三阴性乳腺癌（triple-negative breast cancer，TNBC）是指雌激素受体、孕激素受体和人类表皮生长因子受体-2表达均为阴性的乳腺癌，具有低分化、高侵袭性、预后差、高复发率的特点[1]。由于缺乏有效的治疗靶点，TNBC的治疗通常以化疗为主，但患者常表现出较差的耐受性，并经历显著的副作用[2]。

近年来，以免疫检查点抑制剂（immune checkpoint inhibitors，ICIs）为代表的免疫治疗，显示出通过调节免疫反应治疗TNBC的潜力。然而，TNBC具有高度异质性，不同亚型对免疫治疗的反应存在显著差异，且极易产生耐药性[3-4]。抗血管生成药物不仅抑制肿瘤血管新生，而且能减轻免疫抑制，从而逆转免疫耐药微环境。基于此，本文将重点讨论血管生成和免疫微环境在TNBC中的作用，分析抗血管生成药物联合ICIs的潜在应用，旨在为TNBC的个性化治疗提供新思路。

1 血管生成与TNBC

血管生成是指从现存的血管网中形成新血管的过程。在TNBC中，异常的血管生成被认为是肿瘤高侵袭性和转移潜能的主要驱动因素。血管生成的异常激活与多种疾病的发生和发展密切相关，且调控肿瘤血管生成的关键因子——血管内皮生成因子在TNBC中高表达[5]。

1.1 生理性血管生成

血管新生包括激活、降解、出芽、迁移和增殖、管腔形成和血管成熟等多个步骤。在生理情况下，血管生成在胚胎发育、组织修复、月经周期等生理过程中起重要作用[6]。

血管生成受多种细胞因子调控。其中，血管内皮生成因子通过与其受体结合发挥重要作用，能激活内皮细胞增殖和迁移，促进新血管生成[7]。此外，成纤维细胞生长因子、血小板衍生生长因子和表皮生长因子发挥重要作用，共同参与内皮细胞的增殖和迁移，以及平滑肌细胞和成纤维细胞的募集与增殖，进一步维持新生血管正常的结构和功能[8]。

1.2 病理性血管生成

肿瘤细胞通过分泌多种促血管生成因子，触发病理性血管生成过程。与正常血管不同，肿瘤中的新生血管具有形态不规则、结构不稳定、血流不通畅等特点。这些异常的血管为肿瘤细胞生长提供必要营养，并为肿瘤细胞进入血液循环提供途径，从而促进远处转移[9]。

血管生成在TNBC中尤为关键，血管内皮生成因子是最强的促血管生成因子，血管内皮生成因子的高表达与肿瘤的不良预后密切相关。研究显示，血管内皮生成因子在TNBC中的表达高于其他亚型，TNBC的恶性程度高和侵袭能力强可能与此有关，暗示抗血管生成药物在TNBC临床治疗中的潜力[10-11]。

2 TNBC中免疫微环境特征和免疫逃逸

肿瘤免疫微环境是由肿瘤细胞、免疫细胞、成纤维细胞、细胞外基质成分及各种信号分子构成的动态的生态系统[12]。

与乳腺癌其他亚型比较，TNBC具有复杂的肿瘤免疫微环境，其特征是大量的免疫细胞浸润，这些细胞不仅具有识别和攻击肿瘤细胞的潜力，还可促进肿瘤生长和帮助肿瘤逃避免疫监视，在肿瘤转移和耐药中发挥重要作用[13]。研究显示，在TNBC中，肿瘤浸润淋巴细胞的异常浸润和功能紊乱可直接影响抗肿瘤免疫应答的效果[14]。

TNBC肿瘤细胞能通过多种机制逃避免疫系统的识别和攻击。除利用免疫抑制细胞如调节性T细胞和髓系抑制性细胞外，还可通过上调免疫检查点分子如程序性死亡受体配体1抑制T淋巴细胞活性，降低其肿瘤杀伤能力[15]。此外，TNBC肿瘤细胞还能通过释放白细胞介素-10和转化生长因子-β等免疫抑制因子，营造免疫抑制微环境，从而支持肿瘤的生长和转移[16]。

综上所述，免疫细胞的大量浸润和肿瘤免疫逃避机制共同塑造一个免疫抑制微环境，促进TNBC的发生和发展并限制免疫治疗的效果。因此，增强有益的免疫细胞浸润如细胞毒性T细胞和改善免疫抑制微环境对TNBC患者预后至关重要。

