肾细胞癌（renal cell carcinoma，RCC）是全球高发恶性肿瘤之一，2022年新增确诊病例数已突破43万例[1]。从病理分型来看，肾透明细胞癌（clear cell renal cell carcinoma，ccRCC）占比最高，约80%，其余20%统称为非ccRCC，其中以肾乳头状癌和肾嫌色细胞癌两种亚型最常见[2]。ccRCC患者预后较差，初诊时已有转移的患者比例超过30%，且接受手术切除的患者中40%可出现术后复发[3]。近20年来，随着靶向治疗和免疫治疗相继问世，转移性ccRCC的治疗取得重大突破。根据欧洲肿瘤医学会最新临床实践指南，双重免疫检查点抑制剂疗法或免疫检查点抑制剂联合抗血管生成酪氨酸激酶抑制剂疗法已成为晚期ccRCC患者的一线标准治疗方案。但临床数据显示，转移性ccRCC患者接受系统治疗的中位总生存期仍维持在16～50个月，实现晚期RCC根治的病例仍罕见[4-5]。细胞疗法在血液系统恶性肿瘤的治疗中已成为一种成熟的治愈手段，但其在实体肿瘤中，特别是在RCC中的应用仍处于探索阶段。

1 异基因造血干细胞移植

异基因造血干细胞移植通过免疫移植物抗肿瘤效应，已在原发性和转移性RCC的治疗中取得一定成效。基于14项临床研究的汇总分析，异基因造血干细胞移植对RCC的客观缓解率波动于0%～71%[6]。然而移植物抗宿主病是限制该疗法临床应用的主要障碍。数据显示，约50%的患者可出现急性或慢性移植物抗宿主病，移植相关死亡率高达33%[6-7]。在白血病治疗中，短期应用免疫抑制剂可有效降低异基因造血干细胞移植后的移植物抗宿主病发生率，且不影响免疫移植物抗肿瘤效应[8]。这一发现可能为优化RCC的异基因造血干细胞移植方案提供重要启示。

在临床异基因造血干细胞移植治疗前，常规需进行清髓性预处理，其目的在于清除病态细胞、抑制宿主免疫系统，为供体干细胞植入创造适宜的微环境。目前最常用的预处理方案是烷化剂单用或联合全身照射，但这些传统方法具有显著的细胞毒性，常可导致移植物抗宿主病的发生和加重。研究显示，其可采用放射性标记抗体或抗体药物偶联物等新型预处理方法[9]。相较于传统方案，这些新方法具有更高的靶向特异性，能有效降低治疗相关毒性。

2 白细胞介素-2和白细胞介素-2受体变体

白细胞介素-2在转移性肿瘤治疗中具有重要价值，既可作为单一疗法使用，又可与其他免疫疗法联合应用[10]。然而白细胞介素-2治疗存在一定局限性，其最显著的特征是对T淋巴细胞的双向调节作用，既能诱导T淋巴细胞分化为调节性T细胞，又能促进效应T细胞的分化。针对这一问题，最新研究开发一种正交白细胞介素-2/白细胞介素-2受体系统[11]。该系统的独特之处在于：①不与内源性白细胞介素-2或白细胞介素-2受体发生交叉反应；②特异性激活过继转移的T淋巴细胞；③选择性地作用于人白细胞介素-2受体β而不激活人白细胞介素-2受体α（CD25）。这种精准调控机制可有效阻断调节性T细胞的分化途径，从而显著改善传统白细胞介素-2治疗相关的并发症。研究显示，人正交白细胞介素-2/白细胞介素-2受体β系统可增加白血病小鼠模型嵌合抗原受体T细胞的增殖和抗肿瘤活性[12]。

白细胞介素-2融合蛋白及其变体在临床前研究和临床试验中均显示出良好的应用前景。以程序性死亡受体1（programmed death-1，PD-1）/白细胞介素-2v为例，该新型免疫细胞因子具有以下特征：①能同时顺式结合PD-1和白细胞介素-2受体βγ；②可有效恢复PD-1+T细胞因子1+干细胞样CD8+T淋巴细胞向效应T细胞的分化能力[13]。这一发现对以PD-1阻断为核心的免疫治疗策略具有重要意义。

