不孕症是全球范围内影响育龄群体健康的重大医学及社会问题，约15%的夫妇受其困扰。女性不孕症的病因复杂，包括排卵障碍、免疫相关、解剖结构因素、感染等，排卵障碍是其中最常见的病因，占25%～35%。排卵障碍以卵泡无法生长发育成熟或排出过程不畅为主要表现。研究显示，胰岛素抵抗不仅是多囊卵巢综合征患者不孕的重要风险因素，而且可损害非多囊卵巢综合征女性的生育能力，导致不孕并影响生殖结局[1]。目前胰岛素抵抗是导致女性不孕的独立危险因素，与性激素水平变化、肥胖的相互作用可导致机体能量代谢异常、卵泡生长发育受阻、卵母细胞质量下降，影响女性生育能力。本文旨在通过探讨胰岛素抵抗与排卵障碍型不孕症的相关机制及治疗手段，为临床诊治胰岛素抵抗相关排卵障碍型不孕症患者寻找新思路。

1 胰岛素抵抗的发生机制

胰岛素由胰岛β细胞释放以维持机体内葡萄糖和脂质水平的稳定。胰岛素结合靶细胞质膜上的胰岛素受体，引起下游蛋白的募集并磷酸化，主要包括胰岛素受体底物如PKB/Rac/Akt亚型，这些蛋白在胰岛素靶组织中启动胰岛素反应。生理条件下，血浆葡萄糖水平升高，引起胰岛素分泌和循环胰岛素水平升高，刺激葡萄糖向外周组织转移，抑制肝脏糖异生。但当肌肉和脂肪组织摄取葡萄糖的能力缺陷或胰岛素对肝脏葡萄糖输出的抑制受损时，胰岛素代偿性分泌增加以维持稳定的血糖水平，导致胰岛素抵抗。

胰岛素与细胞表面受体结合过程中任何一个环节受到干扰，均可影响胰岛素信号的正常转导。因此胰岛素抵抗被视为胰岛素信号转导的缺陷，其中胰岛素信号的直接缺陷包括近端受体信号、远端下游信号的异常及脂肪细胞代谢性疾病的影响。一般认为，Akt活化的不同下游靶点导致靶组织对胰岛素反应的远端信号不同。葡萄糖转运蛋白4是Akt最具特征的底物，在胰岛素刺激后介导骨骼肌和白色脂肪细胞的葡萄糖摄取[2]。细胞内葡萄糖转运蛋白4储存囊泡易位受损可导致葡萄糖摄取减少，引起肌肉和脂肪组织中的胰岛素抵抗[3-4]。此外，日常饮食习惯的不规律或睡眠不佳及肥胖均可增高胰岛素抵抗的风险。生物钟紊乱如生物钟基因突变、睡眠周期的紊乱、轮班工作和时差是导致胰岛素抵抗发展的可能因素[5]。但女性在青春期和妊娠中后期因体内胰岛素敏感性下降可出现生理性胰岛素抵抗，青春期结束或产后可恢复正常[6]。随着研究进展，胰岛素抵抗参与肥胖、糖尿病、心血管疾病、非酒精性脂肪性肝病、代谢综合征、多囊卵巢综合征等多种疾病进程，与女性生殖功能密切相关。

2 胰岛素抵抗评估方法

高胰岛素正葡萄糖钳夹技术是国际公认评价胰岛素抵抗的金标准，但该方法操作复杂，临床普及困难。综合空腹胰岛素和空腹血糖水平信息空腹状态指数的提出在一定程度上满足大规模临床研究的需求，包括胰岛素抵抗稳态模型评估、β细胞功能指数、定量胰岛素敏感性检测指数、李光伟指数和Bennett胰岛素敏感性指数，但因研究群体的差异，空腹状态指数的切点值难有统一标准，且无法真正反映胰岛素分泌的动态过程。临床上多采用口服葡萄糖胰岛素敏感指数试验筛查胰岛素抵抗患者，该方法通过口服葡萄糖对胰岛β细胞产生糖负荷刺激，在规定的时间节点检测患者血糖及胰岛素水平，以评价个体胰岛素敏感性及β细胞分泌功能。有专家共识肯定该方法对育龄期女性的临床筛查价值，并明确提出胰岛素抵抗在空腹水平及糖负荷后的诊断标准[7]。

