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老年痴呆是一类以进行性认知功能下降为主要特征的神经退行性疾病，涵盖多种病因和病理类型，是一个更广泛的临床概念，包括阿尔茨海默病、血管性痴呆、路易体痴呆、额颞叶痴呆等多种类型[1-3]。随着全球人口老龄化加剧，老年痴呆的发病率逐年上升，给社会和家庭带来沉重负担[2]。随着基因组学和蛋白质组学技术的快速发展，越来越多遗传风险因素揭示与老年痴呆的发病密切相关[1-2，4-5]。TMEM106B基因及蛋白作为溶酶体功能的关键调控因子，近年来在神经系统退行性疾病领域研究中取得显著进展，也为解析老年痴呆的发病机制提供重要支撑[6-7]。在分子遗传学方面，TMEM106B基因多态性位点与老年痴呆发病风险有关联；在分子生物学方面，TMEM106B基因及其蛋白在调控溶酶体功能和自噬-溶酶体途径中起重要作用；在病理学方面，TMEM106B蛋白功能异常在中枢神经系统不同细胞群体中引起的病理表型不同。本文以TMEM106B基因及蛋白的基本特性为核心切入点，针对其在老年痴呆发病的分子遗传学关联、分子生物学机制及病理学表现三大领域的作用与潜在机制展开系统综述，以期为老年痴呆发病机制的深度阐释及潜在治疗靶点的开发提供重要参考。

1 TMEM106B基因及蛋白的基本特性

全基因组关联研究首次发现TMEM106B基因与额颞叶痴呆患者有关，指出该基因的突变可增高额颞叶痴呆发病风险。多个独立研究团队发表研究成果，在健康老年群体及多种神经退行性疾病患者脑中发现由TMEM106B蛋白形成的病理性纤维聚集体，提示TMEM106B基因及蛋白参与脑衰老和多种神经退行性疾病。因此，全面深入地认识TMEM106B基因及蛋白的基本特性，对老年痴呆发病机制的研究具有重要意义。

1.1 TMEM106B基因的基本特性和基因多态性

TMEM106B基因位于人类染色体6p21.1区域，编码一种Ⅱ型溶酶体TMEM106B。该基因最初通过全基因组关联研究被识别。TMEM106B基因包含多个单核苷酸多态性位点，截至目前，rs1990622和rs3173615这两个位点的研究覆盖范围最广。研究显示，rs199062位点位于TMEM106B基因的3’非翻译区，该位点具有C和T两种等位基因形式，其位点的多态性不仅可调控mRNA稳定性，还可干扰miRNA的结合过程[8]。rs3173615位点定位于TMEM106B基因的内含子区域，该位点具有C和G两种等位基因形式。该位点的多态性可影响基因剪接模式，当剪接模式发生改变时，可生成不同的剪接变体[8]。因此，对TMEM106B基因单核苷酸多态性位点的深入研究，对老年痴呆发病机制的解析具有重要指导意义。

1.2 TMEM106B蛋白的基本特性

溶酶体是细胞内的重要细胞器，负责降解和回收细胞内的废物及异常蛋白质。TMEM106B是一种特异性定位于晚期内溶酶体高度糖基化的Ⅱ型跨膜蛋白，由274个氨基酸组成，主要定位于神经元的晚期内体和溶酶体中[9]。TMEM106B蛋白主要参与溶酶体功能的调节。因此对TMEM106B蛋白结构的研究引起广泛研究关注[10-11]。该蛋白由N端胞质结构域、跨膜结构域和C端溶酶体腔内区域结构域组成，广泛表达于中枢神经系统，特别是在神经元和少突胶质细胞中高表达[12-14]。N端胞质结构域位于细胞质内，包含1～96位氨基酸，参与细胞内其他蛋白的相互作用[9]。跨膜结构域由97～117位氨基酸组成，形成一个单次跨膜的α螺旋结构，将蛋白锚定在细胞膜上[9]。C端溶酶体腔内区域结构域包含118～274位氨基酸，其富含糖基化位点，对蛋白的功能和稳定性至关重要[9]。C端腔内域中120～254位氨基酸的片段，被证实为TMEM106B形成淀粉样纤维的核心区域[9，15]。该蛋白形成的淀粉样纤维聚集体在健康老年脑和神经退行性疾病脑中广泛存在。因此，明确该蛋白结构，有助于研究这些聚集体如何在疾病发生和发展过程中发挥作用，有助于揭示淀粉样纤维的形成过程和机制。

