乳腺癌是女性最常见的恶性肿瘤之一，据统计，2022年全球女性乳腺癌病例死亡67万例，位居女性恶性肿瘤死因首位[1]。中国乳腺癌发病率在女性恶性肿瘤中位居第一，且处于快速上升期[2]。人表皮生长因子受体2（human epidermal growth factor receptor 2，HER2）阳性乳腺癌是最具侵袭性的亚型之一，容易复发和转移，且预后较差，生存时间较短[3-5]。

靶向治疗是HER2阳性乳腺癌治疗的关键，能显著改善患者预后[6]。靶向药物可以特异性识别疾病相关分子靶点，实现精准打击，通常与化疗药物联合使用。不同联合方案的有效性和安全性尚存在争议，因此，本研究拟开展meta分析，以评估不同方案间的安全性和有效性。

1 资料与方法

1.1 文献检索策略

本研究系统检索了PubMed、Cochrane Library、Web of Science核心合集数据库、中国知网，收集关于靶向药物联合化疗一线治疗HER2阳性晚期乳腺癌的随机对照试验（randomized controlled trial，RCT）。检索时限建库至2024年12月。检索策略见图1。

图1 检索策略

1.2 纳入及排除标准

1.2.1 纳入标准 ①乳腺癌细胞表面存在HER2蛋白过度表达或HER2基因扩增且疾病已进展至局部晚期不可手术或发生远处转移[7]。②干预措施：对照组采用单纯靶向药物治疗（曲妥珠单抗+多西他赛）；试验组采用靶向药物联合化疗治疗。③结局指标包括无进展生存期（progress free survival，PFS）、客观缓解率（objective response rate，ORR）及不良反应发生率等。

1.2.2 排除标准 ①重复发表；②数据无法提取；③非RCT。

1.3 数据提取与质量评估

两名研究者独立提取文献中的数据，对于存在分歧的数据，通过第三方研究者解决。质量评估采用Cochrane推荐的风险偏倚评估工具，对纳入的RCT进行质量评价。

1.4 统计学方法

本研究采用R 4.3.2软件的“gemtc”软件包进行网状meta分析。对于二分类变量，采用比值比（odds ratio，OR）及其95%CI作为效应量；对于连续变量，采用风险比（risk ratio，RR）及其95%CI作为效应量。采用χ2检验和I2统计量评估异质性，若P＞0.05且I2＜50%，则认为异质性可接受，采用固定效应模型进行分析；若P ≤0.05且I2 ≥50%，则认为存在异质性，采用随机效应模型进行分析。使用节点劈裂法来检验整体不一致性。使用累积排序概率曲线下面积（surface under the cumulative ranking，SUCRA）对治疗措施进行量化排序，其中PFS、ORR为疗效指标，SUCRA值越大代表干预的疗效越好，不良反应发生率为安全性指标，SUCRA值越高代表干预的安全性越低。通过计算潜在尺度减少因子（potential scale reduction factor，PSRF）验证模型收敛程度，PSRF值越趋向于1证明模型收敛越好。

2 结果

2.1 文献检索结果

初检共获得相关文献2 352篇，去重和筛选后，最终纳入8篇RCT进行meta分析[8-15]。文献筛选流程如图2所示。

图2 文献筛选流程

2.2 文献基本信息

共纳入2 901例患者进行分析，涉及5项干预措施，基本信息见表1。

表1 纳入研究的基本信息

注 A：卡培他滨+曲妥珠单抗+多西他赛；B：曲妥珠单抗+多西他赛；C：帕妥珠单抗+曲妥珠单抗+多西他赛；D：吡咯替尼+曲妥珠单抗+多西他赛；E：恩美曲妥珠单抗。结局指标：①无进展生存期；②客观缓解率；③不良反应发生率。“/”表示原文中缺少该数据。

干预措施纳入研究样本量（例）年龄[岁，平均（最小值～最大值）]结局指标试验组对照组试验组对照组试验组对照组Wardley等[8]201011311253（24～82）52（23～78）AB①②③Gianni等[9]201210710750（28～77）50（32～74）CB③Swain等[10]201340240654（46～61）54（46～60）CB①③Shao等[11]2020219110//CB②③Wu等[12]2022178177//DB②③Ma等[13]2023297293//DB①②③Xu等[14]2023122121//CB①③Hurvitz等[15]2013677052（33～75）55（27～82）EB①②③

2.3 质量评价结果

在选择偏倚、实施偏倚和随访偏倚中分别有两篇文献[11,14]存在不明显风险，在其他偏倚中有一篇[12]文献存在不明显风险，无文献存在高风险偏倚（图3）。

图3 偏倚风险评估结果

2.4 meta分析结果

2.4.1 网状关系图与不一致性检验 5项研究报道了PFS[8,10,13-15]和ORR[8,11-13,15]的结果，8项[8-15]研究报道了不良反应发生率（图4）。模型检验PSRF值均为1，模型收敛满意。本研究中纳入的研究之间未形成闭环，因此无需进行不一致性检验。