3 胰岛素抵抗导致排卵障碍型不孕症的相关机制

3.1 胰岛素抵抗与性激素水平的改变

胰岛素抵抗的流行病学研究显示，女性性激素中雌二醇可通过增强阿片促黑素细胞皮质素原神经元的兴奋性和胰岛素受体与瞬时受体电位通道激活的偶联保护女性阿片促黑素细胞皮质素原神经元免受胰岛素抵抗的影响[8]。临床与实验观察显示，雌激素能通过激活脑、肝脏、骨骼肌和脂肪组织等多种组织中雌激素受体α发挥胰岛素增敏作用，同时调控体脂水平与分布、维持能量平衡[9-11]。选择性雌激素受体α激动剂丙基吡唑三醇有较强的厌食作用，动物实验中表现为雌性和雄性小鼠中雌激素受体α的整体破坏后导致摄食量过高、肥胖增加、代谢减退和胰岛素抵抗，反向验证雌激素受体α的代谢调控作用。研究进一步明确阿片促黑素细胞皮质素原神经元中Cbp/P300与富含Glu/Asp的羧基末端结构域1是雌二醇增强瘦素敏感性的关键，Cbp/P300与富含Glu/Asp的羧基末端结构域1可直接与雌激素受体α、瘦素信号分子结合形成复合物，促进三者在雌二醇和瘦素协同作用下的核转位，并增强复合物与阿片促黑素细胞皮质素原启动子的结合，介导瘦素的厌食效应，改善代谢异常[12]。目前雌激素为胰岛素抵抗相关生殖损伤提供内源性保护机制，但雌激素保护机制的具体机制需要进一步研究以明确。

从胰岛素抵抗对雄激素的影响来看，胰岛素在肾上腺和卵巢上均有受体，病理状态下可通过多种方式刺激雄激素产生，导致卵泡生长障碍。雄激素的升高可进一步加重胰岛素抵抗，两者形成恶性循环[13]。胰岛素抵抗引发代偿性高胰岛素血症，通过MAPK信号通路刺激促性腺激素释放激素基因转录，增加促黄体生成素脉冲分泌，或刺激促性腺激素释放激素介导的促性腺激素从垂体前叶释放，上调下丘脑促性腺激素释放激素神经元的促性腺激素释放激素表达，进而促进卵巢雄激素的合成[14-15]。雄激素的升高除直接干扰胰岛素信号，引发脂肪分解使循环游离脂肪酸增加外，还可减少具有高氧化性和胰岛素敏感性较高的Ⅰ型肌纤维，增加糖酵解性和胰岛素敏感性较低的Ⅱ型肌纤维，下调糖原合成酶的表达，促进胰岛素抵抗病程发展[16]。

胰岛素和黄体生成素协同作用于卵泡细胞，胰岛素能通过刺激颗粒细胞上黄体生成素、胰岛素和胰岛素样生长因子-1受体的表达直接增强黄体生成素活性，损害下丘脑-垂体-卵巢轴的调节，间接促进雄激素生成。高胰岛素血症可增强肾上腺类固醇对促肾上腺皮质激素刺激的反应，减少肝脏中性激素结合球蛋白合成，以及抑制肝脏中胰岛素样生长因子-1结合蛋白的产生，使总雄激素、游离雄激素及膜细胞中雄激素水平升高[17-18]。胰岛素和胰岛素样生长因子-1还能通过增加P450c17的17-羟基酶和17，20-裂解酶活性以刺激雄激素的产生[19]。卵泡刺激素合成和分泌相对较低时也可引起卵泡发育延迟，颗粒细胞芳香化酶活性降低，雄烯二酮转化为雌激素不足，导致卵巢中雄激素升高。Wang等[20]多中心随机对照研究显示，肥胖症患者恢复排卵时体内雄激素水平显著下降，提示雄激素降低可能是排卵恢复的重要因素。目前已知胰岛素抵抗与雄激素升高的恶性循环是导致排卵障碍的关键病理环节，有多种研究交叉验证。但多数研究仅明确两者的相关性，无法排除肥胖、炎症等因素干扰，需要进一步研究设计以明确两者的具体关系。

