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激素性股骨头坏死（steroid-induced osteonecrosis of the femoral head，SONFH）是临床最常见的非创伤性股骨头坏死。由于糖皮质激素在自身免疫性疾病中的广泛使用，SONFH的全球发病率呈逐年上升趋势[1]。在其进展过程中极易出现股骨头塌陷和关节功能障碍，严重影响患者生活质量，并加重社会医疗负担。因此，深入探讨SONFH的发病机制、寻找关键调控靶点，对制订有效防治策略具有重要临床意义。微RNA（microRNA，miRNA）是一类长度约22个核苷酸的内源性非编码RNA，可通过与靶基因mRNA的3’非翻译区结合，介导mRNA降解或翻译抑制，从而在转录后水平调控基因表达[2]；miRNA广泛参与细胞增殖、发育、分化与凋亡等生理过程，并在多种疾病病理机制中发挥作用[3-4]。研究显示，miRNA与成骨细胞功能异常、骨髓间充质干细胞增殖分化障碍密切相关，成为SONFH病理机制中的重要环节[5-7]。肠道微生物群是寄生于人体肠道的复杂微生物群落，包含细菌、真菌、病毒及古细菌等，其基因总数约为人类基因的150倍，被视为人体“隐形器官”[8]。肠道微生物群通过营养代谢、免疫调节及肠屏障维持等方式影响宿主健康。研究显示，肠道微生物群失衡与SONFH发病密切相关，且与miRNA存在双向调控关系，两者可通过复杂分子网络协同参与骨骼疾病的发展[9-11]。目前关于“miRNA-肠道微生物群功能轴”调控SONFH的具体机制研究仍处于探索阶段，本文围绕该功能轴系统综述其在SONFH中的作用机制，以期为SONFH的防治提供新视角与策略。

1 miRNA与SONFH

1.1 miRNA与骨代谢

骨代谢平衡依赖于成骨细胞介导的骨形成与破骨细胞介导的骨吸收的动态平衡，该平衡被打破可导致骨质疏松、骨性关节炎及SONFH等骨骼疾病。研究显示，特定miRNA可通过靶向调控骨代谢关键基因，影响成骨细胞活性、骨髓间充质干细胞增殖分化及细胞凋亡，进而参与SONFH的发生和发展[12]。miR-576-5p可靶向调控膜联蛋白（annexin，ANX）A2，并通过抑制ANXA2表达调节骨代谢；在体外实验中，过表达miR-576-5p可显著抑制ANXA2蛋白与mRNA表达，减少地塞米松诱导的骨髓间充质干细胞凋亡，并促进其成骨分化，过表达ANXA2则逆转miR-576-5p对骨髓间充质干细胞的保护作用；在兔SONFH模型中，上调miR-576-5p表达或敲低ANXA2可延缓骨密度下降，减少骨细胞凋亡，并提高骨保护素/核因子κB（nuclear factor κB，NF-κB）受体活化因子配体，提示miR-576-5p通过靶向ANXA2维持骨代谢平衡，从而抑制SONFH进展[5]。Meng等[7]研究显示，特定miRNA在SONFH中的具有调控作用，从SD大鼠中分离骨髓间充质干细胞，将其分为对照组和地塞米松组，通过miR-141模拟物、抑制剂及SOX11进行转染，显示SONFH状态下miR-141表达上调，SOX11表达下降；抑制miR-141可促进骨髓间充质干细胞增殖，SOX11过表达增强骨髓间充质干细胞增殖能力，提示抑制miR-141可能通过上调SOX11表达，从而改善SONFH。Chao等[13]以临床样本与动物模型为切入点，探索miR-1207-5p在SONFH中的作用，研究选取60例确诊SONFH的患者作为研究对象，并以同期接受髋关节置换术患者的正常股骨头组织作为对照，通过逆转录-聚合酶链反应检测发现，SONFH组坏死骨组织中miR-1207-5p的表达水平高于对照组；进一步通过免疫组织化学与免疫印迹法检测发现，miR-1207-5p的表达水平与血管内皮生长因子的表达呈负相关。此外，miR-1207-5p在银屑病患者血浆中对血管内皮生长因子有抑制作用，进一步支持miR-1207-5p可能通过调控血管内皮生长因子参与疾病进程的观点[14]。

