欢迎访问《中国医药导报》编辑部！

精神药物是控制精神疾病症状、改善预后的重要手段；但因其药代动力学特性复杂，患者个体差异显著，且多数药物治疗窗狭窄，血药浓度与疗效及毒性的相关性已被广泛证实，须对其进行治疗药物监测（therapeutic drug monitoring，TDM）[1]。通过定量分析血药浓度，实现精准给药、平衡疗效与安全性[2]。例如丙戊酸的有效血药浓度为50～100 µg/ml，低于此范围可能导致药效降低，高于此范围则会增加药物不良反应风险[3]；氯氮平作为难治性精神分裂症的关键药物，治疗窗更窄（350～600 ng/ml），浓度不足易致症状复发，过量则可能引发粒细胞缺乏症等致命不良反应[4]。

TDM的临床价值高度依赖于检测结果的准确性与一致性。然而，实验室间在检测方法、设备、操作流程及质控水平上的差异，导致结果可比性降低。液相色谱-串联质谱法虽已成为主流检测技术，但在样本预处理、校准品使用及质控规则执行等关键环节缺乏标准化操作，扩大检测结果与真实值之间的偏倚[5]。部分医疗机构因设备老化或人员培训缺失，难以满足高灵敏度检测的需求。这些因素共同增加临床误判风险，可能引发治疗不足或过度干预[6]。

本研究旨在基于北京部分区域精神卫生中心机构的盲样检测数据，系统分析精神药物血药浓度检测的准确性及存在的问题，识别误差来源，提出针对性改进策略，为推进TDM标准化、优化实验室质控体系、提升精神药物检测质量与患者用药安全提供依据。

1 材料与方法

1.1 盲样样品与发放

盲样为英国政府化学家实验室（laboratory of the government chemist，LGC）制备的冻干人/牛血清样本，经首都医科大学附属北京安定医院复溶冻存至-80 ℃冰箱，并通过冷链运输分发至各实验室，保证样本的稳定性。盲样靶值由LGC统一赋值，为所有参与LGC计划实验室所报告结果的中位数。

1.2 总体项目检测

本次盲样检测覆盖北京市东城区、西城区、海淀区、石景山区及通州区5家医疗机构的118项精神药物检测项目，系统评估实验室间检测结果的一致性与准确性。具体检测项目分布如下（表1）：5家机构均开展的项目包括利培酮、喹硫平、阿立哌唑、脱氢阿立哌唑及奥氮平等核心药物；4家机构开展的药物涵盖丙戊酸、氯氮平、氯丙嗪、氟哌啶醇、舍曲林、艾司西酞普兰及舒必利；而氨磺必利、度洛西汀、氟伏沙明、氟西汀、卡马西平、文拉法辛、去甲氯氮平、脱烷基喹硫平、帕罗西汀、氯米帕明、奋乃静、西酞普兰、米氮平、齐拉西酮及曲唑酮等15种药物则由3家机构共同开展。拉莫三嗪、9-羟利培酮及去甲氟西汀等药物仅在2家机构开展，而碳酸锂、去甲文拉法辛、去甲氯米帕明、阿米替林、去甲替林、米安色林及氟奋乃静等7种药物分别由单一机构完成检测。5家机构对核心精神药物（如利培酮、喹硫平、奥氮平）的检测能力较为均衡，而部分药物（如拉莫三嗪、碳酸锂）因技术或资源限制，仅在少数实验室开展。

1.3 检测方法与评价标准

各实验室均采用自建液相色谱-串联质谱法，方法原理一致，但色谱柱型号、流动相比例、质谱参数等因实验室设备及试剂批次不同存在差异。各实验室开展的项目均参加国家卫生健康委临床检验中心（简称“临检中心”）的室间质量评价计划（external quality assessment，EQA）并通过，部分项目临检中心尚未开展EQA计划。本研究样本检测结果在靶值±25%范围内判定为“通过”，超出则为“不通过”。统计指标：偏倚=（实测值-靶值）/靶值×100%；变异系数（CV）=SD/均值×100%。

1.4 统计学方法

采用SPSS 26.0统计学软件进行数据分析，计算偏倚百分比、通过率。使用Python 3.10.18的Matplotlib3.10.5及Seaborn0.13.2库进行可视化绘图。