3.2 胰岛素抵抗与子宫内膜受损

葡萄糖代谢对子宫内膜细胞的分化和成熟至关重要。葡萄糖转运由胰岛素介导的葡萄糖转运蛋白4完成，在子宫内膜腺体组织的成熟过程中起重要作用。研究显示，胰岛素抵抗患者子宫内膜组织中葡萄糖转运蛋白4和胰岛素途径的几种蛋白及其磷酸化水平降低，提示其子宫内膜可能存在局部胰岛素抵抗[21]。葡萄糖转运蛋白4的低表达和葡萄糖转运功能的降低可导致子宫内膜细胞葡萄糖缺乏，影响子宫内膜的正常生长，增高胚胎着床失败或流产风险。研究显示，胰岛素抵抗患者卵母细胞的发育和质量不受体外培养影响，但妊娠率显著降低，提示胰岛素抵抗对生殖的损伤源于子宫内膜功能障碍与胚胎附着能力受损，而非卵母细胞本身[22]。在人子宫内膜基质细胞中，过量的肿瘤坏死因子-α影响胰岛素敏感性，并通过减少脂质运载蛋白信号传导和阻断葡萄糖转运体4膜转运引起能量代谢的异常，可能是子宫内膜容受性受损的原因之一，但两者的具体机制还需进一步研究。子宫内膜局部胰岛素抵抗的调控机制及诊断标志物尚未明确，虽然为临床干预提供“靶向子宫内膜胰岛素抵抗”的新方向，但难以实现临床无创评估，限制干预方案的准确实施。

3.3 胰岛素抵抗与炎症反应

生殖是一个高度协调、需要严格调节促炎和抗炎的过程。促性腺激素释放激素驱动垂体前叶产生黄体生成素和卵泡刺激素，进而在发情周期中触发卵巢雌激素和卵泡刺激素的释放，为促使卵泡排出做好准备并诱导蜕膜化，孕酮释放以促进子宫蜕膜化，这一过程涉及促炎性细胞因子的释放和子宫自然杀伤细胞的增加。排卵可对卵巢表面造成损伤，需要血管和组织重塑将卵泡转化为功能性黄体。这些炎症过程的失调可能导致卵泡成熟、排卵、着床和胎盘形成任何阶段的失败。胰岛素抵抗可通过扰乱炎症稳态间接导致排卵障碍。促炎性细胞因子刺激脂肪细胞的脂肪分解，升高循环中游离脂肪酸水平，导致骨骼肌摄取葡萄糖减少，引发骨骼肌胰岛素抵抗。脂肪分解的升高还可升高肝脏乙酰辅酶A水平，激活丙酮酸羧基酶以促进肝脏糖异生，与促炎性细胞因子协同引发肝脏胰岛素抵抗[23]。研究显示，肿瘤坏死因子-α可通过激活NF-κB信号通路调节免疫反应和炎症反应，NF-κB的激活又通过p65亚基调控炎症相关基因的表达。哈灵侠等[24]研究显示，胰岛素抵抗组子宫内膜NF-κB、p65、肿瘤坏死因子-α表达上调，葡萄糖转运蛋白4表达下调，提示胰岛素抵抗与子宫内膜局部的炎症状态密切相关。胰岛素抵抗与炎症反应存在相关性，胰岛素抵抗可加剧生殖局部炎症，进而影响排卵与胚胎着床。但目前缺乏抗炎干预改善胰岛素抵抗相关不孕的临床证据，需要大量严格设计的临床随机对照研究验证抗炎药物对排卵率、妊娠率的改善效果。

3.4 胰岛素抵抗与线粒体功能

线粒体是卵母细胞细胞质中主要生产性细胞器，是活性氧的主要产生者，也是暴露于氧化应激的第一生产性生物，与卵母细胞质量密切相关。胰岛素抵抗通过氧化应激和线粒体功能受损影响卵母细胞，增加卵母细胞成熟过程中活性氧的产生，导致卵母细胞细胞质中的氧化/抗氧化失衡，降低线粒体酶活性及其抗氧化能力，进而损害线粒体功能。线粒体DNA作为分布在线粒体基质和内体膜中暴露的环状双链结构，缺乏对组蛋白的保护，不断从线粒体内体膜中的电子传递链产生活性氧，且长期暴露于高氧化环境使其更易发生突变和线粒体功能障碍[25]。线粒体功能障碍时活性氧水平升高，过度的活性氧导致代谢产物在细胞内积累，线粒体膜电位下降，刺激颗粒细胞和泡膜细胞启动细胞凋亡控制系统，影响卵泡生长发育，无法形成优势卵泡[26]。但线粒体DNA中的许多突变在女性进入育龄期才能检测到，且突变达到一定程度后，妊娠成功率可显著下降。