1.2 miRNA通过信号通路调控SNOFH的骨代谢

经典Wnt信号通路在骨形成中发挥重要作用，Wnt配体与受体结合后抑制β-catenin降解，使其在细胞核内累积，进而激活成骨相关基因表达，促进骨形成。该通路对SONFH的发展具有重要意义。

1.2.1 Wnt信号通路 Ma等[15]研究显示，miR-96可通过激活Wnt信号通路促进成骨分化。过表达miR-96可上调Wnt1、β-catenin和糖原合成酶激酶-3β表达，诱导β-catenin与糖原合成酶激酶-3β磷酸化，从而促进成骨分化与骨形成；在动物实验中，miR-96高表达可提高碱性磷酸酶活性，增加钙结节数量，并增强成骨细胞活力，提示其通过激活Wnt信号通路发挥促骨形成作用；miR-96在强直性脊柱炎小鼠模型的成骨细胞中高表达，可通过靶向负调控SOST激活Wnt信号通路，促进骨形成。Ouyang等[16]在骨髓间充质干细胞中分别转染miR-31模拟物与抑制剂，并进行成骨诱导培养，21 d后检测发现，miR-31过表达组碱性磷酸酶活性降低，成骨标志基因Runx2、骨钙素表达下调；抑制miR-31则提高碱性磷酸酶活性与成骨基因表达，提示miR-31通过抑制Wnt/β-catenin信号通路削弱骨髓间充质干细胞成骨分化能力，可能促进SONFH发展。研究显示，miR-31-5p在牙髓干细胞中通过HIF-1α/BNIP3信号通路抑制成骨相关因子表达，进一步支持其在成骨分化中的抑制作用[17]。

1.2.2 Runx2相关调控 Runx2是成骨细胞分化与骨形成的关键转录因子，可直接调控碱性磷酸酶、骨钙素等成骨基因的转录。Runx2表达或功能异常将抑制骨髓间充质干细胞向成骨细胞分化，导致骨形成减少，成为SONFH骨代谢失衡的重要原因。Cui等[18]检测SONFH患者与健康对照者骨髓组织发现，SONFH组miR-27a、Runx2表达下调，过氧化物酶体增殖物激活受体-γ、载脂蛋白A5、白细胞介素-6、肿瘤坏死因子-α表达上调；骨髓间充质干细胞中过表达miR-27a可促进细胞增殖与成骨分化，抑制成脂分化，双荧光素酶报告基因实验证实miR-27a直接靶向过氧化物酶体增殖物激活受体-γ；SONFH大鼠模型中，联合注射miR-27a模拟物与骨髓间充质干细胞可减少骨丢失，上调Runx2表达，并降低白细胞介素-6、肿瘤坏死因子-α、过氧化物酶体增殖物激活受体-γ和载脂蛋白A5水平，提示miR-27a具有促进成骨、抑制成脂及抗炎作用。Kong等[19]在SONFH大鼠模型中观察到miR-137-3p表达上调，Runx2与基质细胞衍生因子-1α表达下调；双荧光素酶报告基因实验证实miR-137-3p直接靶向Runx2与基质细胞衍生因子-1α；沉默miR-137-3p可增强骨髓间充质干细胞成骨分化能力，促进内皮祖细胞动员与血管生成，将沉默miR-137-3p的骨髓间充质干细胞移植至SONFH大鼠可减轻股骨头坏死程度，增强骨组织修复能力。

2 肠道微生物群与SONFH

肠道微生物群作为肠道内共生生态系统，不仅参与营养代谢，还通过免疫调节和代谢产物分泌等途径与骨骼系统形成“肠-骨轴”调控网络。肠道微生物群主要通过“微生物群-免疫系统”与“微生物群-代谢产物”两种途径影响SONFH病理过程。