图4 网状关系图

2.4.2 无进展生存期 网状meta分析显示（图5）：各不同方案之间比较，差异无统计学意义（P＞0.05），PFS的SUCRA累积排序结果为吡咯替尼+曲妥珠单抗+多西他赛（0.86）＞帕妥珠单抗+曲妥珠单抗+多西他赛（0.66）＞卡培他滨+曲妥珠单抗+多西他赛（0.54）＞恩美曲妥珠单抗（0.28）＞曲妥珠单抗+多西他赛（0.16）。

图5 无进展生存期联赛图

2.4.3 客观缓解率 网状meta分析显示（图6）：吡咯替尼+曲妥珠单抗+多西他赛与对照组（OR=1.10，95%CI=1.00～1.30）比较，差异有统计学意义（P＜0.05），其他各不同方案比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。ORR的SUCRA累积排序结果为吡咯替尼+曲妥珠单抗+多西他赛（0.90）＞帕妥珠单抗+曲妥珠单抗+多西他赛（0.52）＞卡培他滨+曲妥珠单抗+多西他赛（0.51）＞恩美曲妥珠单抗（0.42）＞曲妥珠单抗+多西他赛（0.29）。

图6 客观缓解率比较联赛图

2.4.4 不良反应发生率 网状meta分析显示（图7）：吡咯替尼+曲妥珠单抗+多西他赛与对照组（OR=2.14，95%CI=1.04～4.42）比较，差异有统计学意义（P＜0.05），其他各不同方案间比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。不良反应SUCRA累积排序结果为吡咯替尼+曲妥珠单抗+多西他赛（0.75）＞帕妥珠单抗+曲妥珠单抗+多西他赛（0.65）＞卡培他滨+曲妥珠单抗+多西他赛（0.62）＞恩美曲妥珠单抗（0.38）＞曲妥珠单抗+多西他赛（0.08）。

图7 不良反应比较联赛图

3 讨论

HER2阳性乳腺癌侵袭性强、易复发转移且预后较差[16]。传统治疗以曲妥珠单抗联合化疗为主，但单靶治疗易耐药[17]。随着靶向药物的迭代，逐步向双靶联合化疗、小分子酪氨酸激酶抑制剂联合化疗及抗体偶联药物方向拓展[18]。本研究通过网状meta分析比较5种方案的PFS、ORR及安全性，以期为临床个体化用药决策提供依据。

曲妥珠单抗联合多西他赛曾是HER2阳性晚期乳腺癌的一线标准方案，但疗效受限于HER2信号通路[19]。Swain等[20]研究显示，单靶治疗患者5年生存率不足50%。部分患者因曲妥珠单抗的心脏毒性或耐药无法长期获益[21]。帕妥珠单抗联合曲妥珠单抗及多西他赛通过阻断HER2异源二聚化，显著提升疗效[22]。

吡咯替尼通过不可逆抑制HER2胞内结构域从而抑制肿瘤细胞增殖和转移[23]。Liu等[24]研究显示，曲妥珠单抗加多西他赛联合吡咯替尼的中位PFS达24.3个月。吡咯替尼血脑屏障穿透能力强，在脑转移患者中ORR达74.6%[25]。

恩美曲妥珠单抗作为首个HER2抗体偶联药物，通过“靶向+化疗”双重机制发挥作用。Diéras等[26]研究显示，恩美曲妥珠单抗因血小板减少和肝酶升高发生率较高，因此较适用于二线治疗。