2 TMEM106B基因及蛋白在老年痴呆中的分子遗传学研究

近年来，TMEM106B基因作为编码溶酶体膜蛋白的关键基因，已成为老年痴呆领域的研究热点。在针对老年痴呆的分子遗传学研究中，学者发现TMEM106B基因的多态性不仅与老年痴呆的发病风险存在显著关联，而且通过影响该基因编码蛋白的表达调控机制，进一步对疾病的病理表型产生重要影响。

2.1 TMEM106B基因多态性与老年痴呆发病风险的关联

TMEM106B基因多态性通过影响基因表达、蛋白质功能及细胞内转运过程，与老年痴呆的发病风险、病理表型及疾病进展密切相关。TMEM106B基因包含多个单核苷酸多态性位点，其中rs1990622和rs3173615位点受到广泛研究关注。研究显示，TMEM106B基因rs1990622位点的A等位基因与阿尔茨海默病、额颞叶痴呆等神经退行性疾病的发病风险显著相关[7]。笔者所在研究团队评估TMEM106B rs1990622的多态性与迟发性阿尔茨海默病的关联，显示TMEM106B和载脂蛋白E相互作用可增高迟发性阿尔茨海默病发病风险[16]。Hu等[8]研究采用共定位分析提供证据显示，rs1990622既影响阿尔茨海默病发病风险，又影响小脑中TMEM106B蛋白的表达。rs1990622 A等位基因可能通过上调纤维状TMEM106B表达，加剧衰老和/或髓磷脂稳态失衡诱导的神经退行性易感性[7]。在以TDP-43病理学为特征的额颞叶变性-TDP患者的全基因组关联研究中，TMEM106B被确定为其危险因素，其变异体rs1990622的主要等位基因A与额颞叶变性-TDP发病风险增高相关，次要等位基因G则具有保护作用，可降低疾病风险[17]。针对额颞叶痴呆患者研究显示，rs1990622位点的A等位基因既与认知功能衰退速度加快密切相关，又能明显缩短患者的生存时间，这一结果为其作为额颞叶痴呆关键遗传修饰因子的定位提供更多支持[17]。研究通过模块数量性状位点分析，鉴定出rs1990622变异作为显著调节基因共表达模块平均表达的遗传位点[8，15]。该研究着重提出，TMEM106B是调控衰老人脑转录组的关键因子，其表达水平的调控可能通过rs1990622位点的模块数量性状位点效应得以实现[8，15]。

rs3173615的次要等位基因存在p.T185S变异情况，该变异使基因编码的氨基酸从苏氨酸转变为丝氨酸，从而稳定TMEM106B核心的β片结构，促进原纤维形成。其保护性等位基因编码产生的丝氨酸S185，通过增强溶酶体定位，提升细胞对特定物质的清除效能，有效减少核心沉积现象的出现[18]。rs3173615的某些基因型与帕金森病和肌萎缩侧索硬化症的发病风险增高有关[19]。

