘤患者因治疗方案、种族遗传背景差异带来的症状群特征不同;②8项研究中5项为横断面研究,仅2项纵向研究,研究设计存在不足,难以充分揭示症状群的长期动态演变规律,且部分研究样本量较小,可能导致结果稳定性不足,外推性受限;③核心评估工具MDASI-BT未在胶质瘤各疾病阶段全面验证,其在不同治疗阶段的适用性尚不明确;④现有研究多聚焦症状群的识别与描述,对症状群发生的神经生物学机制研究较少,难以阐明症状群的内在驱动因素,限制了靶向干预策略的开发。未来研究应致力于构建统一规范的命名体系,开展多中心、多语言的国际合作研究,减少地域与语言偏倚,提升结果代表性,研发精准有效的评估工具,深入探究症状演变机制,为胶质瘤患者制订更科学、个性化的症状管理方案,从而提高患者生活质量,改善预后。
利益冲突声明:本文所有作者均声明不存在利益冲突。
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