本研究显示，5种治疗方案在PFS方面比较，差异无统计学意义（P＞0.05），曲妥珠单抗加多西他赛联合吡咯替尼以SUCRA值0.90在ORR疗效排序中位居首位，然而，该方案的不良反应发生率相对较高，主要体现为腹泻和中性粒细胞减少，提示临床需个体化用药。中国临床肿瘤学会（Chinese Society of Clinical Oncology，CSCO）诊疗指南[27]推荐曲妥珠单抗加多西他赛联合吡咯替尼方案在治疗起始阶段即开始预防性止泻治疗。Zheng等[28]研究发现，应用曲妥珠单抗加多西他赛联合吡咯替尼治疗的患者预防性使用洛哌丁胺可将腹泻发生率从38.2%降至8.9%；曲妥珠单抗加多西他赛联合吡咯替尼较曲妥珠单抗加多西他赛显著提升ORR，其他治疗方案比较，差异无统计学意义（P＞0.05），提示小分子酪氨酸激酶抑制剂联合化疗在快速缓解肿瘤更具优势。本研究结果与CSCO指南[27]推荐一致，曲妥珠单抗加帕妥珠单抗加多西他赛联合或不联合吡咯替尼为一线治疗的首选，但联合吡咯替尼方案对于有腹泻病史或预期耐受性较差的患者，应个体化评估风险；曲妥珠单抗加多西他赛联合卡培他滨在疗效上存在一定局限性，但卡培他滨的口服便利性使该方案可作为替代选择；二线治疗中对于既往恩美曲妥珠单抗治疗中出现心脏毒性的患者，其应用需高度个体化权衡；高肿瘤负荷或脑转移患者可以优先选择曲妥珠单抗加多西他赛联合吡咯替尼，其血脑屏障穿透能力强，且中位PFS较双靶方案提升5.6个月；对于耐受性差的老年患者或合并症较多患者，推荐恩美曲妥珠单抗或曲妥珠单抗加多西他赛联合卡培他滨方案。

本研究尚存在一些局限性：①纳入的RCT研究间未形成闭环，安全性结果可能存在小样本量偏倚。②不同研究间可能存在随访差异、剂量不一致导致研究出现潜在偏倚风险。

4 小结

HER2阳性晚期乳腺癌的治疗已进入个体化时代，吡咯替尼联合方案在生存获益上表现卓越，但其显著毒性要求临床精准管理。传统双靶及恩美曲妥珠单抗仍是特定人群或二线治疗的重要选择。本研究的结果能为临床医师的治疗决策提供参考，但临床用药需紧密结合患者个体情况，在疗效与安全性之间寻求最佳平衡。

利益冲突声明：本文所有作者均声明不存在利益冲突。

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Network meta-analysis of targeted drugs combined with chemotherapy as the first-line treatment for HER2-positive advanced breast cancer

LIU Yumeng JIANG Tingting ZHANG Ni LI Yanping LIU Yao

Department of Pharmacy, Daping Hospital, Army Medical University, Chongqing 400042, China

[Abstract] Objective To investigate the safety and efficacy of targeted drugs combined with chemotherapy as the firstline treatment for human epidermal growth factor receptor 2 (HER2)-positive advanced breast cancer. Methods Randomized controlled trials on the use of targeted drugs combined with chemotherapy as the first-line treatment for HER2-positive advanced breast cancer were retrieved from PubMed, Cochrane Library, Web of Science core collection database, and CNKI. The search period was from the database establishment to December 2024. A network metaanalysis was conducted on the literatures that met the inclusion criteria. Results A total of eight randomized controlled trials involving 2 901 patients and five therapeutic regimens were included in this study. In terms of progress free survival, comparisons among the various schemes showed no statistically significant difference (P＞0.05). According to the ranking based on the surface under the cumulative ranking (SUCRA) value, Pyrotinib+Trastuzumab+Docetaxel was shown to have the highest possibility of being the best measure for prolonging progress free survival (SUCRA = 0.86). In terms of objective response rate, the intervention group of Pyrotinib+Trastuzumab+Docetaxel showed a statistically significant difference compared with the control group (OR =1.10, 95%CI=1.00-1.30) (P＜0.05). Comparison among other different schemes showed no statistically significant difference (P＞0.05). According to the ranking based on the SUCRA value, Pyrotinib+Trastuzumab+Docetaxel was the measure with the highest possibility of improving the objective response rate (SUCRA = 0.90). In terms of safety, the intervention group of Pyrotinib+Trastuzumab+Docetaxel showed a statistically significant difference compared with the control group (OR=2.14,95%CI=1.04-4.42) (P＜0.05). Comparison among other different schemes showed no statistically significant difference (P＞0.05). The SUCRA ranking results indicated that Trastuzumab+Docetaxel had the highest probability of being the safest treatment option (SUCRA = 0.08). Conclusion Current research indicates that the Pyrotinib combination therapy offers better survival benefits compared to other treatment regimens. Future studies should place greater emphasis on its safety and develop individualized treatment plans.

[Key words] Targeted drugs; Chemotherapy; Breast cancer; Network meta-analysis

[中图分类号] R969.3

[文献标识码] A

[文章编号] 1673-7210（2026）02（b）-0074-06

DOI：10.20047/j.issn1673-7210.25060860

[基金项目] 创新药物上市后临床研究科研专项（WKZX2023CX210006）。

[作者简介]

刘雨蒙（1998-），男，硕士；研究方向：医院药学。

[通讯作者] 刘耀（1982-），男，博士，副主任药师；研究方向：临床药学。

（收稿日期：2025-06-13）

（修回日期：2025-09-04）