2.2 TMEM106B基因变异调控TMEM106B蛋白表达

实验研究显示，TMEM106B单倍型上遗传变异主要通过调节TMEM106B的表达量产生生物学效应，表达水平升高与神经退行性疾病发病风险呈正相关[20]。在TMEM106B基因的众多遗传变异中，rs1990622变体是目前研究较透彻的遗传多态性位点。该变体位于TMEM106B基因的非编码区，故不会直接引起蛋白质产物氨基酸序列的改变或三维构象的调整[7]。但这一非编码区域具有与转录因子CTCF特异性结合的能力，这种结合作用可调控TMEM106B基因启动子的活性状态，进而影响其转录过程的效率[7]。rs1990620位点的A变异能促进TMEM106B基因的表达。基因表达受促进后，TMEM106B蛋白水平随之升高[7]。TMEM106 B蛋白水平在老年群体的海马体组织里随着年龄增长明显上升。这种因年龄增长导致的蛋白水平上升现象，在携带TMEM106B基因rs1990622 A风险等位基因的个体中表现极明显。相反，在携带保护性G等位基因的个体中，并未观察到类似的蛋白水平增长趋势[7]。由此可见，rs1990622 A等位基因在推动TMEM106B蛋白水平随年龄增高的过程中发挥核心作用，极有可能是影响神经退行性疾病发病风险的关键要素[19]。研究指出rs1990622变异的T等位基因可提升女性患阿尔茨海默病的风险，且在小脑组织中呈高表达[8]。TMEM106B rs1990622位点的C等位基因通过下调TMEM106B表达，促进TDP-43蛋白的不溶性聚集和区域特异性病理沉积，加重肌萎缩侧索硬化症的病理负担和认知损害[21]。这一发现更加支持TMEM106B是肌萎缩侧索硬化症中TDP-43蛋白病的关键修饰因子的观点[21]。研究显示，临床诊断为可能的阿尔茨海默病、存在阿尔茨海默病病理的可能阿尔茨海默病群体及存在阿尔茨海默病病理的女性群体中，rs1990622位点多态性与集落刺激因子β-淀粉样蛋白1-42的水平显著相关[22]。TMEM106B基因rs3173615位点所编码的T185S变异，与多种神经退行性疾病的发病风险显著相关。研究显示，这一变异可通过调控TMEM106B蛋白的表达量或改变其功能，进而对溶酶体的健康状况产生影响，最终影响疾病的发生风险[23]。TMEM106B基因rs3173615位点（编码T185S）通过调控TMEM106B蛋白的表达量而降低包括额颞叶变性-TDP和阿尔茨海默病等多种疾病发病风险[9，11，24]。以上TMEM106B基因变异调控TMEM106B蛋白表达的研究为理解老年痴呆的发生机制提供新视角。

2.3 TMEM106B基因变异对疾病表型的作用

TMEM106B基因变异对疾病表型的修饰作用还体现在其对神经退行性相关脑结构病理改变上。TMEM106B rs1990622位点的A等位基因被定义为额颞叶痴呆的风险等位基因，其与老年群体中颞上回体积减小、TDP-43病理进展等相关，且在额颞叶痴呆患者中与额叶、颞叶等区域的灰质体积降低相关[17，25]。然而，TMEM106B rs1990622位点的G等位基因与额颞叶痴呆风险降低相关。在隐性剂量模型下，该G等位基因可增加GRN突变携带者的灰质体积，其中以左半球丘脑区域的灰质体积增加尤为显著。其还与C9orf72突变携带者获得更高的认知评分相关，展现出对额颞叶痴呆的保护性作用[17，25]。在额颞叶变性和肌萎缩侧索硬化症-TDP的研究中，TMEM106B rs1990622的A/A基因型显著增高患者发生颞叶为主的神经元和星形胶质细胞tau蛋白胞质沉积的风险[26]。

3 TMEM106B基因及蛋白在老年痴呆中的分子生物学机制

近年来，随着生物学研究的深入和发展，溶酶体系统在神经退行性疾病中核心作用逐渐被揭示。自噬-溶酶体途径是细胞清除异常蛋白及受损细胞器的主要机制，其功能障碍与老年痴呆密切相关。TMEM106B基因作为编码溶酶体膜蛋白的关键因子，探讨其对溶酶体功能的调控作用及在自噬-溶酶体途径中的关键角色，为理解老年痴呆的发病机制提供理论依据。

