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阿尔茨海默病（Alzheimer’s disease，AD）是一种中枢神经系统退行性疾病，临床常以记忆障碍、失语、失用等症状为主，在中医学体系中多表现为脑异常。随着人口老龄化的加剧，AD已成为一个日益严重的公共卫生和社会问题。世界AD报告指出，全球每年有近1 000万新病例，到2050年AD患者人数将增加到1.528亿例[1]。AD的发病机制假说主要集中在β淀粉样蛋白（amyloid β-protein，Aβ）聚集形成老年斑、tau蛋白过度磷酸化引发神经原纤维缠结等[2]。铁死亡是近年来发现的一种由脂质过氧化驱动的铁依赖性细胞死亡，铁死亡与AD发病密切相关，抑制铁死亡是防治AD的重要措施[3]。

近年来AD“毒邪”致病、“毒损脑络”的观点被不断提及，针对毒邪论治AD的研究逐渐增多[4]。随着现代医学在微观领域的探索，许多中医学者发现基于分子生物学细胞或机体生理病理过程中的产物在疾病发生和发展中的作用，如异常铁离子、氧自由基、血脂等产物与中医毒邪致病的特点相似[5-6]。铁、脂质过氧化物和活性氧积累引发铁死亡，与瘀痰热毒导致AD的关键病机紧密联系。本文通过探讨中医理念“毒损脑络”与铁死亡的相关性及其在AD发病和防治中的作用，以期为靶向铁死亡防治AD提供科学依据。

1 AD“毒损脑络”的内涵

《黄帝内经·素问》载：“少阳在泉，寒毒不生……阳明在泉，湿毒不生……太阳在泉，热毒不生……厥阴在泉，清毒不生……”提示寒毒、湿毒、热毒等致病特点。20余年前，王永炎院士针对中风提出“毒邪”理论，在治疗过程中重视瘀毒、痰毒、热毒等毒邪的作用[7]。随后毒邪致病的相关理论被当代中医学者不断充实，毒邪有内外之分，其中内毒是脏腑功能减退或障碍，机体代谢紊乱或乖戾失常过程中产生的致病因素或病理变化，瘀毒、痰毒、热毒、癌毒等皆纳入其概念中[8]。

AD因记忆减退及认知障碍的主要特点，在中医领域以痴呆论治。《伤寒论·辨阳明病脉证并治法》曰：“其人喜忘者，必有蓄血。”《景岳全书》云：“痴呆证，凡平素无痰……而渐致痴呆。”历代医家早已认识到痰瘀在痴呆发病中的重要作用。现今有学者把AD特征性生物标志物Aβ在内的痰浊瘀血等病理产物归于人体产生的“内生浊毒”，其产生增多或清除不及时，在体内化毒为害、损伤脑髓，可导致AD的发生[9]。此外，Aβ被看作是人体肾精亏虚、脏腑功能紊乱产生的痰浊瘀血，归于“内生毒邪”范畴[10]。AD中医诊疗共识强调AD中期痰瘀火并现，晚期虚极毒盛，形神衰败，需补肾固元，解毒化浊[11]。综上所述，瘀毒、痰毒、热毒是AD病程中的重要病理因素，“毒损脑络”是AD的主要病机。

2 铁死亡在AD中的作用机制

铁死亡处于铁调节、代谢机制和活性氧生物学的交叉点，铁、脂质过氧化物及活性氧的积累可引发铁死亡[3]。AD患者及小鼠脑内检测到异常铁升高和脂质过氧化的证据，提示铁死亡在AD发病机制及神经元死亡中起重要作用[12]。铁的不断蓄积可导致铁调节相关蛋白失调，进而加速AD的发生和发展[13]。研究显示，铁过载不仅推动AD小鼠的Aβ产生和认知障碍，而且与tau聚集有联系[14-15]。此外，脂质过氧化产物可引起β-淀粉样前体蛋白过表达，导致Aβ生成增加，参与早期AD的病理进程[16]。还原型谷胱甘肽/谷胱甘肽过氧化物酶4信号轴作为经典铁死亡通路，可调控抗氧化系统，降低活性氧水平，若抑制半胱氨酸水平而使谷胱甘肽耗竭，如爱拉斯汀则可引发铁死亡[12]。铁螯合剂、脂质过氧化抑制剂和抗氧化剂被应用在AD模型小鼠或细胞中，通过改善铁稳态和内源性抗氧化系统功能障碍，预防铁死亡治疗AD。因此，铁代谢紊乱、脂质过氧化及活性氧大量蓄积是AD铁死亡的主要表现，铁死亡可能参与AD的发生和发展。见图1。

3 AD发病中“毒损脑络”与铁死亡的相关性

3.1 铁过载是AD之瘀毒阻络

铁是构成血液成分的微小单元，中医“瘀血”理论与现代医学中的铁代谢异常存在病因上的同源性[17]。血瘀病理状态下导致的铁过载直接或间接影响机体铁离子代谢，反之，铁离子代谢异常可影响微循环障碍、血流动力学改变，从而加重血瘀病理状态[18]。正常情况下铁稳态受到严格调节，铁的摄取和排泄保持动态平衡，确保体内铁含量能满足生理需要且不过度积累。

