DOI:10.20047/j.issn1673-7210.25081949
中图分类号:R259
“肝脾失调-伏毒损络”与代谢相关脂肪性肝病“多重打击”学说对应关系探讨
郭欣1， 刘俊宏2， 李红梅1， 张娟1， 徐冰蕊1
| 【作者机构】 | 1甘肃中医药大学中西医结合学院； 2甘肃中医药大学附属医院脾胃病科 |
| 【分 类 号】 | R259 |
| 【基 金】 | 国家中医药管理局青年岐黄学者基金项目(国中医药人教函[2022]256号) 甘肃省科技计划(创新基地和人才计划)项目(21JR7RA682) |
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“肝脾失调-伏毒损络”与代谢相关脂肪性肝病“多重打击”学说对应关系探讨
2020年国际专家共识将非酒精性脂肪性肝病更名为代谢相关脂肪性肝病（metabolic associated fatty liver disease，MAFLD），诊断基于肝脏脂肪变性合并超重/肥胖、2型糖尿病或代谢紊乱任意一项，强调代谢功能异常的致病作用[1]。流行病学调查显示，近20年来中国成人MAFLD患病率高达29.6%[2]。目前公认的“多重打击”学说认为，MAFLD遵循胰岛素抵抗与脂代谢紊乱为初次打击、氧化应激与炎症级联反应为二次打击、肝纤维化为终末打击的动态演变。中医学将MAFLD归属于“肝癖”“积聚”等范畴，提出“肝失疏泄、脾失健运”为初始病机，“痰瘀互结化毒损络”为病情进展关键环节。本文基于“肝脾相关”与“伏毒损络”理论，探讨MAFLD“肝脾失调-伏毒内生-络脉损伤”病机演变与“多重打击”学说的多层次对应关系，为MAFLD的防治提供理论依据。
1 肝脾失调：MAFLD始动病机
1.1 理论溯源
“肝脾相关”理论最早见于《素问》：“土得木而达，金得火而缺……”生理状态下，肝主疏泄，调畅气机，协调脾胃什降，促进脾胃运化。脾气健运则水谷精微充盛，为肝气冲和提供物质基础。《素问》曰：“饮入于胃，游溢精气，上输于脾，脾气散精，上归于肺。”病理状态下，肝失疏泄则气机郁滞，引发脾失健运，出现脘腹胀满、肠鸣泄泻等肝病传脾表现。唐容川《血证论》[3]曰：“设肝之清阳不升，则不能疏泄水谷，渗泄中满之证，在所不免。”反之，脾失健运则湿邪内生，阻滞气机，可见胁痛、嗳气等脾病传肝的表现。张仲景《金匮要略》[4]曰：“见肝之病，知肝传脾，当先实脾。”“肝脾相关”理论揭示肝脾生理上相互依存、协同配合，病理变化中相互影响、互为因果的紧密联系。
1.2 肝脾失调与MAFLD的关联
中医学虽无“MAFLD”病名，但根据病因病机及临床表现，可归属于“肝癖”“胁痛”“积聚”等范畴。2017年《非酒精性脂肪性肝病中医诊疗专家共识意见》提出肝失疏泄，脾失健运为MAFLD病机演变初始环节[5]。现代众多医家认为肝脾失调为MAFLD早期病机关键，冯崇廉教授提出“肝郁脾虚与痰瘀交结”为病机核心，早期以疏肝健脾为主[6]；仝小林院士提出“土壅木郁，肝脾失和”为核心病机[7]；王邦才教授提出基本病机为“肝脾失调，浊瘀内积”，主张初期疏肝健脾、泄浊化瘀[8]；凌昌全教授提出非酒精性单纯性脂肪肝阶段以肝郁脾虚证和肝气郁滞证为主，应疏肝郁、助脾运[9]。综上所述，肝脾失调是MAFLD始动病机，为后续伏毒损络奠定病理基础。
2 伏毒损络：MAFLD病机进展
2.1 理论溯源
“伏毒”可追溯至张仲景《伤寒论》[10]：“寒毒藏于肌肤，至春变为温病。”首次将“伏邪”与“毒”结合。雷丰《时病论》[11]提出“伏毒”：“温毒者，由于冬令过暖，人感乖戾之气……伏毒自内而出，表里皆热。”阐述其病因、发病规律及表里皆热的临床表现。国医大师周仲瑛教授提出“浊毒致病”学说，认为浊毒泛指体内外污浊之邪，久聚化浊成毒[12]。