3.1 TMEM106B基因及蛋白对溶酶体功能的调控

阿尔茨海默病患者神经元中普遍存在溶酶体功能异常及自噬过程受阻的情况[27]。TMEM106B基因多态性通过扰乱溶酶体脂质代谢、自噬流及膜稳定性，可能成为阿尔茨海默病和额颞叶痴呆等神经退行性疾病的共同风险因子。人类脑组织层面，携带TMEM106B rs1990622 T风险等位基因的老年个体表现为溶酶体TMEM106B蛋白水平显著升高，其29 kD C端片段形成淀粉样纤维沉积，导致髓鞘中鞘糖脂减少，进而扰乱溶酶体脂质稳态[7]。TMEM106B全身敲除小鼠模型显示溶酶体酸化能力下降，自噬体-溶酶体融合受阻，髓鞘脂质减少[28-29]。染色质修饰蛋白2B是内体分选转运复合体Ⅲ的关键组成部分，参与溶酶体成熟过程，并在自噬体与溶酶体融合中发挥重要作用。TMEM106B基因的p.T185S变异改变TMEM106B与染色质修饰蛋白2B的结合能力，干扰ESCRT-Ⅲ复合体介导的溶酶体膜重塑及自噬体融合，破坏溶酶体成熟进程，进而对溶酶体功能产生作用[30]。研究推测p.T185S变异可能增强TMEM106B与染色质修饰蛋白2B的结合作用，这种过强的结合则对自噬流的顺畅运行产生抑制，进而干扰溶酶体正常功能的发挥[29-30]。相关体外细胞实验结果为该观点提供佐证：当TMEM106B呈现过表达状态时，溶酶体表现出空泡化特征且体积增大，同时转录因子EB的核转位过程增强。提示过量的TMEM106B蛋白在溶酶体膜上堆积，可阻碍质子泵的正常装配，最终造成溶酶体pH值失衡。由此可见，TMEM106B基因多态性可通过剂量-效应与结构-效应双重调控机制，对溶酶体稳态实施精细调节。

TMEM106B蛋白表达异常引发溶酶体酸化障碍导致β-淀粉样蛋白清除受阻和神经元凋亡，从而参与阿尔茨海默病发病。TMEM106B缺失导致溶酶体pH升高、囊泡型三磷酸腺苷酶活性下降、质子泵组装效率降低及酸化不足，进而降低β-淀粉样蛋白42/40以降解效率[31]。在淀粉样前体蛋白/早老素1双转基因模型中，TMEM106B敲除小鼠脑内β-淀粉样蛋白斑块负荷增加1.7倍，可溶性β-淀粉样蛋白42水平升高2.1倍，同时证实TMEM106B引发的溶酶体途径受损是β-淀粉样蛋白沉积的关键驱动因素[32]。因此，TMEM106B蛋白通过调控溶酶体功能，成为连接“溶酶体稳态失衡”与“阿尔茨海默病核心病理”的关键因素。

3.2 TMEM106B蛋白在自噬-溶酶体途径中的作用

自噬体和溶酶体的有效融合是自噬过程能顺利完成的关键步骤。自噬-溶酶体途径功能失调已被广泛认为是阿尔茨海默病的关键病理机制之一[33]。TMEM106B蛋白则通过多维度调控机制，在维持溶酶体功能稳态、促进自噬体-溶酶体融合、影响自噬-溶酶体途径及参与髓鞘形成等生理过程中发挥重要调节作用。TMEM106B表达缺失时溶酶体可产生明显形态和功能改变。TMEM106B还与微管相关蛋白6相互作用，从而调控溶酶体在神经元树突中的运输过程[29]。当TMEM106B表达下调，溶酶体在细胞核周区域的异常聚集，溶酶体胞吐作用减弱，细胞表面蛋白如脂质蛋白水平降低[29]。在功能调控层面，TMEM106B参与调节溶酶体的多个关键参数，包括pH值、胞吐作用效率及细胞内定位分布[34]。研究显示，TMEM106B参与调控自噬体和溶酶体的融合过程，若TMEM106B存在功能缺陷，可对自噬-溶酶体途径功能产生直接影响，使其出现障碍[35]。研究人员开展更深入的研究发现，TMEM106B表达量过高可造成溶酶体功能出现问题，这种功能问题可进一步阻碍自噬体与溶酶体的正常融合。在阿尔茨海默病患者体内，一旦TMEM106B功能异常，可能促使自噬体在神经元内部大量聚集，而这种聚集现象和β-淀粉样蛋白、tau蛋白的病理改变密切相关[35]。除上述情况外，TMEM106B的功能缺陷还可能作用于溶酶体的酸化进程和成熟状况，使自噬-溶酶体途径的功能紊乱问题更严重[35]。

4 TMEM106B功能异常在老年痴呆中的病理学表现

TMEM106B功能异常在老年痴呆的病理进程中起重要作用，其在老年痴呆中的病理学表现涉及神经元、胶质细胞和脂质代谢等多方面，尤其在浦肯野细胞和胶质细胞中表现出显著特征的病理改变。

