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肠易激综合征（irritable bowel syndrome，IBS）是临床上最常见的功能性胃肠病之一，其全球患病率约为11.2%，核心症状为与排便相关的反复发作性腹痛，伴有排便频率和/或粪便性状的改变，该病病程迁延，严重影响患者的心理健康和生活质量，并造成沉重的社会经济负担[1]。尽管研究深入，但IBS的确切发病机制仍未完全阐明，目前认为其是肠脑互动障碍、内脏高敏感性、胃肠动力异常、肠道低度炎症、肠屏障功能受损及肠道菌群紊乱等多种因素共同作用的结果[2]。

IBS患者中存在的肠-脑轴功能障碍，尤其表现为中枢神经系统与肠道间双向信号调节异常，可扰乱其胃肠功能、应激系统及整体生理稳态[3-4]。肠道菌群紊乱构成IBS发病的核心驱动因素，该群体特征性表现为菌群结构失调与生物多样性显著降低，这种失衡可能通过诱发免疫反应异常和炎症介质释放，驱动疾病进程[5-6]。心理应激可通过干扰脑-肠轴功能及改变肠道微环境，加剧IBS症状[7]。嗜酸性粒细胞来源神经毒素（eosinophil derived neurotoxin，EDN）作为一种重要的免疫蛋白，在支气管哮喘、过敏性鼻炎等疾病中的研究较深入，但在IBS中的研究仍较匮乏[5]。本文重点综述EDN与IBS的关联性、其在IBS发病机制中的潜在作用、作为生物标志物的潜力，并与其他生物标志物进行比较，以期为IBS的临床诊治提供新思路。

1 EDN的结构与功能

EDN作为嗜酸性粒细胞分泌的核心免疫效应分子，隶属核糖核酸酶超家族，其结构与嗜酸性粒细胞阳离子蛋白等存在显著同源性，广泛参与多种免疫应答通路[8-9]。除具备核糖核酸酶活性外，EDN还表现出显著的神经毒性效应。在免疫介导性疾病中，EDN可特异性激活肠道神经元，增强神经炎症级联反应，直接诱发腹痛、腹胀等临床症状。于IBS中，此通路进一步加剧肠神经敏化状态[10]。该神经毒性不仅影响局部免疫环境，还可诱发神经炎症与痛觉敏化，加剧患者症状。EDN除兼具免疫与神经调节特性外，还是免疫应答的中枢性调控因子。该分子可启动树突状细胞活化，介导Th2细胞免疫极化，进而强化变态反应进程。病理学层面，EDN在支气管哮喘、变应性鼻炎及湿疹等变态反应疾病中血清浓度异常增高，其水平随疾病进展呈浓度依赖性升高。EDN通过促进白细胞介素-4、白细胞介素-5和白细胞介素-13等Th2细胞因子的分泌，强化Th2型免疫应答，进而加重过敏症状[11-12]。EDN的免疫调节作用涉及肠屏障。在IBS等疾病中，屏障破坏致通透性增加，促使有害物质移位，引发炎症级联。研究显示，EDN可直接破坏肠道上皮屏障完整性，加剧局部免疫激活及炎症[11，13]。这一过程形成恶性循环，屏障破坏促进炎症，炎症又进一步削弱屏障功能。

综上所述，作为嗜酸性粒细胞的标志性效应分子，EDN在免疫调节、神经炎症及宿主防御等过程中发挥枢纽功能。IBS等免疫相关疾病患者EDN水平上升与临床症状加重显著相关，提示其可作为炎症活动度的潜在生物标志物。系统阐明EDN的作用网络及其免疫通路交互机制，为IBS等疾病的早期筛查、分型诊疗及精准治疗靶点开发开拓新路径[14]。