《灵枢·脉度》曰：“经脉为里，支而横者为络……”奠定络脉结构认知。叶天士《临证指南医案》[13]提出“久病入络”“久痛入络”，开创络病理论的临床应用；吴以岭[14]构建络病理论体系，提出络病证候和脏腑络病辨证论治；任继学[15]提出“邪毒深伏、肝络被害”，将肝硬化等疾病与伏邪损络联系。
2.2 伏毒损络与MAFLD的关联
现代中医研究认为，糖、脂肪、蛋白质等精微代谢失常，溢于脉外，形成“离经之精便是浊”的病理产物，阻滞肝络而发病[16]。冷炎教授认为MAFLD以食积、脂浊、瘀血为标，因水谷精微运化与输布失常、脂浊留滞于肝而发病[17]。赵钢教授认为膏脂、痰浊、瘀血壅塞肝脏脉管是MAFLD的病理基础[18]。
MAFLD发病过程中，伏毒涵盖内外多种致病因素，长期潜伏，渐生火毒，胶结难解。损络指肝络受损。伏毒循经深伏肝络，气血运行不畅，津停为痰、血滞为瘀，痰瘀毒邪交结于肝络，终致肝纤维化。
3 “肝脾失调-伏毒内生-络脉损伤”与“多重打击”学说的对应关系
3.1 肝脾失调-“初次打击”：代谢紊乱初始环节
3.1.1 胰岛素抵抗的代谢具象化 “脾失健运、肝失疏泄”协同失调作为“初次打击”，驱动代谢紊乱形成“湿热困脾”。现代医学研究显示，MAFLD患者库普弗细胞数量显著增多，激活缺氧诱导因子-1α，使脂肪细胞分泌白细胞介素-6、肿瘤坏死因子-α等炎症因子，构成“湿热之邪”的现代生物学基础[19-20]。白细胞介素-6诱导肝脏细胞因子信号抑制因子3降解胰岛素信号相关分子，肿瘤坏死因子-α促进胰岛素受体底物1丝氨酸磷酸化、抑制其酪氨酸磷酸化，导致胰岛素抵抗，形成“脾病及肝”的代谢传导链[21]。
3.1.2 脂代谢紊乱的分子表征 胰岛素抵抗状态下，肝细胞脂肪酸转运蛋白1、脂肪酸转运蛋白2、分化簇36等表达上调，固醇调节元件结合蛋白1c和碳水化合物反应元件结合蛋白活性增强，调控乙酰辅酶A羧化酶和脂肪酸合成酶，促进内源性脂质合成，形成“湿热迫津成脂”[22-24]。过量脂肪酸引发内质网应激，抑制载脂蛋白B100分泌及微粒体甘油三酯转移蛋白功能，致极低密度脂蛋白合成障碍，肝脏甘油三酯输出受阻[25]。湿热煎熬津液成痰，肝郁气滞致血行不畅成瘀，痰瘀互结则脂质输布通道壅塞，形成“肝络痰瘀互结、脂浊排泄失司”的病理闭环。
3.2 伏毒内生-“二次打击”：毒性物质级联损伤
3.2.1 线粒体功能障碍的微观基础 线粒体通过β-氧化分解脂肪酸产生三磷酸腺苷，是“脾主运化水谷精微为气血生化之源”的微观体现。临床研究显示，三磷酸腺苷酶家族蛋白3A等维持线粒体膜功能的蛋白表达下调，可致线粒体嵴断裂、膜电位丧失，进一步加剧脂质沉积，即“脾精不足则无以充养细胞，致线粒体失司而浊邪内停”[26]。线粒体功能障碍使脂肪酸β-氧化受阻，肝内脂质分解排泄能力下降，脂质蓄积，对应“脾失健运、湿浊内蕴，脾病传肝”[27]。线粒体电子传递链异常引发活性氧暴发性生成，激活NF-κB信号通路诱发肝脏炎症，与“湿郁化热、热蕴成毒”的病机演变高度一致[28]。活性氧的氧化损伤效应可视为“毒邪”分子水平的具象化。
3.2.2 铁代谢失衡的新视角 脾主运化水谷精微，上输心肺化赤为血，与铁参与血红蛋白及铁蛋白合成的过程契合。肝分泌铁调素协调全身铁平衡是“肝藏血、主疏泄”分子层面的具象表达[29]。脾失运化致铁吸收利用障碍形成“铁浊”，肝失疏泄引发铁调素表达异常而致“铁瘀”，两者互结可诱发铁过载[30]。铁死亡作为铁过载的终末损伤形式，其特征性的活性氧蓄积、谷胱甘肽耗竭及谷胱甘肽过氧化物酶4活性降低，是“脾虚不能摄铁养精，肝郁不能疏铁泄浊”的病理表现[31]。铁浊与脂浊协同诱发脂质过氧化，破坏肝络微环境，对应“多重打击”学说中铁过载作为“二次打击”加剧代谢紊乱，为“肝脾失调致伏毒损络”提供细胞生物学证据。
