认知功能进行性衰退是痴呆的核心特征，其病程始于轻度认知障碍（mild cognitive impairment，MCI），此阶段以记忆下降为主，进展至痴呆期则会进一步损害日常生活能力[1]。研究显示，我国60岁以上人群MCI患病率达15.5%，痴呆患病率为6%，约1/3的MCI患者5年内会进展为痴呆，且MCI与痴呆患病率均随年龄递增[2-3]。随着人口老龄化加速，认知障碍的高患病率与进展风险凸显了早期识别和预防的紧迫性。

个体衰老进程存在显著异质性，生物年龄作为评估衰老程度的量化指标，较实际年龄能更准确地预测衰老速率及病死率[4-5]。通常认为生物年龄大于实际年龄是加速衰老，研究表明加速衰老与慢性疾病风险升高密切相关，包括痴呆、心血管疾病、呼吸疾病风险增加[6-8]。相比现有的生物年龄测量方法，基于9项常规血液指标构建的表型年龄（phenotypic age，PA）与表型年龄加速（phenotypic age acceleration，PAA）具有操作简便、经济高效的优势[9]。然而PA和PAA与认知功能的关系尚未明确。故本研究拟通过横断面分析，评估PAA与认知功能的关联，旨在为认知功能受损的早期识别及干预提供新的科学依据。

1 对象与方法

1.1 研究对象

本研究采用1999—2002年美国国家健康与营养调查（National Health and Nutrition Examination Survey，NHANES）调查数据，NHANES采用多年份、分层、多阶段整群抽样设计，旨在评估非住院美国人群的全国代表性样本的健康和营养状况的调查，所有数据均经美国国家卫生统计研究中心伦理审查委员会批准，并获得所有参与者的知情同意。本研究从该周期的总参与者中筛选研究对象，排除标准：①年龄＜60岁；②缺失评价认知功能的数字符号替换测试（digit symbol substitution test，DSST）分数；③缺失计算PAA所必需的血液学指标。其中协变量缺失者使用多重插补法填补[10]。

1.2 PA及PAA

1.2.1 PA 本研究采用Levine等[9]提出的方法计算PA，计算方程如下：

xb=-19.907-0.033 6×白蛋白+0.009 5×肌酐+0.195 3×葡萄糖+0.095 4×ln（C反应蛋白）-0.012 0×淋巴细胞百分比+0.026 8×平均红细胞体积+0.330 6×红细胞体积分布宽度+0.001 88×碱性磷酸酶+0.055 4×白细胞计数+0.080 4×实际年龄。

1.2.2 PAA 本研究采用回归残差法计算PAA。将PA作为因变量，实际年龄作为自变量进行线性回归分析，该模型的残差即为PAA，正值代表生物年龄大于其实际年龄，即衰老加速；负值则表示衰老延缓。因此，将PAA＞0者归为加速衰老，PAA＜0者归为延缓衰老[9]。

1.3 认知功能

以DSST得分评估认知功能，DSST是评估处理速度与执行功能的可靠工具[11]；在筛查MCI与痴呆方面表现出良好的判别效度（曲线下面积＞0.8）[12]。基于既往多项相关研究，本文将DSST得分按照四分位数分为四份，处于最低四分位者为认知功能受损组，其余分位为认知功能正常组[13-14]。

1.4 协变量

自我报告获得年龄、性别、种族、受教育程度、婚姻状况、家庭贫困比（poverty income ratio，PIR）、体质量指数（body mass index，BMI）、吸烟状态、听力状态、体力活动、高血压病、糖尿病、高胆固醇血症。BMI根据数值划分为三组，＜25 kg/m2为正常；25～30 kg/m2为超重；＞30 kg/m2为肥胖。截至目前吸烟 ≥100支判定为吸烟。听力根据自评分为正常，稍差，很差，全聋4个等级。通过计算各项活动得分，以是否达到中等推荐体力活动强度将活动等级分为适度和旺盛。

1.5 统计学方法

基于NHANES复杂抽样设计的分析指南，采用样本权重变量进行加权调整，确保结果能够代表美国非住院平民人口[15]。所有数据均使用R 4.4.2统计学软件进行数据分析，显著性水平定义为双侧P＜0.05。多重插补法使用mice包（3.17.0版本），以预测均值匹配法为插补方法，生成5个插补数据集。插补模型纳入分析所涉及的所有变量，包括DSST、PAA及其他协变量，并考虑NHANES的复杂抽样权重。设定随机种子为500以保证结果可重现，最终结果基于Rubin规则合并得出。