3 T细胞受体基因修饰的T细胞

肿瘤微环境中的免疫抑制因子可导致T淋巴细胞耗竭或功能失活，这是限制T淋巴细胞介导抗肿瘤治疗持续性的关键因素之一[14]。针对这一难题，研究者开发基于T细胞受体改造的T细胞受体基因修饰的T细胞疗法，并引入PD-1：28嵌合开关受体进行功能优化。其作用机制具有双重优势：①T细胞受体基因修饰的T细胞通过改造后的天然T细胞受体可特异性识别肿瘤细胞表面主要组织相容性复合体-抗原肽复合物，实现特异性杀伤；②PD-1：28嵌合开关受体通过将PD-1的胞外区与CD28的胞内信号域融合，可将肿瘤微环境中的抑制性信号转化为激活信号，不仅有效防止T淋巴细胞耗竭，还能促进T淋巴细胞扩增[15]。此外，阻断PD-1/程序性死亡受体配体1（programmed death-ligand 1，PD-L1）等免疫检查点信号对维持T淋巴细胞活性、恢复效应功能至关重要[16]。

4 嵌合抗原受体T细胞

嵌合抗原受体T细胞治疗是通过基因工程技术将人工设计的嵌合抗原受体导入T淋巴细胞而实现的免疫治疗方法。嵌合抗原受体分子由4个关键功能域构成：①胞外抗原识别区；②铰链连接区；③跨膜锚定区；④胞内信号转导区[17]。与传统T细胞受体基因修饰的T细胞不同，嵌合抗原受体T细胞具有独特的抗原识别特性：一方面不依赖于主要组织相容性复合体分析呈递；另一方面仅能识别在细胞膜上表达的靶抗原。目前嵌合抗原受体T细胞治疗已在血液系统恶性肿瘤中取得显著成效，在实体瘤包括RCC治疗领域展现出良好的应用前景[18-20]。针对RCC，潜在的嵌合抗原受体T细胞治疗靶点包括CD70、碳酸酐酶Ⅸ、c-Met、黏蛋白-1及受体酪氨酸激酶样孤儿受体2等分子。

CD70在ccRCC中呈现高表达，而在正常肾组织中几乎不表达，这一表达特征使其成为嵌合抗原受体T细胞治疗的理想靶点[21-22]。研究显示，靶向CD70的嵌合抗原受体T细胞对RCC细胞及患者来源的异种移植瘤模型均表现出显著的抗肿瘤活性[23]。COBALT-RCC Ⅰ期多中心临床试验纳入16例CD70阳性的转移性ccRCC患者，接受抗CD70嵌合抗原受体T细胞治疗后取得以下结果：①疾病控制率达81.3%，其中1例患者获得持续超过3年的完全缓解；②8例患者出现1～ 2级细胞因子释放综合征；③未观察到移植物抗宿主病、神经毒性或噬血细胞性淋巴组织细胞增生症等严重不良反应[24]。提示同种异体抗CD70嵌合抗原受体T细胞治疗在ccRCC中兼具良好效果和安全性。

碳酸酐酶作为一类含金属离子的酶家族，其核心功能是催化二氧化碳与水的可逆水合反应。碳酸酐酶Ⅸ作为该家族的重要成员，具有以下显著特征： ①在低氧微环境中呈现特异性高表达；②在ccRCC组织中表现出显著的组织特异性[25-26]。基于这些特征，碳酸酐酶Ⅸ已被确立为ccRCC诊断和预后评估的重要分子标志物。在临床转化研究方面，研究者开发首款靶向碳酸酐酶Ⅸ的嵌合抗原受体T细胞治疗（采用CD4 TM-γ结构的第一代嵌合抗原受体），其抗原识别域来源于鼠源性单克隆抗体G250[27]。然而，初期临床试验结果显示：①所有受试者均出现肿瘤进展；②多数患者伴随肝功能损伤等不良反应。在后续优化试验中，研究团队采用嵌合型G250单抗预处理，虽然成功规避肝毒性问题，但即使在最高剂量给药组，仍未观察到显著的肿瘤抑制效果[28]。