3.2.3 肠道菌群紊乱的伏毒传导路径 脾失健运致湿浊内生，肠道菌群多样性降低、有益菌减少及有害菌过度增殖，为“脾虚生湿”在肠道微生态层面的具象化[32]。肠道菌群分解膳食胆碱可降低其生物利用度，致肝细胞膜磷脂合成障碍及脂代谢基因表达下调，形成“脾精不足无以充养肝体”的代谢困境[33]。肠道菌群紊乱通过三重机制诱发“伏毒内生”：①上调紧密连接蛋白表达以降解酶活性，增强肠黏膜通透性，使脂多糖等“浊毒”随门静脉入肝，激活Toll样受体4/NF-κB诱发肝脏炎症和脂肪变性，对应“湿浊化毒犯肝”[34-35]；②肠道菌群糖酵解产生内源性乙醇，氧化应激损伤肠上皮连接、加剧脂多糖移位，形成“浊毒-乙醇”协同损伤，契合“湿热酿毒互结”[36]；③肠道菌群源性胆汁酸水解酶重塑胆汁酸谱，促进肠道脂类吸收。同时，通过与法尼酯X受体结合增强胰岛素敏感性、抑制肝糖异生，体现“肝失疏泄致胆液泛溢”的病理状态[37]。“脾为生痰之源-肠为酿毒之器-肝为受病之所”的病机传变，将肠道菌群代谢紊乱与“脾失健运、湿浊化毒”有机衔接。
3.2.4 遗传易感性：伏毒“因虚而生”的先天基础 遗传易感性的分子机制与PNPLA3、TM6SF2等基因变异的病理效应高度契合。PNPLA3基因rs738409（I148M）变异致磷脂酶功能丧失，促进肝脂肪堆积和炎症[38]。脾主运化膏脂的先天功能不足，形成“脂浊易蓄难泄”的体质基础，脂质蓄积久蕴化热生毒，契合“伏毒因虚而生”。TM6SF2基因E167K变异干扰极低密度脂蛋白-甘油三酯分泌[39]。先天基因缺陷致脂质转运“管道”壅塞，肝内脂质潴留形成“毒瘀互结”。
3.3 络脉损伤-“终末打击”：肝纤维化的病理本质
MAFLD纤维化是多细胞与分子机制协同作用的结果，与中医“络脉损伤”形成协同演绎。肝细胞在脂质过载等刺激下，激活IRE1α/XBP1信号通路诱导神经酰胺合成[40]；或经MLKL3/p38MAPK/STAT1信号通路促富含C-X-C趋化因子配体10的胞外囊泡释放[41]；或通过DR5/RIP1信号通路增加胞外囊泡分泌[42]。胞外囊泡作用于肝星状细胞，促进平滑肌肌动蛋白α、转化生长因子-β等促纤维化因子表达[43]。促纤维化因子进一步激活肝星状细胞，并使其转化为肌成纤维细胞，合成大量细胞外基质蛋白，形成纤维瘢痕包绕络脉的“瘀闭重构”[44]。
4 小结
本文基于中医“肝脾相关”“伏毒损络”理论，探讨MAFLD“肝脾失调-伏毒内生-络脉损伤”病机演变与“多重打击”学说对应关系，“肝脾失调”对应胰岛素抵抗及脂代谢紊乱。“脾失健运、肝失疏泄”致“湿热困脾”“土壅木郁”，表现为脂肪组织缺氧诱导炎症因子释放，引发胰岛素抵抗及肝细胞脂质异常沉积；“伏毒内生”对应氧化应激、线粒体功能障碍、铁代谢失衡等。线粒体β-氧化功能障碍对应“脾精不足”，活性氧暴发性生成是“毒邪”分子基础。铁过载驱动铁死亡、肠道菌群紊乱介导的“肠-肝轴”毒邪传导，“铁浊”“脂浊”互结及“湿浊化毒犯肝”。PNPLA3、TM6SF2等基因变异印证“伏毒因虚而生”；“络脉损伤”对应终末阶段肝纤维化，肝细胞释放的胞外囊泡激活肝星状细胞，促进细胞外基质沉积，“脂质瘀浊阻滞络脉”。
本文通过“中医病机-西医病理-分子机制”的阐释体系，为MAFLD分期辨证提供中西医结合的思路，为个体化治疗提供理论依据。但其科学性与适用性仍需在后续研究中不断修正和完善。
利益冲突声明：本文所有作者均声明不存在利益冲突。
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Exploration on correspondence between “liver and spleen disharmonylatent pathogenic factors damaging collaterals” and “multiple-strike” theory of metabolic associated fatty liver disease
郭欣（2001.3-），女，甘肃中医药大学中西医结合学院2024级中西医结合临床医学专业在读硕士研究生；研究方向：中西医结合防治消化系统疾病。
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