服从正态分布的计量资料用均数±标准差表示，比较采用t检验和方差分析；不符合正态分布资料用中位数和四分位数M（P25，P75）表示，比较采用Mann-Whitney U检验。计数资料采用例数和百分率[例（%）]表示，比较采用χ2检验。采用多元线性回归和加权二分类logistic分别构建模型，以分析认知功能和衰老的关系；模型1未调整协变量，模型2调整实际年龄、性别、种族、教育、婚姻、PIR、BMI，模型3在模型2基础上调整高血压病、糖尿病、高胆固醇水平、吸烟、听力、体力活动。此外，以认知功能状态为因变量，连续变量PA为自变量，采用限制性立方样条（restricted cubic splines，RCS）探究PA与认知功能状态之间的非线性关系，并且进行亚组分析、交互作用分析来进一步验证结果的稳定性。

2 结果

2.1 研究对象筛选流程

本研究最终纳入3 521例研究对象。筛选流程见图1。

图1 研究对象筛选流程

2.2 两组基线资料比较

本研究共纳入3 521例参与者，平均年龄（70.69±7.61）岁，其中男1 837例（52.17%），加速衰老患者1 378例（39.14%），延缓衰老患者2 143例（60.86%），平均DSST得分为（44.63±18.62）分。认知正常组2 640例，认知功能受损组881例。两组实际年龄、PA、PAA、性别、教育水平、种族、婚姻情况、PIR、有无高血压病、有无糖尿病、听力、体力活动、DSST得分、白蛋白、碱性磷酸酶、血糖、C反应蛋白、白细胞计数、平均细胞体积、红细胞分布宽度比较，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表1。

表1 两组基线资料比较

注 DSST：数字符号替换测试；PA：表型年龄；PAA：表型年龄加速；PIR：家庭贫困比。

项目认知功能正常组（2 640例）认知功能受损组（881例）t/U/X2值P值实际年龄（岁，xˉ±s）69.92±7.3072.99±8.05110.570＜0.001 PA[岁，M（P25，P75）]62.96（56.48，71.38）69.95（61.02，78.49）805 214.000＜0.001 PAA[例（%）] 81.450＜0.001延缓衰老1 720（65.15）423（48.01）加速衰老 920（34.85）458（51.99）性别[例（%）] 4.879 0.030男1 349（51.10）488（55.39）女1 291（48.90）393（44.61）教育水平[例（%）]787.949＜0.001高中以下547（20.72）626（71.06）高中701（26.55）152（17.25）高中以上1 392（52.73） 103（11.69）种族[例（%）]370.998＜0.001墨西哥美国人 329（12.46）283（32.12）非西班牙裔白人1 934（73.26）333（37.80）非西班牙裔黑人254（9.62）197（22.36）其他种族123（4.66）68（7.72）婚姻情况[例（%）] 50.324＜0.001已婚/同居1 890（71.59）520（59.02）丧偶/离异/分居 537（20.34）272（30.87）未婚213（8.07） 89（10.11）BMI[例（%）] 3.109 0.211正常 933（35.34）285（32.35）超重1 087（41.18）370（42.00）肥胖 620（23.48）226（25.65）PIR（xˉ±s）3.19±1.521.75±1.17655.180＜0.001高血压病[例（%）] 19.778＜0.001无1 409（53.37）394（44.72）有1 231（46.63）487（55.28）高胆固醇史[例（%）] 1.577 0.223无1 395（52.84）487（55.28）有1 245（47.16）394（44.72）糖尿病[例（%）] 46.716＜0.001无2 259（85.57）666（75.60）有 381（14.43）215（24.40）吸烟[例（%）] 2.434 0.128否1 149（43.52）410（46.54）是1 491（56.48）471（53.46）听力[例（%）] 46.805＜0.001正常1 490（56.44）496（56.31）稍差 930（35.23）249（28.26）很差 211（7.99） 124（14.07）全聋 9（0.34）12（1.36）体力活动[例（%）] 13.955＜0.001适度1 789（67.77）656（74.46）旺盛 851（32.23）225（25.54）DSST得分（分，xˉ±s）52.58±13.6620.83±8.414 225.690＜0.001白蛋白（g/L，xˉ±s）42.83±2.78 42.54±3.05 6.950 0.008碱性磷酸酶[U/L，M（P25，P75）]71.00（59.00，88.00）83.00（67.00，101.00）864 215.000＜0.001血糖[mmol/L，M（P25，P75）]5.22（4.88，5.72） 5.44（5.00，6.27） 984 561.000＜0.001血肌酐[µmol/L，M（P25，P75）]79.56（61.90，88.40）79.56（61.90，97.20） 1 136 227.000 0.306 C反应蛋白[mg/dl，M（P25，P75）]0.25（0.12，0.52） 0.32（0.15，0.66） 1 017 516.000＜0.001白细胞计数[×103 cells/µl，M（P25，P75）]6.70（5.60，7.90） 6.90（5.70，8.20） 1 090 100.000 0.005淋巴细胞百分比（%，xˉ±s）29.04±8.5729.32±9.680.640 0.425平均细胞体积（fl，xˉ±s）91.57±4.8291.18±5.773.860 0.049红细胞分布宽度[%，M（P25，P75）]12.60（12.20，13.10）12.90（12.50，13.60）861 022.000＜0.001