2 结果

2.1 重点药物检测分析

本研究结果显示，抗精神病药（如奥氮平、阿立哌唑、喹硫平等）在5家实验室中表现总体稳定，多数项目通过率较高。氯氮平在实验室B、D及E的检测结果偏倚均控制在±5%以内，仅实验室C的偏倚为-21.00%，但未超出25%的判定阈值。奥氮平、阿立哌唑、喹硫平、氯丙嗪、艾司西酞普兰的检测结果在其开展的实验室中偏倚均＜15%。脱氢阿立哌唑的检测结果在A、B、D、E实验室中的偏倚均＜5%，仅C实验室为11.04%。奋乃静在实验室D、E中的偏倚分别为0.29%和15.90%，B中的偏倚为36.70%。舒必利在B、C、D、E实验室中的偏倚均＜10%。氟哌啶醇在B、C、D、E实验室中的偏倚均＜20%。情感稳定剂（卡马西平、丙戊酸和拉莫三嗪）在各实验室的表现差异显著，卡马西平的H、M、L浓度在A、B、D实验室中的偏倚均＜15%；高（H）和中（M）浓度丙戊酸，A、B、C、D实验室结果偏倚均＜15%；但实验室D的低（L）浓度丙戊酸检测结果偏倚为-52.94%；拉莫三嗪的H、M、L浓度在实验室A分别出现47.20%、44.43%、42.11%的正偏倚，而在实验室B中偏倚均＜10%。见表2、图1。

2.2 实验室总体检测情况

共纳入118项检测结果，总体通过率为94.9%。丙戊酸、碳酸锂、喹硫平等主要药物的平均偏倚为-8.5%～12.3%。实验室C所有项目均通过盲样检测，实验室B、D、E的通过率均＞90%。实验室A开展项目较少，且拉莫三嗪3个浓度同时未通过盲样检测，通过率为80%。见表3、图2。

3 讨论

精神药物治疗的复杂性源于其狭窄的治疗窗、显著的个体差异及药代动力学的非线性特征[7]。典型药物如丙戊酸、碳酸锂和氯氮平的治疗窗极窄，浓度过低易导致疗效不佳，浓度过高易出现毒性作用[8-9]。个体差异进一步导致治疗的复杂化，例如CYP2D6慢代谢者使用奥氮平时血药浓度可升高2～3倍，增加过度镇静风险；老年患者喹硫平清除率下降30%～50%，易引发蓄积中毒[10-12]。非线性药代动力学则导致剂量-浓度关系较难预测，如苯妥英钠因代谢酶的饱和性，微小剂量调整即可引发较大的血药浓度变化[13]。TDM通过量化血药浓度，成为平衡疗效与安全性的重要手段。国际共识指南（如AGNP指南）明确推荐对治疗窗窄、药代动力学变异大或疗效不明确的药物进行常规TDM，涵盖大多数抗精神病药、抗抑郁药及心境稳定剂。因此，TDM的准确性直接影响临床治疗效果及预后，是避免治疗不足或过度干预、保障患者用药安全与疗效的关键屏障。目前，推动TDM检测的标准化与完善质量控制体系，是提升精神疾病个体化治疗水平的迫切需求。

本研究中北京市5家医疗机构的盲样检测数据显示，118项检测结果的总体通过率为94.9%，但部分项目实验室间差异显著。5家实验室在抗精神病药和抗抑郁药的检测中表现较为稳定，绝大部分项目检测偏倚＜15%，仅实验室B的奋乃静未通过盲样能力检测。在情感稳定剂的检测中，实验室A的拉莫三嗪低、中、高浓度均出现＞40%正偏倚，未通过盲样能力检测，提示该实验室方法可能存在系统偏倚，可能与标准品失效或质谱参数设置不当等因素有关。丙戊酸检测呈现浓度依赖性偏倚：实验室D在低浓度（丙戊酸L）出现-52.94%极端负偏倚，且浓度越低偏倚越显著，可能是低浓度校准失效或样本预处理流程缺陷等因素导致。各实验室在卡马西平检测中虽通过盲样能力检测，但仍存在一些浓度依赖性偏倚问题，实验室A三浓度均为负偏倚；实验室B低浓度负偏倚显著，高浓度虽为正偏倚但偏倚极小，反映其可能对低浓度药物检测能力不足。这些数据表明，北京市5家医疗机构TDM能力总体达标，尽管所有实验室均参加临检中心的EQA项目并通过，但部分实验室在特定项目上的检测能力仍可能存在不足。