2.1 肠道微生物群-免疫系统

肠道微生物群在免疫系统发育与功能维持中起重要作用，可通过调控全身免疫状态影响骨骼健康。研究显示，特定微生物菌株可调节Th细胞分化，如分段丝状细菌和青春双歧杆菌可通过激活抗原呈递细胞促进Th17细胞分化与增殖[20]。Th17细胞分泌的白细胞介素-17等促炎性细胞因子可激活破骨细胞，在类风湿关节炎与炎症性肠病中与骨丢失密切相关。由此推测，分段丝状细菌和青春双歧杆菌可能通过促进Th17细胞分化加剧SONFH骨吸收与骨损伤[20]。无菌小鼠与常规饲养小鼠比较发现，常规饲养小鼠骨髓中CD4+T淋巴细胞数量更多，NF-κB受体活化因子配体、肿瘤坏死因子、白细胞介素-6、白细胞介素-1等促骨吸收因子表达上调，提示肠道微生物群可通过调控T淋巴细胞分化与细胞因子分泌影响骨髓免疫微环境，参与SONFH免疫相关机制[21]。研究显示，乳酸菌灌胃可提高小鼠肠系膜淋巴结CD4+T淋巴细胞比例，升高小肠分泌型免疫球蛋白A与结肠白细胞介素-10水平，降低白细胞介素-17水平，提示肠道微生物群可调节免疫细胞与细胞因子平衡，影响整体免疫状态与骨骼健康；补充鼠李糖乳杆菌GG可增强SONFH模型鼠肠屏障完整性，上调闭合蛋白、紧密连接蛋白-1表达，降低肠道通透性，减轻全身与骨髓局部炎症反应，减少NF-κB受体活化因子配体、肿瘤坏死因子-α等破骨细胞因子生成，提示肠道微生物群可通过调节肠屏障与免疫炎症状态间接调控破骨细胞生成，为益生菌干预SONFH提供实验依据[22]。

2.2 肠道微生物群-代谢产物

肠道微生物群代谢产物如短链脂肪酸与5-羟色胺在骨代谢中发挥重要作用。短链脂肪酸由结肠厌氧菌发酵膳食纤维产生，其作用机制如下：①通过G蛋白偶联受体41/ G蛋白偶联受体43或组蛋白去乙酰化酶抑制NF-κB信号通路，发挥抗炎作用；②促进Treg细胞分化，抑制破骨细胞形成，或促使幼稚T细胞分化为Th17，后者分泌NF-κB受体活化因子配体激活破骨细胞；③通过促进Treg细胞转化与激活Wnt10b增强骨形成，并调节胰岛素样生长因子-1与胰高血糖素样肽-1表达促进骨形成[23]。5-羟色胺主要由肠嗜铬细胞通过Tph1合成，占体内总量的95%，其作用如下：①与5-羟色胺1β受体结合抑制环磷酸腺苷生成，降低成骨细胞分化；②增强NF-κB受体活化因子配体对破骨细胞生成的促进作用，促进骨吸收[24]。综上所述，肠道微生物群通过调节短链脂肪酸、5-羟色胺等代谢产物水平，改变肠道通透性与炎症反应，并影响维生素D吸收与活性，从而调控骨代谢过程[25]。这些代谢物作为“信号分子”，通过血液循环到达骨骼，调控骨代谢过程。

3 “miRNA-肠道微生物群功能轴”对SONFH的作用机制

miRNA与肠道微生物群通过双向调控形成“miRNA-肠道微生物群功能轴”，共同调节肠道微生态与骨代谢稳态，成为解析SONFH发病机制的关键。该功能轴主要包括miRNA-肠道微生物群-骨稳态轴与肠道微生物群-miRNA-骨健康轴两条子轴。