2.3 PAA与认知功能得分的多元线性回归分析

结果显示，PAA与DSST评分呈负相关（模型1：β=-6.825，95%CI：-8.065～-5.584，P＜0.001；模型2：β=-2.099，95%CI：-3.060～-1.138，P＜0.001；模型3：β=-1.545，95%CI：-2.534～-0.555，P=0.002）。

2.4 PAA与认知功能受损的多因素logistic回归分析

结果显示，相对延缓衰老组，加速衰老组认知功能受损患病率更高（模型1：OR=2.215，95%CI：1.708～2.873，P＜0.001；模型2：OR=1.688，95%CI：1.332～2.140，P＜0.001；模型3：OR=1.688，95%CI：1.226～2.324，P=0.005）。

2.5 限制性立方样条曲线分析

调整实际年龄、性别、种族、教育水平、婚姻情况、PIR、高血压病、糖尿病、吸烟、听力、高胆固醇史、体力活动后，发现PA与认知功能受损患病率之间非线性关联不显著（Pnonlinear＞0.05）。见图2。

图2 限制性立方样条显示PA与认知功能受损患病率的关系

2.6 亚组分析

根据年龄、性别、教育水平、BMI、高血压病、糖尿病、吸烟、高胆固醇、体力活动进行亚组分析，结果显示，PAA与各亚组之间未观察到显著的交互作用（Pinteraction＞0.05）。见图3。

图3 PAA与认知功能之间的亚组分析

3 讨论

本研究发现，PAA与DSST得分呈负相关（β=-1.545，P=0.002）；相对延缓衰老患者，加速衰老患者认知功能受损患病率更高（OR=1.688，95%CI：1.226～2.324，P=0.005）。这些发现为理解认知功能受损的生物学老化机制提供了新的视角，也为老年认知疾病的早期干预策略制订提供了科学依据。

本研究结果显示，PAA与DSST得分呈负相关。其指向的生物学趋势与既往研究一致，即加速衰老与认知处理速度的下降相关[16]。此外，相对延缓衰老患者，加速衰老患者功能受损患病率增加68.8%，此趋势与早期基于DNA甲基化作为衰老指标的研究结果一致。研究显示，加速衰老不仅与现存认知障碍显著相关，更能有效预测未来痴呆的发生风险[17]；血液中的DNA甲基化模式正常组、MCI和痴呆三组中呈梯度变化趋势[18-20]；提示PA可能和认知功能呈线性相关，与本研究结果相似，提示生物衰老对认知功能的影响可能是持续且累积的过程。最后，本研究结果显示，在不同亚组间未观察到显著交互作用，体现了本研究结果的稳健性，也显示这一关联在不同特征人群中普遍存在。这一发现验证了PAA作为生物学年龄表征工具在认知功能受损中的价值。此外，采用易于获得的临床生化检测指标评估生物年龄，使该方法更具临床转化潜力。

年龄被广泛认为是痴呆等认知障碍性疾病的最大风险因素[21]。随着年龄增长，机体生理功能逐渐衰退，表现为持续低度慢性炎症状态、β-淀粉样蛋白（amyloid beta，Aβ）沉积增加等特征性改变[22-23]。慢性炎症在认知障碍的发生和发展中发挥了核心作用，神经元环境的持续炎症会加速认知功能下降，包括信息处理速度减慢、记忆力和执行功能受损等[24]。同龄个体间往往表现出显著的衰老差异，这种异质性主要源于遗传背景、生活方式和环境暴露等因素的复杂交互作用[25]。分子水平研究表明，生物年龄的增长与脑内Aβ负荷呈正相关，且与认知功能表现一致[26]。此外，加速衰老往往与心血管风险因素（如糖脂代谢异常、高血压、动脉硬化）相关，这些疾病可通过脑血管病变和代谢应激间接损伤认知[27-28]。综上所述，PAA可能通过炎症反应、氧化应激及Aβ沉积等多重机制共同加速认知功能的衰退和病理进展。