中医认为，老年痴呆责之在肾，先天肾精亏损，难以充养后天之精，多见脾肾同病。若气血津液化生乏源，气虚血弱而致血行乏力，脉络艰涩而致瘀血停滞，或血液失于固摄，离经之血滞留脉外，瘀阻脑络日久生毒，扰乱神明，渐致痴呆。脾主运化，“变化而赤，是谓血”，脾失健运，血红素合成受损，故人体中铁代谢失衡，转铁蛋白等物质对铁稳态的调控作用紊乱，铁沉积酿生瘀毒，可加重铁死亡及AD病情进展。肝藏血，血舍魂，情志失调则伤魂，《灵枢·本神》云：“魂伤则狂忘不精。”此外，肝脏储存大量铁元素，通过吸收和转运铁离子平衡铁稳态，若肝郁则疏泄不利，游离铁水平升高，血瘀毒聚，阻络损脑，血气失和则神机失用。研究显示，异常的Aβ引起神经血管功能障碍，AD小鼠大脑皮质发现血-脑屏障损伤、灌注不足和低血管密度等微血管病变，提示Aβ、AD与瘀毒密切相关[19]。由此可见，铁过载的诱发机制和瘀毒阻滞脑络的病程变化相似，铁离子与瘀毒既是致病因素，又可视作AD病理产物。

3.2 脂质过氧化是AD之痰毒蒙窍

含有多不饱和脂肪酸的脂质促进铁死亡，监测脂质过氧化是识别铁死亡存在的一种方法[3]。AD大脑中Aβ积聚、tau蛋白过度磷酸化涉及铁死亡脂质过氧化过程，细胞内脂质在过氧化酶或自由基作用下发生反应，生成脂质过氧化中间产物，最终破坏细胞膜脂质结构[20]。一种针对神经退行性疾病的小分子CMS121可通过抑制脂肪酸合酶调节脂质代谢，减少AD小鼠大脑中的炎症和脂质过氧化，改善认知能力[21]。

《医学正传》云：“津液黏稠，为痰为饮，积久渗入脉中，血为之浊。”痰浊膏脂久蕴化毒，入血脉则为血浊，表现为高脂血症。血中之痰浊引起脂质过氧化物增多及抗氧化能力下降，中医表现为痰毒[22]。痰邪与脂质代谢异常的形成、易聚性及沉积难消密切相关，痰浊内生，行聚于首，酝酿生毒，损脑致呆，“痰毒损脑”是AD发病的重要病理环节[23-24]。脾运失司则中焦散精不利，水谷精微输布失常，水湿聚而生痰，痰浊蒙蔽脑窍，酿为痴呆。肾主水，肾阳衰微则气化失职，清阳不升浊阴不降，亦或气阴亏虚，津亏血燥，灼津为痰，上蒙清窍而神志昏馈。脾肾两脏在气血化生和水液代谢方面互资互助，“夫痰即水也，其本在肾，其标在脾”，两者与膏脂痰浊关系密切，脂代谢异常导致痰湿秽浊黏附体内，输泄不利，胶着难消，化毒为害。因此，脂质过氧化可为痰浊聚久生毒、损脑蒙窍的过程，而脂质过氧化物是AD脾肾功能失调、酿生脂浊的病理产物。

3.3 活性氧积累是AD之热毒内蕴

活性氧是自由基氧和非自由基氧的统称，其参与氧化还原网络、生命发育及死亡调控，而氧化应激损伤将活性氧与年龄相关疾病和衰老的病因联系起来[25]。核转录因子红系2相关因子2作为抗氧化反应元件主要来源，在AD患者和小鼠皮质中表达下调，其缺乏诱导活性氧产生、脂质过氧化增加、线粒体损伤及铁死亡[26]。目前活性氧被看作脂质过氧化过程中损伤的线粒体所产生的一种内源性热毒，氧自由基和炎症介质可与热毒相提并论[27]。

本课题组认为，超出人体氧化还原平衡的活性氧可视为“热毒”。脾脏摄取水谷中的营养物质并转化运输至全身，若脾土虚损则蕴结湿热，代谢紊乱内生热邪。此外，脾藏意，主思，过思则气结生火，火热上扰，日久蕴毒，脑络受损。或年老体衰，精亏髓消，元神久不得充养，阴虚血少，热邪犯脑而损伤神志清明。类似地，早有学者提出“脾-线粒体相关”理论[28]。线粒体是细胞中提供能量、产生活性氧的主要场所，在代谢和抗衰老研究中发挥关键作用，其功能障碍与氧化损伤及铁死亡关系密切。AD小鼠大脑中，神经胶质细胞在神经原纤维缠结和老年斑块周围积聚，释放白细胞介素和趋化因子，可增强大脑中的神经炎症，而线粒体自噬改善上述反应[29]。这些病理产物从中医角度来看，也与“热毒”相关。由此可见，线粒体代谢能力受损，炎症反应和抗氧化防御失衡导致活性氧过度积累的过程，即为先天禀赋不足、后天运化失节，热邪内蕴，上炎扰神，化为AD之“热毒”的过程。