从线粒体结构蛋白的作用来看，线粒体融合蛋白（mitofusin，Mfn）1和Mfn2介导线粒体融合及其与内质网的相互作用。实验研究显示，卵母细胞中Mfn1的缺失可下调钙网蛋白和连接蛋白表达，使次级卵泡阶段的卵泡停滞，卵母细胞和颗粒细胞的通信受损，神经酰胺的积累增加，诱导卵母细胞的凋亡，且缺乏其靶向可加速卵泡消耗，最终导致女性不孕[27]。Mfn2的卵母细胞特异性缺失导致线粒体功能和动力学受损，使卵泡发育和卵母细胞成熟受损、端粒缩短和细胞凋亡增加，进而导致卵母细胞质量下降和卵泡耗尽等问题[28]。此外，线粒体功能异常能通过“代谢反馈”加重胰岛素抵抗。线粒体功能障碍导致肝脏中的糖脂代谢紊乱，骨骼肌中线粒体功能下降，三磷酸腺苷的产生减少，使肌肉对葡萄糖的摄取能力下降，影响脂肪组织中脂肪细胞的正常功能，引发脂毒性和炎症反应，进一步促进胰岛素抵抗和代谢综合征的发生[29]。无论是胰岛素抵抗直接诱导的活性氧-线粒体DNA损伤，还是Mfn1/Mfn2缺失导致的线粒体结构异常，最终通过卵泡发育停滞、卵母细胞凋亡加剧生殖损伤。但现有线粒体功能相关研究多基于动物模型，缺乏人体卵母细胞或卵泡组织的直接检测数据，无法明确动物实验结论向人体的外推性。线粒体损伤的可逆性尚不明确，临床转化应用有所受限。

3.5 胰岛素抵抗与脂质代谢

胰岛素抵抗患者常存在脂质代谢的异常，超重或肥胖的发生率更高，且多表现为腹型肥胖，影响生殖功能。研究显示，脂肪细胞对胰岛素敏感性降低是白色脂肪组织功能紊乱及全身胰岛素抵抗发展的早期事件[30]。当发生胰岛素抵抗时，脂肪细胞摄取和利用葡萄糖减少，皮下脂肪组织储存三酰甘油的能力降低，脂肪分解不受控制，游离脂肪酸循环水平升高，三酰甘油在内脏脂肪组织中异位积累，导致代谢异常。meta分析显示，以体质量指数分组，其中肥胖型多囊卵巢综合征患者（体质量指数 ≥30 kg/m2）胰岛素抵抗稳态模型评估为4.38（3.84，4.92），显著高于非肥胖多囊卵巢综合征患者（体质量指数＜30 kg/m2）的2.68（2.16，3.20）及非多囊卵巢综合征肥胖女性的2.44（2.06，2.82），提示多囊卵巢综合征与肥胖对胰岛素抵抗存在协同加重效应[31]。研究运用质子密度脂肪分数测量显示，瘦型多囊卵巢综合征女性肝脏、皮下和内脏脂肪组织脂肪水平升高，以及椎骨和椎旁肌肉中脂肪减少，且内脏脂肪增加程度与胰岛素抵抗严重程度呈正相关[32]。此外，高胰岛素血症和过量脂肪组织释放大量长链饱和脂肪酸，使氧化增加，导致卵泡细胞线粒体和内质网的无氧氧化能力功能障碍、颗粒细胞凋亡、激素合成及卵巢定位与卵泡发育微环境的损害[33]。由此可知，脂质代谢异常可损害卵巢微环境，导致生殖损伤，但不同脂肪类型的生殖损伤差异不明确，尚无直接对比研究。

4 胰岛素抵抗导致排卵障碍型不孕症的相关治疗方法

生活方式改变是胰岛素抵抗导致排卵障碍型不孕症最重要的治疗措施，其次是药物治疗。在饮食方面建议患者减少饱和脂肪与精制碳水化合物的摄入量，增加富含蛋白质的食物摄入以增加饱腹感，改善机体胰岛素敏感性[34]。要求患者加强有氧运动，增加肌肉含量，促进机体内胰岛素的转化[35]。药物治疗中二甲双胍是治疗胰岛素抵抗的首选药物，可用于干预糖耐量受损患者，改善胰岛素水平的异常代谢，调节月经周期，恢复正常排卵功能[36]。鉴于排卵障碍型不孕症患者病因复杂，单用一种药物难以达到显著的治疗效果，一般选择多种药物联合使用，如胰岛素增敏剂联合促排卵药物。其中，胰岛素增敏剂包括双胍类、噻唑烷二酮类及胰高血糖素样肽-1受体激动剂等，可与促排卵药物协同使用，提示来曲唑联合二甲双胍能促进排卵障碍型不孕症患者卵泡生长，提高排卵率及妊娠率[37]。胰岛素抵抗显著的患者可选择双胍类和噻唑烷二酮类药物协同使用，并配合改善生活方式。胰高血糖素样肽-1受体激动剂如司美格鲁肽，在肥胖及相关代谢性疾病中的治疗作用显著，对胰岛素抵抗伴有肥胖且有生育要求的女性尤为适宜[38]。