3 TNBC中血管生成与肿瘤免疫微环境的相互作用

在缺氧和免疫抑制因素的影响下，血管生成和肿瘤免疫微环境的相互作用不仅使免疫系统对肿瘤细胞的识别与清除变得困难，而且异常血管的生成为肿瘤播散提供途径。这种协同机制加剧肿瘤的转移和耐药，为联合治疗提供理论依据。

3.1 血管新生对免疫细胞功能的调节

病理性血管生成导致血管网呈现高度紊乱，这一结构变化显著影响免疫细胞浸润。一方面由于血流不畅，免疫细胞难以有效穿透肿瘤组织；另一方面肿瘤内部的缺氧环境刺激肿瘤细胞分泌可溶性因子，招募免疫抑制细胞到肿瘤部位，进一步削弱抗肿瘤免疫反应[17-18]。研究显示，TNBC肿瘤细胞普遍高表达血管内皮生成因子和缺氧诱导因子-1α，两者在肿瘤血管生成和调节肿瘤免疫微环境中起重要作用[19]。血管内皮生成因子和缺氧诱导因子-1α不仅可促进血管生成，还可通过抑制效应T细胞活性和募集调节性T细胞及M2型肿瘤相关巨噬细胞等免疫抑制细胞改变肿瘤免疫微环境[20-21]。此外，缺氧环境进一步削弱肿瘤浸润淋巴细胞的抗肿瘤功能，使肿瘤细胞能有效逃避免疫监视，并通过异常血管实现快速增殖和播散[22]。

因此，通过抗肿瘤血管生成，不仅可纠正肿瘤血管的异常结构，缓解乏氧微环境，而且可增强免疫细胞的浸润能力，同时减少免疫抑制细胞的积累，从而部分逆转免疫逃逸。

3.2 肿瘤免疫微环境对血管生成的促进作用

肿瘤免疫微环境中的免疫细胞直接或间接调控血管生成。肿瘤相关巨噬细胞在缺氧及缺氧诱导的酸性环境下极化为M2表型，可分泌血管内皮生成因子、血小板衍生生长因子、成纤维细胞生长因子2等因子，直接促进血管生成[23]。同时，缺氧情况下，肿瘤相关巨噬细胞通过与内皮细胞竞争葡萄糖的利用，形成结构异常的肿瘤血管，异常生成的血管加重缺氧环境，并通过正反馈进一步增强免疫抑制和肿瘤血管生成[24]。

4 抗血管生成联合ICIs的理论基础

TNBC以异常血管生成和免疫逃逸为标志，使抗血管生成药物与ICIs联合成为一种有效的抗肿瘤策略。抗血管生成治疗已被证明可增强免疫反应，特别是通过血管正常化和纠正缺氧改善CD8+T淋巴细胞的功能，而ICIs能激活T淋巴细胞免疫对抗肿瘤免疫逃逸[25]。此外，血管内皮生成因子-A可增强程序性死亡受体1和其他参与CD8+T淋巴细胞衰竭的抑制性检查点的表达，而针对血管内皮生成因子-A的抗血管生成药物可逆转上述情况，为联合治疗提供理论依据[26]。在TNBC小鼠模型中，联合使用抗血管生成药物和ICIs可显著提高生存率，为后续临床研究提供坚实的理论基础[25]。FUTURE-C-Plus临床试验进一步验证抗血管生成与程序性死亡受体1抑制剂联合方案在TNBC患者中的潜力[27]。

5 临床实践：抗血管生成联合免疫疗法的治疗突破

ICIs已在TNBC治疗中取得显著成效。目前，已有帕博利珠单抗、特瑞普利单抗、阿替利珠单抗等程序性死亡受体1/程序性死亡受体配体1抑制剂被批准用于部分TNBC患者。在早期TNBC患者中，KEYNOTE-522研究全面评估帕博利珠单抗联合化疗的效果显示，程序性死亡受体配体1阳性患者的病理完全缓解率显著提高，尤其是在高复发风险患者中效果显著，且患者总体耐受性良好[28]。NeoSACT研究显示，信迪利单抗联合安罗替尼和化疗能在早期TNBC患者新辅助治疗中发挥协同增效作用，总体病理完全缓解率达69.0%，程序性死亡受体配体1阳性组（程序性死亡受体配体1综合阳性评分 ≥10分）病理完全缓解率为64.7%，在程序性死亡受体配体1阴性患者中实现75.0%的病理完全缓解率[29]。与KEYNOTE-522研究结果比较，NeoSACT研究中抗血管生成药物的加入可提升程序性死亡受体配体1阴性患者的病理完全缓解率，可能原因是联合抗血管生成药物增加肿瘤血管正常化效果。这不仅可改善组织灌注，减少肿瘤内缺氧，还可促进肿瘤微环境中免疫效应细胞的浸润和活化，这一发现有望扩大免疫治疗适用群体。

