消化系统恶性肿瘤作为全球范围内发病率和病死率均处于高位的恶性肿瘤类型之一，其发生和发展进程与诸多分子机制及信号通路相关。近年来，在中国，消化系统恶性肿瘤的发病率和病死率呈迅猛增长态势。其中，食管癌、胃癌、肝细胞癌及结直肠癌的死亡病例占恶性肿瘤相关死亡总数的40.75%。伴随手术、放射治疗、化学治疗、靶向药物治疗及免疫治疗等治疗手段持续发展与进步，消化系统恶性肿瘤患者的效果显著改善。对目前状况而言，其预后仍较差。因此，深入探索消化系统恶性肿瘤的生物学标志物与治疗靶点，对临床实践具有重要意义。

信号转导及转录活化因子3（signal transducer and activator of transcription 3，STAT3）是介导细胞信号转导的重要转录因子，参与细胞增殖、分化、凋亡和免疫调节等多种生理过程。近年来，STAT3在多种恶性肿瘤组织中异常活化，并与肿瘤细胞的多种恶性生物学行为紧密相关。在消化系统恶性肿瘤领域，STAT3信号通路的异常激活在肿瘤发生、发展、侵袭和转移等多个环节起重要作用。深入探究STAT3 的致癌机制及其与消化系统恶性肿瘤的内在联系，有望为临床治疗提供全新的思路和策略。本文围绕STAT3 的结构与功能、致癌机制、在消化系统恶性肿瘤发生和发展中的作用及针对STAT3的靶向药物开发等进行综述，以期为消化系统恶性肿瘤的早期治疗提供参考。

1 STAT3概述

STAT3 是信号转导及转录活化因子家族的重要成员，位于人类染色体17q21.1，蛋白全长770 个氨基酸，主要以STAT3α 亚型发挥功能。其结构包括N 端结构域、卷曲螺旋结构域、DNA结合结构域、连接结构域、SH2 结构域及转录激活结构域，协同介导细胞信号传导和基因转录[1]。在正常状态下，STAT3 主要为非活性单体。受干扰素、白细胞介素（interleukin，IL）及生长因子刺激时，受体激活JAK 激酶，使结构域中的705 位酪氨酸磷酸化，形成二聚体转入细胞核，调控增殖、迁移、凋亡及炎症[2-3]。位于STAT3 TAD 结构域内的727 位丝氨酸也可被磷酸化，发挥转录激活作用。STAT3还可通过甲基转移酶3介导m6A修饰增强自身翻译，并与肾母细胞瘤1 相关蛋白形成正反馈，促进肝细胞癌进展[4]。

2 STAT3促进肿瘤发生和发展的机制

在正常生理状态下，STAT3 蛋白激活短暂而迅速。但在多种人类恶性肿瘤中，STAT3 过表达、持续呈激活状态，作用于多个靶基因发挥致癌作用。

2.1 促进增殖与抗凋亡作用

癌症的发生和发展常伴随过量增殖与凋亡机制的失衡，研究围绕STAT3 对细胞增殖、存活及抗凋亡的促进作用，如细胞周期蛋白D1、原癌基因Pim1和c-Myc 参与STAT3 介导的异常G1/S 期转换，STAT3 还通过早期生长反应因子2 上调细胞周期蛋白B1 和细胞周期蛋白依赖性激酶1 的表达，参与调控G2～M 期检查点[5]。此外，STAT3 的持续激活可促进抗凋亡蛋白Bcl-2 及Bcl-2 相关家族成员Bcl-XL、髓细胞性白血病-1、生存素的表达，并下调细胞因子Fas介导的内源性凋亡通路。研究显示，抗凋亡蛋白、Bcl-XL 和髓细胞性白血病-1在多种肿瘤中高表达，且与肿瘤的组织病理学特征、临床进展、p-STAT3水平呈正相关；在转录层面p-STAT3直接结合靶基因启动子，诱导一系列促增殖与抗凋亡基因的转录上调，从而抑制线粒体途径相关的细胞凋亡[6]。STAT3活性与m6A修饰、翻译调控相互影响，使STAT3持续高表达，并稳固促增殖、抗凋亡表型。该表观/翻译层的正反馈在肝细胞癌等肿瘤中被报道，对肿瘤进展与耐药具有促进作用[7]。STAT3与PI3K/Akt、MAPK/ERK、NF-κB等信号通路存在双向串扰；STAT3可上调生存素表达，并协同Akt信号，形成对化学治疗或放射治疗的耐受性基础，因此单纯抑制一条通路常导致代偿性激活[8]。