4 基于铁死亡机制防治AD

毒邪损脑病变复杂且顽固难愈，AD具有进行性改变、难以逆转的特点，铁、脂质、活性氧积累变化为瘀痰热毒，多种病邪常并存，甚至互相转化。铁死亡中存在的铁、脂质和能量代谢紊乱可被认为脏腑失调，内毒蓄积，针对该病机当以解毒为大法，分期辨证，旨在挫其病势，涤荡脑络，防止毒邪深伏蔓延，兼夹他邪，终至痼结难解。AD初起脾肾不足，脑窍不得滋养，铁稳态失衡，瘀毒阻络，需予活血药物以改善铁过载，作用于铁转运蛋白抑制亚铁离子生成，化瘀通经以助沉积之游离铁排出脑络；AD病程渐进，水液输布失序，膏脂血浊胶固生痰，滞留化毒，脂质过氧化加剧神经元损伤，当善用利湿化浊之品以调节脂代谢，清化流注上脑之痰浊，中断多不饱和脂肪酸的自由基链式氧化反应，清除有害的脂质过氧化物；活性氧作为铁死亡的病理产物可出现在疾病任何阶段，如痰瘀郁久化热，稽留清窍，或热灼真阴，虚极邪盛，应辨其虚实予清热解毒之品以增强超氧化物歧化酶等抗氧化物质活性，恢复人体氧化还原稳态，清除过量活性氧。

目前有不少中医学者通过“瘀毒”“痰毒”等单一证候因素验证中药的药理作用，探索AD的铁死亡病理机制。丹参具有活血化瘀的功效，丹参酮ⅡA是从中提取出的活性成分，可能通过降低细胞内活性铁、活性氧和脂质过氧化水平，减轻小鼠海马神经元HT22细胞铁死亡[30]。基于“毒损脑络”理论，通窍活血汤适用于AD瘀阻脑络证，临床改善AD患者认知功能障碍[4]；同时增加铁蛋白的积累，改善氧化应激，并抑制神经细胞铁死亡[31]。涤痰汤祛痰浊之毒、开窍醒神，调节JNK/p53信号通路改善AD大鼠认知障碍和铁死亡损伤[32]。黄连解毒汤清热解毒，可能通过调节铁稳态发挥抗AD的功效[33]；其能抑制APP/PS1小鼠脑内Aβ沉积，并减轻神经损伤，从而改善其空间学习和记忆功能[34]。参黄冲剂是江苏省中医院名中医韩旭教授自拟方剂，兼顾AD患者“虚、瘀、痰、热”的病证特点，益精填髓的同时活血化痰、清热解毒。研究采用Aβ25-35诱导HT22细胞建立AD细胞模型，发现该复方能通过减轻铁沉积，减少脂质过氧化物蓄积和活性氧生成，增强神经元抗氧化能力，发挥抑制细胞铁死亡的作用[35]。由此可见，针对单一毒邪或痰瘀热毒共治的中药单体及复方在改善AD铁死亡方面有良好效果，为挖掘出明确靶向铁死亡抗AD的药物提供新思路。在中药复方改善AD的研究较空白之下，其多靶点协同作用的优势还有待开发，基于“毒损脑络”传统理论抑制AD铁死亡具有一定临床意义。

5 小结

AD防治一直是医学领域的热点问题，目前治疗效果较局限，本文从中医整体观念出发，探讨“毒损脑络”理论与铁死亡的潜在相关性及其在AD发病和治疗中的作用，可丰富中医毒邪学说的现代内涵。铁死亡在AD发病中的具体机制尚不明确，本文从铁死亡角度阐释AD“毒损脑络”之病机，宏观上整合病程发展中的多种毒邪，微观上从分子层面揭示AD的病理机制，提出铁过载是AD之瘀毒阻络，脂代谢紊乱引发的脂质过氧化是AD之痰毒蒙窍，氧化应激诱导的活性氧积累是AD之热毒内蕴，有助于利用现代医学概念和手段揭示中医经典理念的科学本质。以期未来利用多组学技术解析“毒损脑络”的动态病理演变，精准筛选可量化的特异性标志物，探索中西医结合的研究模式，开发出更客观的综合效果评价体系，推动中医药理论与现代医学的融合。

利益冲突声明：本文所有作者均声明不存在利益冲突。

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【作者机构】	南京中医药大学附属医院老年科
【分类号】	R259
【基金】	江苏省科技计划专项资金(基础研究计划自然科学基金)资助项目(BK20231378) 江苏省老年医学临床技术应用研究项目(LR2022002) 江苏省南京市医疗机构中药传统制剂研究项目(NJCC-ZJ-202306)

从“毒损脑络”与铁死亡的相关性探讨阿尔茨海默病的病机和治法

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