3.1 miRNA-肠道微生物群-骨稳态轴

miRNA与肠道微生物群通过双向调控维持肠道微生态平衡，肠道微生态的稳定是骨稳态的重要保障，肠道微生物群失衡是SONFH的主要诱因之一[26]。在这一轴中，miRNA可作为“上游调控因子”，直接或间接影响肠道微生物群的组成与功能，调节肠道微生态平衡，进而通过“肠-骨轴”影响骨代谢；肠道微生物群可通过反馈调节，影响miRNA的表达，形成动态调控网络。miRNA对肠道微生物群的调控主要通过两种途径：①靶向调控宿主肠道细胞基因，影响肠道微生物群定植环境。如miR-21在肠道中的表达水平与肠道微生物群多样性显著相关，其可通过靶向调控宿主肠黏膜细胞中的白细胞介素-10基因，影响肠道局部的免疫炎症反应，当miR-21表达上调时，白细胞介素-10表达下调，肠道炎症加重，进而改变肠道微生物群的组成如促炎菌增多、益生菌减少。②调控肠道上皮细胞屏障功能，间接影响肠道微生物群定植与代谢。以miR-146a为例，其可通过靶向抑制NF-κB信号通路中的关键分子如肿瘤坏死因子受体相关因子6、白细胞介素-1受体相关激酶1，抑制NF-κB信号通路激活，减轻肠道炎症反应，促进肠道上皮细胞紧密连接的修复，增强肠屏障功能，从而维持肠道微生物群的稳态平衡，为骨稳态提供保障[27]。肠道微生物群在miRNA调节SONFH中起纽带作用。肠上皮细胞miRNA缺陷小鼠出现屏障功能受损、结肠炎加重与微生物群失衡；植入健康小鼠粪便miRNA后可恢复微生物组成、抑制结肠炎症，提示miRNA对SONFH的调控依赖微生物群的中介作用[28]。肠道微生物群对miRNA的反馈调节同样关键，在短链脂肪酸中，丁酸的调控作用最突出，丁酸可通过抑制组蛋白去乙酰化酶的活性，促使组蛋白乙酰化水平升高，进而激活特定miRNA如miR-29b的转录，上调其表达，驱动肠道上皮细胞修复，促进肠屏障功能恢复[29]。此外，当肠道微生物群失衡时，可导致白细胞介素-6、肿瘤坏死因子-α等促炎性细胞因子大量释放，这些炎症因子可激活NF-κB信号通路，进而调控宿主细胞中miRNA的表达如上调miR-146a、miR-29b表达，宿主miRNA表达的改变又可进一步影响肠道微生物群的组成与功能，形成miRNA-肠道微生物群-炎症的循环调控[30]。综上所述，miRNA与肠道微生物群通过动态网络共同维持肠道微生态和骨稳态，该网络失衡时可通过“肠-骨轴”加剧SONFH骨代谢障碍。

3.2 肠道微生物群-miRNA-骨健康轴

肠道微生物群可作为上游调控因子，通过代谢产物进行表观遗传调控，影响miRNA表达与功能，进而调节骨细胞活性与骨代谢平衡，形成肠道微生物群-miRNA-骨健康轴。

短链脂肪酸作为肠道微生物群的核心代谢产物，不仅可直接调控骨细胞功能，还可通过调控miRNA的表达，间接影响骨代谢。其中，对miR-29b的调控是研究最明确的机制之一，且与SONFH的病理过程密切相关[31]。短链脂肪酸尤其是丁酸，可通过抑制组蛋白去乙酰化酶的活性，促进组蛋白乙酰化修饰，进而激活特定miRNA的转录。丁酸通过结肠细胞上的单羧酸转运蛋白-1和溶质转运蛋白SLC5A8进入肠道上皮细胞，随后抑制组蛋白脱乙酰酶2的活性，减少组蛋白脱乙酰酶2与H19启动子区的结合，增加H19启动子区H3K27的乙酰化水平（H3K27乙酰化是基因激活的标志），进而促进miR-29b的转录[32]。在肠道上皮细胞修复过程中，丁酸通过抑制组蛋白脱乙酰酶活性，促使miR-29b表达上调，驱动肠道上皮细胞修复，促进肠屏障功能恢复，减少炎症因子入血对骨代谢的干扰[33]。