研究显示，相较于仅含CD3ζ活化结构域的第一代抗碳酸酐酶Ⅸ嵌合抗原受体T细胞（G36-CD3ζ），含有CD28共刺激结构域的第二代嵌合抗原受体T细胞（G36-CD28ζ）在ccRCC临床前模型中展现出更优的抗肿瘤效果，可使67%的试验对象达到部分肿瘤消退[29]。近期研究通过双顺反子慢病毒载体对G36-CD28ζ进行改良，使其能分泌抗PD-L1 IgG1/IgG4单抗。这种改良型嵌合抗原受体T细胞具有以下优势：①特异性靶向PD-L1阳性ccRCC细胞，并阻断PD-1/PD-L1信号通路；②可显著降低肿瘤浸润淋巴细胞中T淋巴细胞耗竭标志物表达，降幅达30%～70%；③可增强抗肿瘤活性，使肿瘤重量减少50%～80%，显著优于传统嵌合抗原受体T细胞[30]。另一项采用低剂量治疗策略的研究发现，分泌抗PD-L1 IgG4的G36 CAR CD28/BBζ外周血单个核细胞在阻断PD-L1信号时，CD28共刺激结构域表现出优于BBζ的效应：①肿瘤重量减少60%；②完全抑制转移发生；③肿瘤浸润淋巴细胞中耗竭标志物表达下调50%；提示含CD28结构域的抗碳酸酐酶Ⅸ嵌合抗原受体T细胞与PD-L1阻断剂在逆转肿瘤免疫抑制微环境方面可能具有协同效应[31]。

最新研究采用人源化ccRCC原位小鼠模型，对不同类型抗碳酸酐酶ⅨG36嵌合抗原受体T细胞的治疗效果进行系统评估，显示当CD4+/CD8+T淋巴细胞比例调整为2∶1时，基于BBζ共刺激结构域的抗碳酸酐酶ⅨG36嵌合抗原受体T细胞可诱导肿瘤完全消退。进一步机制研究显示，该治疗方案具有双重作用：①显著下调多种免疫检查点相关基因表达；②有效抑制调节性T细胞的分化[32]。

此外，在嵌合抗原受体T细胞联合治疗方面取得一定进展。研究者将酪氨酸激酶抑制剂舒尼替尼与特定结构的抗碳酸酐酶Ⅸ嵌合抗原受体T细胞（含CD8α跨膜结构域及4-1BB/CD3ζ胞内结构域）联用，在人RCC小鼠肺转移模型中实现100%生存率（60 d观察期），较抗碳酸酐酶Ⅸ嵌合抗原受体T细胞或舒尼替尼单一治疗显著降低肿瘤负荷。研究显示，舒尼替尼可促进嵌合抗原受体T细胞增殖和肿瘤浸润，同时减少肿瘤微环境中骨髓源性抑制细胞的聚集[33]。研究显示，将携带核心蛋白聚糖的溶瘤腺病毒（OAV-DEC）与同型嵌合抗原受体T细胞（含CD8α跨膜结构域及4-1BB/CD3ζ胞内结构域）联用，体外试验显示对碳酸酐酶Ⅸ+RCC细胞具有特异性杀伤作用，在人RCC小鼠皮下移植模型中可使肿瘤体积分别减小87%（OAV-DEC组）和54%（普通OAV组），证实其协同抗肿瘤效应[34]。

c-Met作为肾乳头状癌的重要分子靶点，其治疗价值已得到实验验证。在原位移植小鼠模型中，抗c-Met嵌合抗原受体T细胞治疗表现出显著抗肿瘤效果：①可明显抑制肿瘤生长；②约60%的实验动物达到完全缓解。联合应用抗c-Met嵌合抗原受体T细胞与阿昔替尼可进一步增强效果[35]。研究显示，抗受体酪氨酸激酶样孤儿受体2嵌合抗原受体T细胞在RCC小鼠模型中的抗肿瘤效应，且在小鼠中耐受性良好，未出现脱靶效应而产生毒性[36]。