4.1 TMEM106B异常在浦肯野细胞中的病理表型

浦肯野细胞作为小脑皮质特化的兴奋性神经元，具有高耗能且依赖溶酶体稳态的特性。以上特性导致其对TMEM106B功能缺陷更敏感。TMEM106B缺失可致其轴突末梢溶酶体空泡化、累积并引发凋亡。老年TMEM106B基因敲除小鼠出现迟发性浦肯野细胞丢失、反应性胶质增生及运动功能衰退存[36]。而存活的浦肯野细胞轴突起始段存在溶酶体空泡化，以上均提示TMEM106B介导的溶酶体运输障碍或为浦肯野细胞轴突及中枢神经元功能损伤的关键病理因素[36]。

4.2 TMEM106B异常在胶质细胞中的病理表型

小胶质细胞是中枢神经系统内固有的免疫效应细胞，在神经退行性疾病进程中发挥重要调控作用。TMEM106B在小胶质细胞中的功能主要通过调控炎症反应通路实现，进而影响神经退行性病变的进展轨迹。当小胶质细胞中TMEM106B表达下调或缺失时，细胞可出现异常活化表型，表现为细胞数量显著增殖及形态学特征性改变。这些活化状态的小胶质细胞可大量分泌促炎性细胞因子，启动炎症级联放大效应，最终加剧中枢神经系统内的慢性神经炎症反应。这种持续性炎症微环境不仅直接损伤神经元存活，还可能通过干扰突触传递效率与神经环路可塑性，间接导致认知功能损伤[37]。TMEM106B缺失的小胶质细胞还伴随明显的溶酶体功能异常，表现为溶酶体体积异常膨大及溶酶体水解酶活性改变，这些发现为阐明TMEM106B在神经免疫调控中的作用机制提供重要实验依据[37]。

少突胶质细胞在中枢神经系统中发挥生成并维护髓鞘结构的重要作用。TMEM106B在少突胶质细胞中可能通过调控髓鞘相关蛋白的表达水平，对髓鞘的形成与稳定性产生重要的影响。当TMEM106B的表达出现缺失时，可直接导致髓鞘标志性蛋白的合成明显减少[29]。这种蛋白表达异常不仅可能直接导致髓鞘形成过程中的结构缺陷，还可加速已形成髓鞘的退行性改变，最终影响神经冲动的正常传导效率[29]。最新研究对TMEM106B缺陷小鼠的大脑实施脂质组学分析，发现TMEM106B敲除小鼠脑组织中髓鞘脂质水平显著降低[38]。结合以上研究结果，可说明TMEM106B缺失不仅诱导少突胶质细胞发生凋亡，还促进髓鞘脂质水平显著降低，加剧髓鞘结构的破坏，轴突传导功能异常，进而引发认知衰退。因此，TMEM106B表达的异常可能通过调控髓鞘的结构稳态与功能的完整性，以间接作用方式参与老年痴呆的病理发生及疾病的进展过程。

5 小结

本文系统梳理TMEM106B基因及蛋白在老年痴呆发病中的核心作用与研究进展，明确其作为老年痴呆发病的“遗传-分子-病理”多环节的关键分子角色。但鉴于神经退行性疾病发病机制的复杂性与多元性，在探究单一基因功能需将全基因层面的相互作用及系统生物学层面的各类因素纳入考量范畴。未来亟待整合包括基因组学、转录组学、蛋白质组学、表观遗传学等多维度的组学数据，并结合细胞生物学、动物模型实验及临床样本分析等多层次的研究结果，全面且深入地解析TMEM106B基因及其编码蛋白在该类疾病中的动态调控网络，为开发针对性更强、效果更确切的靶向治疗手段提供坚实且有力的科学依据。

利益冲突声明：本文所有作者均声明不存在利益冲突。

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【作者机构】	¹青岛市市立医院肿瘤科； ²青岛市市立医院老年医学科
【分类号】	R749.1
【基金】	山东省医药卫生科技发展计划项目(202203070191)

TMEM106B在老年痴呆发病中的作用及机制研究进展

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