在晚期TNBC患者中，ICIs联合抗血管生成治疗显示出一定的抗肿瘤效果。一项前瞻性、多中心Ⅱ期临床入组既往蒽环和紫杉类药物经治且中位治疗线数为2线的晚期TNBC患者，接受卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼、艾立布林治疗，中位无进展生存期达到8.1个月，疾病控制率为87.0%。研究显示，即使是程序性死亡受体配体1阴性患者或曾经接受过包括ICIs在内的多线系统治疗患者，也能从免疫联合抗血管生成治疗中获益[30]。

尽管ICIs联合化疗已成为晚期TNBC患者的标准一线治疗方案之一，但抗血管生成药物与ICIs联合治疗策略有其独特价值。与传统化疗药物通过细胞毒作用诱导免疫原性细胞死亡比较，抗血管生成药物则专注于重塑免疫耐药微环境，为免疫反应创造理想环境，两者机制不同且高度互补[31]。一方面，抗血管生成药物能纠正肿瘤血管结构及功能异常，显著提高效应T细胞的浸润，从而发挥与免疫治疗的协同增效作用；另一方面，肿瘤血管的正常化可改善肿瘤细胞因长期缺氧导致的酸性环境，抑制免疫抑制细胞招募，进而解除肿瘤免疫微环境的抑制状态，最终达到抑制肿瘤生长的效果。此外，从安全性角度出发，传统化疗药物在发挥抗肿瘤作用的同时常伴随骨髓抑制、粒缺性发热等不良反应，因此对高龄、耐受性差、既往多线化疗耐药或不适合继续化疗患者，抗血管生成药物联合ICIs成为一个新的治疗选择。未来深入研究有助于更好地挖掘其作用机制，并取得最佳的临床获益。见表1。

表1 免疫联合抗血管生成治疗的临床试验

NCT编号入组群体治疗方案效果结论NCT04877821[29]Ⅱ～Ⅲ期TNBC患者安罗替尼+信迪利单总群体病理完全缓解率达69.0%，三药联合方案在早期TNBC（包括程序性（n =29）抗+化疗新辅助治疗，程序性死亡受体配体1阳性组（程死亡受体配体1阴性）新辅助治疗中具有术后继续信迪利单抗序性死亡受体配体1综合阳性评协同增效作用辅助治疗分 ≥10分，n=17）病理完全缓解率为64.7%，程序性死亡受体配体1阴性组（n=12）病理完全缓解率达75.0%NCT04408118[32]未经治疗的不可切除阿替利珠单抗联合贝全群体中位无进展生存期为11.0个三联方案在不筛选程序性死亡受体配体局部晚期或转移性伐珠单抗和紫杉醇月，中位总生存期为27.4个月，客观1状态的晚期TNBC中显示出显著效果，TNBC，允许既往（新）缓解率为63.0%，临床获益率为且安全性可控，尤其在程序性死亡受体辅助化疗（无病间隔80.0%；在程序性死亡受体配体1阴配体1阴性群体中，效果远超历史数据＞12个月）（n =100）性群体（97.6%）中，中位无进展生存期为9.3个月，中位总生存期为24.5个月NCT03394287[33]系统治疗少于三线晚阿帕替尼持续给药阿帕替尼连续给药队列（n=30）：中卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼在晚期TNBC期TNBC患者（n=40）（第1～14天）或间歇位无进展生存期为3.7个月；客观缓患者中显示出良好的治疗效果，且安全性给药（第1～7天）联解率为43.3%，阿帕替尼间歇给药可控合卡瑞利珠单抗队列（n=10），中位无进展生存期为1.9个月，未观察到客观缓解NCT04303741[30]晚期TNBC患者中位治阿帕替尼联合卡瑞利总群体中位无进展生存期达8.1个卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼和艾立布林疗线数为二线（n=46）珠单抗和艾立布林月客观缓解率为37.0%，疾病控制的联合治疗后线TNBC具有良好的临床率为87.0%，临床获益率为50.0%效果，且毒性可控；即使是程序性死亡受体配体1阴性肿瘤患者或接受过包括检查点抑制剂在内的多线系统治疗患者，也能从该三联治疗方案中获益NCT04129996[34]未经治疗的免疫调节型法米替尼+卡瑞利珠中位缓解持续时间为14.9个月，中该三药联合方案治疗晚期免疫调节型晚期TNBC患者 （n=48）单抗+白蛋白结合型位无进展生存期为13.6个月；客观TNBC效果显著，安全性可控紫杉醇缓解率为81.3%