从上述结果可以看出，实验室结果可能存在不同程度的系统误差。实验室间差异的主要原因可能在于精神药物浓度检测量值溯源链尚未建立，国际和国内尚未开展相关标准化工作，缺乏参考系统和测定值溯源的标准，导致精神药物TDM检测结果无法有效实现量值溯源。此外，精神药物TDM的检测方法尚未标准化，检测方法的建立、性能评价标准、质量标准及标准操作程序的制定等方面尚均缺乏统一规范。尽管各实验室均采用液相色谱-串联质谱法，但样本预处理、色谱柱型号选择、流动相比例及质谱参数设置等关键环节缺乏统一标准，室间CV常＞15%，远高于国际优化水平（＜5%）[14]。针对本次盲样检测结果，实验室A的拉莫三嗪系统偏倚和实验室D和丙戊酸L的极端偏倚，极有可能是由于样本预处理方法（如蛋白沉淀、液液萃取效率）、色谱分离条件或离子源参数设置缺乏统一优化标准所致。另外，TDM的质量管理体系仍处于初级阶段，且EQA计划的覆盖面不足，开展次数较少，无法及时监测实验室的检测能力，这些因素共同导致实验室间检测结果的差异。最后，实验室人员对TDM质控和EQA的重要性的认知存在差异，存在其人员培训不足、缺乏相关经验和人员流动性大等问题。盲样检测可以作为EQA以外的重要质量监督补充。

TDM的临床价值高度依赖实验室检测的准确性。针对上述问题，需从参考系统、人员、设备、试剂、检测方法、实验室环境等方面系统优化精神药物TDM质量体系。建立参考系统，保证检测结果的溯源性是实现精神药物TDM检测标准化的重要途径，应鼓励有条件的机构建立参考方法、研制参考物质，建立或完善TDM检测的溯源链，为我国精神药物检测标准化奠定基础。人员方面，应强化培训，定期开展TDM专项培训，重点提升对窄治疗窗药物（如氯氮平、丙戊酸）的操作规范，严格遵循标准操作规程进行样本检测。设备方面，淘汰老化仪器，推广高灵敏度液相色谱-串联质谱设备，并建立设备性能指标化标准（如色谱柱效能）。研究表明，不同检测方法的结果差异可能直接导致临床误判[15]。以氯氮平为例，使用高效液相色谱法检测时，因代谢物去甲氯氮平的干扰，其浓度可能被高估15%～20%；而液相色谱-串联质谱法因高特异性可将误差控制在5%以内[2]。试剂与质控品方面，统一采购高纯度标准品，并建立试剂批次追溯机制。对于有试剂盒的液相色谱-串联质谱方法，建议使用有证参考物质进行校准溯源等措施，保证检测结果的准确度；针对实验室自建方法，需要建立规范的操作规程并对流程进行详细研究，包括取样、样本前处理和仪器参数等，从而形成一套规范化的标准操作规程。随后需要对LDT进行全面的性能验证，并保证其检测结果具有溯源性。实验室环境方面，建立温湿度、洁净度实时监控系统，确保检测环境符合质谱检测标准。

在系统优化上述质量体系的基础上，实验室应该严格按照临床实验室的管理要求进行管理，进一步通过分层实施室内质控与EQA。室内质控需覆盖全流程质控，从样本采集到结果报告设置质控点并记录CV、偏倚等指标。有条件的实验室可采用如指数加权移动平均法等方法监测检测结果的变化趋势，作为日常质控品的补充[16]。实验室应积极参加EQA计划，及时发现不符合项，进行持续改进[14]。

尽管本研究通过盲样检测为北京部分区域精神药物TDM提供有力的对照，但仍存在局限性。首先，研究的样本范围有限，仅纳入5个行政区的5家精神卫生中心，其结果可能无法完全代表北京市所有医疗机构，尤其是非专科医院或基层医疗单位的检测水平。其次，盲样检测的浓度水平未能覆盖所有药物的全部治疗窗范围（如治疗浓度下限和毒性浓度阈值）。此外，本研究主要依赖于最终结果的偏倚分析，虽然识别出系统性误差，但未能深入收集各实验室具体的液相色谱-串联质谱方法参数、仪器型号、校准品来源及室内质控数据等详细信息，从而限制对于造成差异的根本原因进行更精细的归因分析。未来的研究可扩大盲样检测范围，增加浓度水平、增加盲样评估次数。

本次盲样检测表明，北京市精神药物TDM能力总体达标，但部分实验室可能存在管理或技术缺陷。通过优化操作规范、强化人员培训、升级设备与质控工具，做好室内质控，积极参加EQA计划或开展室间比对，及时发现不符合项，有望全面提升检测准确性与一致性。

利益冲突声明：本文所有作者均声明不存在利益冲突。

[1] HIEMKE C，BERGEMANN N，CLEMENT H W，et al. Consensus guidelines for therapeutic drug monitoring in neuropsychopharmacology：update 2017 [J]. Pharmacopsychiatry，2018，51（1-02）：e1.