微生物群失衡时，白细胞介素-6、肿瘤坏死因子-α等炎症因子通过血液循环到达骨髓，激活骨细胞NF-κB信号通路，调控miRNA表达。Wang等[34]在肠易激综合征腹泻型患者中发现，结肠miR-29b-3p表达上调，且NF-κB/MLCK信号通路激活；尽管该研究未直接针对SONFH，但提示类似机制可能存在于SONFH中，即微生物群失衡通过炎症调控miR-29b影响骨代谢。在骨代谢中，miR-29b具有双重调控作用。Li等[35]研究显示，在成骨细胞分化过程中，miR-29b具有双重调控作用：一方面可降低COL1A1、COL5A3和COL4A2的3’非翻译区序列活性及内源性基因表达，调控矿化阶段胶原蛋白的积累，防止胶原蛋白过度沉积导致的纤维化，并促进矿物质沉积；另一方面可直接下调组蛋白脱乙酰酶4、转化生长因子-β3、ACVR2A、CTNNBIP1和DUSP2等成骨细胞分化抑制剂的蛋白表达，解除这些分子对成骨分化的抑制，促进成骨作用[36]。研究显示，在NF-κB受体活化因子配体诱导的破骨细胞生成过程中，miR-29-3p家族（含miR-29a、miR-29b、miR-29c）的表达水平显著升高；若抑制髓系细胞中miR-29的活性，可通过上调降钙素受体的表达，下调组织蛋白酶K的表达，进而减少骨吸收，增加小梁骨和皮质骨的体积[37]。可见，miR-29b在骨代谢中对成骨和破骨过程均有重要调控作用。短链脂肪酸中的丁酸作为组蛋白脱乙酰酶抑制剂，可显著上调miR-29b的表达，而miR-29b通过靶向抑制DKK1（Wnt信号通路负调控因子）和SFRP2（成骨分化抑制剂）等负向调控成骨细胞分化的基因，解除其对成骨过程的抑制，最终促进成骨细胞分化与骨形成。当肠道微生物群失衡导致短链脂肪酸生成减少时，miR-29b表达下调，其对成骨的促进作用减弱，可能加剧SONFH的骨形成障碍，是肠道微生物群-miRNA-骨健康轴调控SONFH的核心机制之一。miRNA和骨健康核心效应路径见图1。

综上所述，“肠-骨轴”的调控机制可在骨质疏松症、类风湿关节炎和SONFH等多种骨骼疾病中发挥独特价值。在SONFH中，肠道微生物群与miRNA的共同调控作用不仅有效改善骨组织血供，还可抑制炎症反应的发生，为临床对SONFH的治疗提供新靶点。

4 小结与展望

本文系统综述miRNA与肠道微生物群在SONFH中的作用及相互调控机制，明确“miRNA-肠道微生物群功能轴”在SONFH病理过程中的核心地位。miRNA可通过靶向ANXA2、SOX11、血管内皮生长因子等骨代谢关键基因，以及干预Wnt、Runx2等信号通路直接影响SONFH骨代谢平衡，有望成为SONFH防治的靶点或生物标志物；肠道微生物群则通过“微生物群-免疫系统”与“微生物群-代谢产物”途径间接调控骨代谢，其失衡与骨量改变、炎症反应密切相关，是SONFH的重要诱因。miRNA与微生物群通过双向调控形成功能轴，miRNA可调节微生物群稳态，微生物群改变又通过代谢产物影响miRNA表达，共同调控SONFH发展。深入揭示两者相互作用机制，有望为SONFH防治开辟新途径。

虽然本文为理解SONFH发病机制提供新视角，但从基础研究向临床转化仍面临一定挑战。以miRNA治疗为例，其递送技术存在明显瓶颈，miRNA作为小分子核酸易被核酸酶降解，且难以穿透细胞膜进入骨细胞或骨髓间充质干细胞，导致生物利用度低。虽有研究开发基于透明质酸水凝胶的纳米颗粒递送系统提高miRNA靶向性与稳定性，但在临床应用中如何精准控制纳米颗粒尺寸、表面电荷与载药量，实现miRNA安全高效递送至股骨头坏死区域，仍是待解难题；递送载体可能引发免疫反应，如何在提高效率的同时避免不良反应是影响miRNA临床应用的关键。

未来研究可从以下3个方面展开：①深入解析“miRNA-肠道微生物群功能轴”的具体分子机制，明确更多关键调控分子如新型miRNA、微生物菌株，为靶点开发提供依据；②突破临床转化瓶颈，优化miRNA递送系统如结合靶向肽、可降解载体，提高其在骨组织中的靶向性与稳定性，并探索微生物群调控策略如益生菌、益生元、粪菌移植在SONFH中的临床应用效果；③开展多中心、大样本量临床研究，验证miRNA生物标志物的诊断价值及“miRNA-微生物群”联合干预效果，为SONFH防治新策略提供临床证据。

利益冲突声明：本文所有作者均声明不存在利益冲突。

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【作者机构】	¹甘肃中医药大学中医临床学院； ²甘肃省中医药研究院
【分类号】	R336
【基金】	甘肃省中医药科研项目(GZKZ-2024-7)

“miRNA-肠道微生物群功能轴”对激素性股骨头坏死作用机制研究进展

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