2 EDN在IBS中的表达变化

近年来，研究聚焦EDN在IBS中的表达动态。国外文献报道，IBS患者EDN水平显著上升，可能与嗜酸粒细胞活化及肠道慢性低度炎症相关[15]。作为嗜酸粒细胞在过敏或炎症状态下释放的关键介质，EDN在IBS亚型中呈现差异化表达，腹泻型与混合型患者体内浓度升高，提示其可作为症状监测及疾病分型的生物标志物[16]。一项关于IBS的研究发现，EDN水平与IBS症状的严重程度显著相关，尤其是与腹泻、腹胀和腹痛的评分相关，EDN不仅在嗜酸性粒细胞的激活过程中起到标志性作用，而且可通过其神经毒性特性，影响肠神经的敏感性，从而促进IBS患者肠道症状的加剧[17-18]。EDN可通过神经免疫交互作用介导肠道炎症级联反应，提升肠道通透程度，最终影响IBS的临床表现。在IBS腹泻型和混合型患者中，EDN水平升高与肠道的感觉过敏及肠道运动功能异常密切相关[19]。作为IBS的新型免疫标志物，EDN相较于传统指标如C反应蛋白、嗜酸粒细胞阳离子蛋白等具有独特优势，其与上述标志物在急性发作期存在表达关联[20-21]。相较于C反应蛋白等系统性标志物，EDN在肠黏膜免疫监测中具备显著特异性优势，其不仅能精确指示嗜酸粒细胞活化水平，而且可作为嗜酸性炎症的动态敏感指标，对IBS亚型演变及症状进展具有突出临床价值[10，15]。因此，粪便EDN检测较传统血清学指标能更精准表征肠道炎症状态与免疫应答动态，其对IBS急慢性病程的追踪效显著提升。

3 EDN在IBS中潜在的作用机制

EDN作为一种重要的炎症因子，其在IBS病理机制中的多维调控作用日益受到学界重视。该介质兼具炎症因子与神经毒素双重特性，通过神经炎症激活、免疫应答启动、肠屏障损伤及菌群失调等多通路协同参与疾病进程。其神经毒性效应主要体现：特异性激活肠道感觉神经元，增强神经传导敏感性，直接导致腹痛、腹胀等核心症状[22]。EDN通过刺激嗜酸细胞释放其他神经介质和细胞因子，可促进肠道神经元的激活，增加神经传导的敏感性，从而加剧IBS的症状。研究显示，EDN与其他神经介质如肠道神经递质的协同作用，可进一步促进肠道过敏性反应，导致疼痛、腹泻等症状恶化[23-24]。EDN通过诱导树突状细胞活化驱动Th2型免疫应答偏移，持续维持肠道慢性低度炎症状态[25]。该介质可直接作用于肠上皮细胞，通过调控紧密连接蛋白表达水平破坏肠黏膜屏障完整性，使肠道通透性异常增高，促进病原微生物易位进入循环系统，最终引发全身性炎症级联放大效应[26]。该过程不仅强化局部免疫应答，而且显著提升肠道通透性，促使病原微生物及抗原物质进入循环系统，从而加剧IBS的慢性低度炎症状态。EDN与肠道菌群的交互作用构成关键病理环节，患者普遍存在肠道微生态失调（益生菌减少/致病菌增多），提示EDN水平升高与菌群紊乱呈正相关[27]。其机制在于EDN通过双重途径影响微生态平衡，激活嗜酸性粒细胞加剧炎症反应和破坏肠黏膜屏障功能，这种相互作用形成自我延续的恶性循环，菌群失调促使EDN释放增加，进而强化免疫激活与屏障损伤，持续加重临床症状[28]。

EDN在IBS中的致病机制呈现多因素参与特征，通过神经炎症激活、免疫应答启动、肠屏障损伤及菌群互作等多通路协同，共同促进疾病病理进程。作为嗜酸性粒细胞的特征性介质，EDN不仅在神经-免疫交互调控中起核心作用，而且通过破坏黏膜屏障完整性及微生态平衡，持续加剧临床症状。随着作用机制研究的深化，EDN有望成为新型诊断标志物与治疗靶点，通过调控EDN信号通路实施个体化干预，可为优化临床治疗策略、提升患者生活质量提供新方向[29-30]。