[2] SCHORETSANITIS G，KANE J M，CORRELL C U，et al.Blood levels to optimize antipsychotic treatment in clinical practice：a joint consensus statement of the american society of clinical psychopharmacology and the therapeutic drug monitoring task force of the arbeitsgemeinschaft für neuropsychopharmakologie und pharmakopsychiatrie [J]. J Clin Psychiatry，2020，81（3）：19cs13169.

[3] JOHANNESSEN LANDMARK C，JOHANNESSEN S I，PATSALOS P N. Therapeutic drug monitoring of antiepileptic drugs：current status and future prospects [J]. Expert Opin Drug Metab Toxicol，2020，16（3）：227-238.

[4] LOWE C M，GRUBE R R，SCATES A C. Characterization and clinical management of clozapine-induced fever [J].Ann Pharmacother，2007，41（10）：1700-1704.

[5] RUGGIERO C，RAMIREZ S，RAMAZZOTTI E，et al. Multiplexed therapeutic drug monitoring of antipsychotics in dried plasma spots by LC-MS/MS [J]. J Sep Sci，2020，43（8）：1440-1449.

[6] STRAUS E J，BROWN H J. The potential contribution of critical theories in healthcare transition research and practice [J]. Disabil Rehabil，2021，43（17）：2521-2529.

[7] SPINA E，DE LEON J. Clinical applications of CYP genotyping in psychiatry [J]. J Neural Transm （Vienna），2015，122（1）：5-28.

[8] 庄星星，苗仁华，倪受东，等. 治疗药物监测在丙戊酸临床应用中的研究进展[J]. 现代药物与临床，2018，33（11）：3083-3086.

[9] SUN M，HERRMANN N，SHULMAN K I. Lithium toxicity in older adults：a systematic review of case reports [J]. Clin Drug Investig，2018，38（3）：201-209.

[10] ISLAM F，MAGARBEH L，ELSHEIKH S S M，et al. Influence of CYP2C19，CYP2D6，and ABCB1 gene variants and serum levels of escitalopram and aripiprazole on treatmentemergent sexual dysfunction：a canadian biomarker integration network in depression 1 （CAN-BIND 1） Study [J]. Can J Psychiatry，2024，69（3）：183-195.

[11] CALLAGHAN J T，BERGSTROM R F，PTAK L R，et al.Olanzapine. pharmacokinetic and pharmacodynamic profile [J]. Clin Pharmacokinet，1999，37（3）：177-193.

[12] HAN L，GU J Q，MAO J H，et al. Insights into the population pharmacokinetics and pharmacodynamics of quetiapine：a systematic review [J]. Expert Rev Clin Pharmacol，2024，17（1）：57-72.

[13] PATSALOS P N，BERRY D J，BOURGEOIS B F，et al.Antiepileptic drugs--best practice guidelines for therapeutic drug monitoring：a position paper by the subcommission on therapeutic drug monitoring，ILAE commission on therapeutic strategies [J]. Epilepsia，2008，49（7）：1239-1276.

[14] 郭琦，周伟燕，张天娇，等. 治疗药物监测样本检测质量现状和标准化构想[J]. 中华检验医学杂志，2021，44（8）：5.

[15] PATTEET L，MAUDENS K E，SABBE B，et al. High throughput identification and quantification of 16 antipsychotics and 8 major metabolites in serum using ultra-high performance liquid chromatography-tandem mass spectrometry [J]. Clin Chim Acta，2014，429：51-58.

[16] 郭琦，蒲云罡，贺静，等. 患者数据指数加权移动平均法在LC-MS法丙戊酸室内质量控制模型建立中的应用[J]. 中华检验医学杂志，2025，48（5）：656-661.

【作者机构】	首都医科大学附属北京安定医院；国家精神疾病医学中心；国家精神心理疾病临床医学研究中心；精神疾病诊断与治疗北京市重点实验室
【分类号】	R446.1
【基金】	国家重点研发计划项目(2024YFC2510200)

基于盲样检测对北京部分区域精神药物检测能力的分析

目录

文内图表