目前，针对黏蛋白-1等其他潜在靶点的相关研究仍在积极探索中。

5 嵌合抗原受体自然杀伤细胞

与嵌合抗原受体T细胞类似，嵌合抗原受体自然杀伤细胞是通过将嵌合抗原受体结构导入自然杀伤细胞构建而成，使其具备同样的特异性靶向肿瘤抗原的能力。相比于嵌合抗原受体T细胞，嵌合抗原受体自然杀伤细胞的制备来源广泛且制备便捷，能通过外周血、脐带血或者诱导多能干细胞进行制备，也可来源于已建立的自然杀伤细胞系如NK-92[37]。此外，嵌合抗原受体自然杀伤细胞的临床应用优势更明显，同种异体自然杀伤细胞使用时无需供受者人类白细胞抗原配型，可显著降低治疗成本[38-40]。同时不良反应的发生率较低，包括细胞因子释放综合征和移植物抗宿主病[37-39]。嵌合抗原受体自然杀伤细胞还具有独特的抗肿瘤机制，能有效克服肿瘤细胞的内源性耐药机制，具有更强的肿瘤细胞杀伤潜力[41]。

尽管嵌合抗原受体自然杀伤细胞具有诸多优势，在临床应用中仍存在一定局限。首先体现在细胞制备技术方面，自然杀伤细胞的转导效率通常低于T淋巴细胞，且外周血来源的自然杀伤细胞体外扩增能力有限[42]。虽然脐带血来源的自然杀伤细胞在这方面有所改善，但存在成熟度不足的问题。NK-92细胞系虽易于工程化改造和扩增，但需进行辐照处理以确保安全性，直接导致其在体内的持久性降低，治疗效果难以维持[42-44]。此外，嵌合抗原受体自然杀伤细胞还需在以下方面进行优化，包括延长输注后嵌合抗原受体自然杀伤细胞在外周血中的存活时间，提高其细胞毒性能力及增强其向肿瘤组织的定向迁移与浸润能力[37-38]。研究显示，RCC的肿瘤微环境可诱导自然杀伤细胞发生蜕膜样转化，这一表型改变不仅削弱自然杀伤细胞的细胞毒性能力，还可促进肿瘤血管生成[45]。

现有研究已鉴定出多个适用于RCC嵌合抗原受体自然杀伤细胞治疗的潜在靶点，包括碳酸酐酶Ⅸ、表皮生长因子受体、C-X-C趋化因子受体2及CD70。抗碳酸酐酶Ⅸ嵌合抗原受体NK-92细胞在体外实验和人RCC小鼠模型中，均能有效杀伤肾癌细胞。体外实验中，在效应细胞与靶细胞比例为30∶1的条件下，抗碳酸酐酶Ⅸ嵌合抗原受体NK-92细胞可导致25%～55%的肾癌细胞发生特异性细胞裂解；与蛋白酶体抑制剂硼替佐米联用后，细胞裂解效率可进一步提升10%。在小鼠皮下移植瘤模型中，该联合方案表现出显著的肿瘤抑制作用[46]。

一项研究通过体外实验和人RCC小鼠皮下移植模型系统评估抗表皮生长因子受体嵌合抗原受体的治疗效果，显示针对表皮生长因子受体+RCC细胞，低剂量卡博替尼联合抗表皮生长因子受体嵌合抗原受体T细胞的治疗方案较单用嵌合抗原受体NK-92细胞或卡博替尼更具优势，可使肿瘤体积缩小80%（相当于降低5倍），进一步机制研究发现，可能与卡博替尼下调RCC细胞中PD-L1表达并上调表皮生长因子受体表达有关[47]。