本研究利用具有广泛代表性的NHANES数据集，确保了样本量的充足性，引入PAA这一相对较新的衰老指标，拓展了认知功能与衰老关系的研究视角。但是本研究为横断面设计，难以确定因果关系。尽管本研究尽可能地调整协变量，但PAA与认知功能的关系还可能受到营养状况、基因多态性的影响[29]。认知功能评估指标相对简略，未能全面覆盖多维度认知能力，这可能造成重现性和效度系数被低估或高估，未来可以将DSST与脑成像、生物化学指标等生物标志物相结合，提高认知障碍的早期诊断和风险预测能力[30]。

综上所述，本研究结果显示，PAA与认知功能下降之间存在稳健的关联，提示其作为生物学老化指标在认知功能受损评估方面具有一定应用潜力。相较于仅依赖传统年龄，PAA整合了多项常规生化指标，能够更全面地反映个体的生理状态，且操作简便、成本较低，这种高可行性特征使其在基层医疗机构具有重要推广潜力，未来可以开展纵向队列探究PAA的预测价值，并开发整合遗传风险评分和多组学数据的复合衰老模型。

作者贡献声明：张永远提出研究思路，设计研究方案，负责数据收集、清洗和统计学分析、绘制图表、论文起草等；于顾然负责论文的修订、质量控制与审查，经费支持。

利益冲突声明：本文所有作者均声明不存在利益冲突。

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Exploration the correlation between phenotypic age acceleration and cognitive function in the elderly using a cross-sectional survey based on the NHANES

ZHANG Yongyuan YU Guran

Encephalopathy Center, Affiliated Hospital of Nanjing University of Chinese Medicine, Jiangsu Province, Nanjing 210029, China

[Abstract] Objective To investigate the correlation between phenotypic age acceleration (PAA) and cognitive function in the elderly. Methods Based on the data from the National Health and Nutrition Survey (NHANES) of the United States from 1999 to 2002, PAA was calculated using nine blood-based biomarkers, and participants were categorized into accelerated aging group and decelerated aging group; cognitive function was assessed using the digit symbol substitution test (DSST), and participants were categorized into the normal cognitive function group and the impaired cognitive function group. The correlation was analyzed using multiple linear regression and logistic regression; the nonlinear relationship with was tested with restricted cubic splines (RCS); and subgroup analyses were conducted based on age, gender, educational level, body mass index,hypertension, diabetes, smoking, high cholesterol, and physical activity to evaluate the heterogeneity among people with different characteristics. Results A total of 3 521 participants were ultimately included in this study. Actual age,phenotypic age, PAA, gender, educational level, race, marital status, poverty income ratio, whether there is hypertension,whether there is diabetes, whether hearing memory is normal, physical activity, DSST score, albumin level, alkaline phosphatase, blood glucose, C-reactive protein, white blood cell count, mean cell volume, red blood cell distribution width of the normal cognitive function group and the impaired cognitive function group were compared, and the differences were statistically significant (P＜0.05). After covariate adjustment, multiple linear regression showed that PAA was negatively associated with DSST scores (β=-1.545, 95%CI: -2.534 to -0.555, P＜0.05); the logistic regression analysis results showed that the accelerated aging and impaired cognitive function in patients are factors influencing the delayed of aging (OR=1.688, 95%CI: 1.226 to 2.324, P＜0.05). RCS results showed that the nonlinear association between phenotypic age and cognitive function is not significant (Pnonlinear＞0.05); subgroup analysis showed that no significant interaction was observed between PAA and each subgroup (Pinteraction＞0.05). Conclusion PAA is closely related to cognitive decline, indicating potential strategies for intervening in physiological aging or delaying cognitive impairment. However, the causal association requires further confirmation through prospective studies.

[Key words] Cognitive function; Cognitive impairment; Phenotypic age acceleration; National Health and Nutrition Examination Survey; Cross-sectional study

[中图分类号] R741

[文献标识码]A

[文章编号] 1673-7210（2026）02（b）-0094-07

DOI：10.20047/j.issn1673-7210.25080230

[作者简介]

张永远（2000.1-），女，南京中医药大学附属医院2023级中西医结合临床专业在读硕士研究生；研究方向：脑病。

[通讯作者] 于顾然（1964.9-），男，博士，主任中医师，教授，博士生导师；研究方向：记忆障碍、脑病。

（收稿日期：2025-08-04）

（修回日期：2025-12-12）