6 个性化治疗的潜力

近年来，随着多组学技术的蓬勃发展，从多维度对TNBC肿瘤微环境及内部异质性进行分析，且在临床实践中逐步形成个性化治疗策略。肿瘤免疫微环境、血管生成和肿瘤内部异质性是TNBC异质性的关键驱动因素，进而导致不同患者间治疗反应差异巨大。近年来的研究为支持个性化治疗策略提供临床证据。

6.1 免疫微环境与个性化免疫治疗

免疫微环境中程序性死亡受体配体1表达水平、肿瘤突变负荷和肿瘤浸润淋巴细胞丰度已被确立为免疫治疗的关键预测标志物。在IMpassion031研究中，早期程序性死亡受体配体1阳性TNBC患者接受阿替利珠单抗联合新辅助化疗，病理完全缓解率显著提升[35]。IMpassion131研究显示，阿替利珠单抗联合紫杉醇在晚期一线程序性死亡受体配体1阳性TNBC患者中的效果差异无统计学意义[36]。提示单一的免疫治疗可能难以克服免疫抑制微环境。进一步分析发现，肿瘤相关巨噬细胞能通过分泌血管内皮生成因子、白细胞介素-10等因子抑制肿瘤浸润淋巴细胞功能，削弱免疫治疗效果。因此，基于特定肿瘤微环境特征如程序性死亡受体配体1表达、肿瘤浸润淋巴细胞和肿瘤相关巨噬细胞比例的个性化免疫治疗可能为TNBC患者带来更大的生存获益。

6.2 血管生成对个性化治疗的影响

异常血管生成是肿瘤快速生长的关键条件，血管内皮生成因子不仅能加速肿瘤血管生成，还能通过减少T淋巴细胞浸润等促进免疫抑制环境，加速肿瘤进展。尽管将抗血管生成与ICIs联合应用于TNBC尚缺乏大规模临床研究数据，但抗血管生成药物使肿瘤血管正常化，提高效应T细胞的浸润，并能改善肿瘤免疫微环境的抑制状态，最终达到抑制肿瘤生长的效果[37]。未来研究应充分评估血管内皮生成因子水平和血管生成状态，以进一步探讨抗血管生成和免疫治疗的协同作用，从而优化治疗策略。

6.3 肿瘤内异质性对个性化治疗的影响

TNBC侵袭性强，其特征是显著的肿瘤内异质性，给治疗带来挑战。一项来自上海复旦大学基于多组学数据全面表征TNBC的肿瘤内异质性研究发现，遗传或组织学肿瘤内异质性的增加与较低的总生存期相关，研究人员在随后基于抗程序性死亡受体1的临床试验中显示，高肿瘤内异质性可降低TNBC患者的生存率，如病理完全缓解率、客观缓解率显著降低，无进展生存期和总生存期缩短，并赋予免疫治疗耐药性[38]。

7 临床挑战与应对策略

7.1 安全性管理：寻找临床效果与药物不良反应的平衡

近年来，在免疫治疗与抗血管生成治疗为TNBC患者带来生存获益的同时，应充分关注其安全性。ICIs的使用可能伴随着不良事件的发生，如肺炎、甲状腺功能异常、皮疹等，影响患者生活质量。研究显示，对免疫治疗安全性的有效管理如甲状腺功能监测，有助于患者更好的耐受治疗[39]。

尽管抗血管生成药物抑制肿瘤血管形成，但常面临高血压和蛋白尿等问题，其不良反应通常可逆，及时的早期干预及对症治疗至关重要。

综上所述，为了实现免疫联合抗血管生成治疗临床效果的最大化并减少药物不良反应，关键在于药物安全性的有效管理，制订个性化联合用药方案，同时建立多学科协作，实现临床效果与安全管理的全程把控。

7.2 临床治疗决策制订与动态化监测

TNBC患者临床治疗决策的制订除需要结合效果和副作用对生活质量的影响外，还需要综合考虑肿瘤微环境和基因组特征等多种因素。对血管内皮生成因子高水平的群体可能从免疫治疗和抗血管生成药物的联合方案中获益更多；存在BRCA基因突变的患者可优先选择免疫治疗联合PARP抑制剂；具有肿瘤浸润淋巴细胞高丰度的程序性死亡受体配体1阳性患者可能从ICIs中获益更大。