趋化因子通过与其相应的趋化因子受体结合调控免疫细胞的迁移过程。在许多实体瘤如RCC微环境中，虽然肿瘤细胞持续分泌C-X-C趋化因子受体2的配体，但外周血来源的自然杀伤细胞常缺失C-X-C趋化因子受体2表达，导致在自然杀伤细胞疗法过程中出现自然杀伤细胞肿瘤浸润障碍。自然杀伤细胞通过C-X-C趋化因子受体2基因修饰后，其针对C-X-C趋化因子受体2配体阳性肿瘤的定向迁移能力显著增强，同时细胞黏附性能和肿瘤细胞杀伤效率显著提升[48]。

抗CD70嵌合抗原受体自然杀伤细胞展现出显著的抗肿瘤活性。基于这一研究成果，目前已有针对复发/难治性血液系统恶性肿瘤的抗CD70嵌合抗原受体自然杀伤细胞疗法进入临床转化阶段，相关Ⅰ期和Ⅱ期临床试验正在进行中。

6 其他

淋巴因子激活的杀伤细胞主要由T淋巴细胞和自然杀伤细胞组成，其特征性表达自然杀伤细胞标志物。虽然淋巴因子激活的杀伤细胞疗法对转移性RCC具有一定效果，但因其特异性不足，已被更精准的细胞免疫疗法所替代。γδT细胞作为特殊的T细胞亚群，具有非主要组织相容性复合体限制性杀伤特性。其独特优势在于可进行工程化改造，且不受PD-1/PD-L1信号通路抑制。研究显示，白细胞介素-15激活的γδT细胞在人源RCC小鼠模型中表现出更强的细胞毒性作用[49]。一项基于临床样本分析的研究显示，20例未经治疗的RCC患者肿瘤组织中存在CD3弱阳性Vγ9Vδ1 T细胞亚群，其效应功能提示对高危RCC具有治疗潜力[50]。树突状细胞疫苗通过激活抗肿瘤免疫应答发挥作用，通过肿瘤抗原肽或肿瘤裂解蛋白致敏的自体树突状细胞，能有效激活癌症患者体内的细胞毒性T淋巴细胞免疫应答。目前临床应用的树突状细胞疫苗主要有4种制备策略，包括树突状细胞与分离的自体肿瘤组织共培养、树突状细胞与肿瘤抗原合成肽或重组蛋白共培养、用特异性质粒转染树突状细胞以表达肿瘤抗原及通过聚乙二醇将树突状细胞与完整肿瘤细胞融合[51-56]。此外，部分方法在治疗其他实体瘤时表现出不错效果，但未在RCC中充分研究，如嵌合抗原受体巨噬细胞和嵌合抗原受体调节性T细胞[57]。巨噬细胞在实体瘤中含量丰富，尤其在RCC中[58-59]。与T淋巴细胞比较，其表现出更强的向肿瘤组织迁移的能力[60]。目前已研发出抗CD19、CD22、HER-2、CD5和癌胚抗原相关细胞黏附分子5的嵌合抗原受体巨噬细胞，用于治疗实体瘤和造血系统恶性肿瘤，其可改善对肿瘤的控制，并显著激活肿瘤微环境[61-64]。一项针对抗HER-2嵌合抗原受体巨噬细胞的Ⅰ期研究首次在人体中进行，用于治疗HER-2强阳性实体瘤患者[65]；一项研究发现人工白细胞介素-2受体可增强RCC中促炎性嵌合抗原受体巨噬细胞的杀瘤活性，提示嵌合抗原受体巨噬细胞很可能用于RCC治疗[66]。嵌合抗原受体调节性T细胞可能应用于RCC的治疗，特别是在免疫抑制的情况下，如移植物抗宿主病。抗表皮生长因子受体CD28嵌合抗原受体调节性T细胞在体内显示出抗原特异性浸润的能力，且能抑制Teff的功能，可能消除嵌合抗原受体T细胞输注后的毒性反应[67-68]。