4 EDN与其他IBS相关生物标志物的比较分析

近年来，EDN逐渐被视为评估IBS低度炎症的重要指标。一项多中心研究对IBS患者粪便EDN水平进行检测，显示腹泻型IBS患者EDN均值明显高于健康患者，在接受低果糖饮食干预8周后，EDN水平显著下降，且下降幅度与腹痛频率、排便急迫感的改善呈正相关，提示EDN能实时反映肠道炎症的动态变化[31]。另一项研究进一步显示，粪便EDN与黏膜组织中嗜酸粒细胞浸润程度高度相关，且在疾病复发前3个月即可检测到升高趋势，具有潜在的预警价值[32]。

与EDN比较，传统的全身性炎症标志物如C反应蛋白，主要用于评估系统性炎症，多数IBS患者血清C反应蛋白水平保持在正常范围[33]。EDN直接来源于肠黏膜的嗜酸性粒细胞，水平升高能指向局部肠道炎症，而非全身性炎症反应[34]。因此，在揭示IBS的局部病理生理变化方面，EDN的特异性和敏感性优于C反应蛋白。此外，粪便钙卫蛋白主要来源于中性粒细胞，是评估黏膜中性粒细胞活化、排除炎性肠病的核心指标，炎性肠病患者的粪便钙卫蛋白水平常显著升高，而典型IBS患者多在正常或轻度升高范围[35]。因此，粪便钙卫蛋白更适合作为“排除性”筛查工具，而非用于评估IBS的炎症程度。此外，“低度炎症”假说认为，白细胞介素-6和肿瘤坏死因子-α等促炎性细胞因子可参与IBS的发病过程，并与内脏高敏感性有关[36]。然而，白细胞介素-6和肿瘤坏死因子-α作为全身性炎症指标，其特异性非常低，在感染、自身免疫病等多种疾病状态下均可升高，严重限制其作为IBS独立诊断工具的价值[37]。相较之下，EDN的组织来源更明确，能直接地反映肠道局部的嗜酸性粒细胞炎症状态，其作为诊断标志物的特异性更优。综上所述，EDN作为粪便来源的嗜酸粒细胞标志物，能实时、特异地反映IBS患者的局部低度炎症，并在疾病活动和复发前提供预警。

5 小结

EDN在IBS的发病机制中起多重作用，通过其神经毒性、免疫调节及对肠屏障的影响，促进内脏高敏感性和低度炎症等核心病理生理过程的发生及发展。日益增多的证据表明，EDN水平尤其是粪便EDN与IBS的存在及其症状严重程度密切相关，使其成为一个极具潜力的非侵入性生物标志物。与其他标志物比较，EDN在反映肠道局部嗜酸性粒细胞介导的免疫激活方面具有独特优势。未来研究应着眼于以下3个方面：①开展更大样本量的队列研究，以验证EDN在不同IBS亚型中的诊断效能，并建立标准化的参考值范围。②深入探索EDN影响肠神经系统和免疫细胞相互作用的具体分子通路，为开发靶向治疗提供理论依据。如研究抑制嗜酸性粒细胞活化或中和EDN生物学效应的药物对IBS症状的改善作用。③结合多组学技术，探索EDN水平与肠道菌群组成、代谢产物的相互关系，构建更全面的IBS病理生理网络。随着研究的不断深入，EDN有望从一个研究分子，转变为指导IBS临床诊断、分型、治疗选择和效果监测的重要工具，最终改善这一庞大患者群体的生活质量。

利益冲突声明：本文所有作者均声明不存在利益冲突。

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【作者机构】	¹山东第二医科大学临床医学院； ²山东第一医科大学附属中心医院消化内科
【分类号】	R574.4
【基金】	山东省医药卫生科技发展计划项目(202003030878)

嗜酸性粒细胞来源神经毒素在肠易激综合征中的作用研究进展