液体活检作为一种新型手段，在癌症的早期诊断、治疗反应监测等方便显示出巨大潜力。通过监测循环肿瘤DNA、循环肿瘤细胞及外周血中外泌体等生物标志物，提供动态的肿瘤监测，但其在临床实践中的准确性和稳定性仍需进一步验证[40]。此外，未来研究还应关注肿瘤微环境的动态变化、免疫细胞浸润水平和血管生成状态等生物标志物，制订更精准的个性化治疗策略，从而为TNBC患者提供最佳的治疗方案。

8 小结与展望

TNBC具有高度侵袭性和异质性，相较于其他亚型来说，目前仍缺乏特异性的治疗方案。近年来在免疫治疗、靶向治疗等方面取得的突破性进展，为患者带来新希望。

抗血管生成药物通过双重作用机制重塑免疫耐药微环境。一方面，抗血管生成药物能纠正肿瘤血管结构及功能异常，显著提高效应T细胞的浸润，从而发挥与免疫治疗的协同增效作用；另一方面，肿瘤血管的正常化可改善肿瘤细胞因长期缺氧导致的酸性环境，抑制免疫抑制细胞招募，进而解除肿瘤免疫微环境的抑制状态，最终达到抑制肿瘤生长的效果，这一协同机制为抗血管生成与免疫联合方案提供坚实基础。随着对肿瘤免疫微环境、免疫逃逸机制及肿瘤生物标志物的不断深入探索，为未来治疗提供新靶点。抗血管生成药物联合免疫治疗临床试验的阳性结果有助于建立新治疗方案，并为不同亚型患者提供个性化的治疗策略。

TNBC作为乳腺癌中预后最差的亚型，患者的生存期有望在以免疫治疗或免疫联合抗血管生成治疗方案下得到提升。未来研究应继续探索新的联合治疗方案，通过多学科协作和不断创新，希望在TNBC治疗方案上取得更大进展。

利益冲突声明：本文所有作者均声明不存在利益冲突。

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Synergistic mechanism and research progress on anti-angiogenic drugs combined with immune checkpoint inhibitors in the treatment of triplenegative breast cancer

XU Ting YUAN Yuan

Department of Oncology, the Affiliated Cancer Hospital of Nanjing Medical University Jiangsu Cancer Hospital, Jiangsu Province, Nanjing 210009, China

[Abstract] Triple-negative breast cancer (TNBC) is a highly invasive subtype of breast cancer, has become a major challenge in clinical treatment because of its strong invasion, lack of effective targets, and susceptibility to immune resistance. Traditional immune checkpoint inhibitors (ICIs) play an important role in the treatment of TNBC, but their effectiveness is limited by highly immunosuppressive tumor microenvironment. In recent years, anti-angiogenic drugs have been widely used in clinical tumor treatment, key angiogenic factors, including vascular endothelial growth factor are abnormally overexpressed in TNBC, anti-angiogenic drugs have great potential in the treatment of TNBC. Antiangiogenic drugs can reshape tumor microenvironment, potentially reversing immune resistance, and becoming a key strategy to further enhance efficacy of ICIs. This article aims to summarize existing evidence, analyze synergistic action mechanism and clinical breakthroughs of anti-angiogenic drugs combined with ICIs in TNBC, and explore challenges and future development directions faced, providing reference for research and clinical practice in this field.

[Key words] Triple-negative breast cancer; Antiangiogenic therapy; Immune checkpoint inhibitors; Tumor immune microenvironment

[中图分类号] R737.9

[文献标识码] A

[文章编号] 1673-7210（2026）02（a）-0179-07

DOI：10.20047/j.issn1673-7210.25071853

[基金项目] 江苏省卫生健康委员会科研重点项目（K2024068）；北京希思科——朝阳肿瘤研究基金资助项目（Y-Young2022-0072）。

[作者简介]

许婷（1999.9-），女，南京医科大学第四临床医学院2023级肿瘤学专业在读硕士研究生；研究方向：乳腺癌靶向治疗及耐药机制。

[通讯作者] 袁渊（1981.1-），女，博士，主任医师，江苏省肿瘤医院肿瘤内科行政副主任；研究方向：乳腺癌靶向治疗及耐药机制。

（收稿日期：2025-07-23）

（修回日期：2025-10-10）