7 小结与展望

目前细胞疗法在转移性RCC的治疗中展现出巨大潜力。从异基因造血干细胞移植到前沿的基因工程细胞技术，如嵌合抗原受体T细胞、嵌合抗原受体自然杀伤细胞及新兴的嵌合抗原受体巨噬细胞等，多种策略在临床前及早期临床研究中证实其抗肿瘤活性。特别是针对CD70、碳酸酐酶Ⅸ等RCC特异性靶点的嵌合抗原受体T细胞治疗，已在部分晚期患者中观察到持久的疾病控制甚至完全缓解，显示出克服传统治疗瓶颈的希望。

然而，细胞疗法在RCC这一实体瘤中的应用仍面临重大挑战，主要包括肿瘤微环境的阻碍、肿瘤特异性靶抗原的匮乏、治疗相关毒性及细胞在体内的持久性和浸润能力不足等问题。

展望未来，应聚焦于以下几个关键方向：①靶点优化与新靶点发掘是基础，需寻找在肿瘤组织表达更特异、更均匀，且对细胞功能关键的理想靶标。②技术迭代是核心驱动力，包括开发更智能的嵌合抗原受体结构、优化共刺激信号域及探索“现货”细胞产品如异体嵌合抗原受体T细胞、嵌合抗原受体自然杀伤细胞以降低成本。③联合治疗是突破效果瓶颈的必由之路，将细胞疗法与靶向药物、免疫检查点抑制剂、溶瘤病毒等策略联用，有望协同逆转免疫抑制微环境，增强抗肿瘤效应。④针对耐药性与毒性的治疗策略至关重要。随着对RCC肿瘤-免疫相互作用的认知不断深化，以及基因工程、细胞制备技术的持续进步，细胞疗法有望逐步克服现有障碍，最终实现从晚期RCC的长期控制向根治目标跨越，重塑其治疗格局。

利益冲突声明：本文所有作者均声明不存在利益冲突。

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Research progress on cell therapy in the treatment of metastatic renal cell carcinoma

SHAO Xianhua ZHANG Qijie XIE Jianjun

Department of Urology, Affiliated Suzhou Hospital of Nanjing Medical University, Jiangsu Province, Suzhou 215001,China

[Abstract] Renal cell carcinoma (RCC) is a common malignant tumor of urinary system with poor prognosis, late stage patients are prone to distant metastasis. Common treatment methods for RCC include surgery, immunotherapy, and targeted therapy. However, cases achieving radical cure for late stage RCC are still rare. At present, application of cell therapy in solid tumors is still in research stage, which may provide new treatment methods for late stage RCC patients.This article systematically reviews research progress on RCC related cell therapies, covering various strategies such as allogeneic hematopoietic stem cell transplantation, interleukin-2 and interleukin-2 receptor variants, T cell receptor gene modified T cells, chimeric antigen receptor T cells, chimeric antigen receptor natural killer cells, lymphokine activated killer cells, gamma delta T cells, and dendritic cell vaccine. In addition, exploring emerging therapies such as chimeric antigen receptor macrophages and chimeric antigen receptor regulatory T cells, elucidating preclinical research progress of cell therapy in the treatment of late stage RCC, and promoting its clinical application to achieve cure goal of RCC.

[Key words] Immunotherapy; Cell therapy; Renal cell carcinoma; Chimeric antigen receptor T cells; Chimeric antigen receptor natural killer cells

[中图分类号] R730.5

[文献标识码] A

[文章编号] 1673-7210（2026）02（a）-0186-07

DOI：10.20047/j.issn1673-7210.25090079

[基金项目] 江苏省苏州市临床医学中心项目（Szlcyxzx 202106）；南京医科大学姑苏学院科研项目（GSKY 202510404）。

[作者简介]

邵献华（1999.10-），男，南京医科大学附属苏州医院2023级泌尿外科专业在读硕士研究生；研究方向：泌尿系统肿瘤。

[通讯作者] 谢建军（1978.2-），男，博士，主任医师，硕士生导师；研究方向：泌尿系统肿瘤。

（收稿日期：2025-09-01）

（修回日期：2025-11-01）