抗氧化剂如白藜芦醇、辅酶、叶酸、维生素E等可能通过改善线粒体功能和促进线粒体生物合成改善卵母细胞及胚胎的质量。周期前口服抗氧化剂或在辅助生殖受精患者的体外未成熟卵母细胞培养物中添加抗氧化剂可改善生育结果[39]。针对受损胰岛素信号通路的靶向治疗取得一定进展。随着超重及肥胖群体的不断增加，减重手术被认为是一种控制体质量、改善代谢及提高生育力的有效手段。一项多中心、开放、随机对照试验比较减肥手术与药物治疗对多囊卵巢综合征、肥胖和月经过少或闭经女性的自发排卵率影响，显示减肥手术组患者体质量、腰围减小，血压、胰岛素及性激素水平均改善，但对显著肥胖群体的效果明显，且基于伦理等因素，尚缺乏大规模的临床研究进行验证[40]。因此，临床建议改善生活状态联合药物治疗、多学科协同管理以提升胰岛素抵抗合并排卵障碍型不孕患者的排卵率及妊娠率，谨慎选择减重手术。

5 小结与讨论

胰岛素抵抗是排卵障碍型不孕症的重要原因之一，其通过影响性激素水平、代谢状态、线粒体功能、炎症水平等引发育龄期女性排卵异常，导致不孕。通过生活方式改变及联合使用胰岛素增敏剂和促排卵药物，可改善胰岛素敏感性，促进排卵功能改善，从而增加不孕症患者的妊娠机会。因此，胰岛素抵抗的早期诊断和治疗对育龄期女性具有重要临床意义。

目前胰岛素抵抗是导致女性排卵障碍的重要原因之一，但其具体发病机制仍未完全明确。胰岛素抵抗对女性卵母细胞质量、胚胎质量和子宫内膜容受性的未来影响仍有待于进一步深入探讨，且需进行高质量的随机对照临床试验验证各种干预措施和药物治疗对改善胰岛素抵抗妇女生育力与妊娠结局的作用，以及药物对母体和胚胎安全性仍需进一步评估。

此外，临床应重视和指导有生育要求的女性，在孕前进行健康的生活方式和膳食结构调整，纠正异常的代谢指标，以改善生殖结局，孕后及生产后仍需再次评估机体代谢和内分泌状态，预防母体及子代的远期并发症。

利益冲突声明：本文所有作者均声明不存在利益冲突。

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Research progress on the correlation between insulin resistance and ovulation disorder infertility

XIAO Chenxi LI Shuping

Department of Gynecology, Changzhou Affiliated Hospital of Nanjing University of Chinese Medicine, Jiangsu Province,Changzhou 213004, China

[Abstract] Infertility is an important medical and social issue affecting women of childbearing age, and the causes of female infertility are complex, among which ovulation disorders are one of the important reasons. Insulin resistance may be an independent risk factor for female infertility. This article summarizes multiple mechanisms by which insulin resistance affects ovulatory infertility, including hormone level change, endometrial damage, inflammatory reaction,mitochondrial function, and lipid metabolism disorders, and proposes relevant treatment strategies, provide insights into etiology research and clinical treatment of infertility patients with ovulation disorders.

[Key words] Ovulation disorders; Insulin resistance; Infertility; Metabolic disorders

[中图分类号] R711.6

[文献标识码] A

[文章编号] 1673-7210（2026）02（a）-0167-06

DOI：10.20047/j.issn1673-7210.25071949

[基金项目] 江苏省常州市“十四五”卫生健康高层次人才培养工程项目（常卫科教〔2022〕260号）；江苏省常州市“龙城英才计划”顶尖人才项目（常人才办[2022]20号）；江苏省常州市名中医传承工作室建设项目（常卫中医〔2020〕275号）。

[作者简介]

肖晨曦（2000.1-），女，南京中医药大学常州附属医院2023级中医妇科学专业在读硕士研究生；研究方向：女性生殖内分泌、复发性流产、不孕不育的中西医结合治疗。

[通讯作者] 李淑萍（1970.10-），女，博士，教授，博士生导师，主任中医师；研究方向：女性生殖内分泌、复发性流产、不孕不育的中西医结合治疗。

（收稿日期：2025-07-24）

（修回日期：2025-10-27）