2.2 促进肿瘤细胞迁移、侵袭及血管生成作用

恶性肿瘤常伴随早期转移，导致治疗效果不佳。在细胞水平上，肿瘤转移的本质在于肿瘤细胞的迁移和侵袭。基质金属蛋白酶可破坏肿瘤细胞侵袭的组织学屏障，在肿瘤侵袭转移中起重要作用。IL-6/STAT3信号通路通过与基质金属蛋白酶-1、基质金属蛋白酶-2、基质金属蛋白酶-7、基质金属蛋白酶-9 的启动子直接结合，上调这些基质金属蛋白酶的表达能促进肿瘤侵袭。STAT3 可直接/间接上调基质金属蛋白酶-1/2/7/9、尿激酶型纤溶酶原激活物等蛋白酶的表达，破坏基底膜与细胞外基质，促进细胞侵袭和远处种植。上皮间质转化在肿瘤初始转移过程中起核心作用，STAT3 可诱导包括TWIST、锌指E-盒结合同源盒蛋白1/2、蜗牛同源物、波形蛋白、N-钙黏蛋白等上皮间质转化相关基因的表达，促进肿瘤上皮间质转化，并抑制E-钙黏蛋白的表达，促进肿瘤迁移。肿瘤血管生成，在肿瘤发生中起重要作用，异常增生的肿瘤血管为恶性肿瘤快速生长提供结构基础。STAT3的过量激活可促进IL-6、IL-10、血管内皮生长因子等促炎性细胞因子的分泌，促进血管渗透性。此外，STAT3可与碱性成纤维细胞生长因子的启动子结合，激活成纤维细胞生长因子受体，促进内皮细胞血管生成，最终导致肿瘤的发生[9]。

2.3 肿瘤免疫抑制作用

肿瘤细胞STAT3 的激活与肿瘤细胞浸润免疫相互作用，紧密控制免疫逃逸和促炎反应，从而促进肿瘤进展[10]。

树突状细胞是激活肿瘤特异性T 细胞反应的抗原呈递细胞。STAT3 的激活可抑制CD8+T 淋巴细胞释放γ 干扰素、IL-12、肿瘤坏死因子-α、趋化因子配体5/9等免疫刺激分子。同时，通过分泌IL-6、IL-10、血管内皮生长因子等肿瘤相关因子抑制树突状细胞成熟。因此，靶向肿瘤细胞STAT3可促进树突状细胞成熟，提高抗原提呈。

髓系抑制细胞的扩增和激活在免疫抑制及肿瘤进展中起重要作用。STAT3 的激活在髓系抑制细胞分化和扩增中发挥重要作用[11]。STAT3 可通过上调细胞周期蛋白D1、生存素、Bcl-XL 调节髓系祖细胞存活和增殖，阻止其分化为成熟髓系细胞，从而诱导免疫抑制。

肿瘤相关巨噬细胞是肿瘤微环境中的主要免疫细胞群体，在肿瘤生长、血管生成、耐药性和免疫抑制中发挥重要作用[12]。IL-6 可通过STAT3 促进巨噬细胞M2 极化，增强胃癌增殖[13]；阻断STAT3 信号可将M2 型巨噬细胞转化为抗肿瘤的M1 型[14]。在淋巴瘤中，IL-27/STAT3 信号轴可诱导巨噬细胞程序性死亡受体1/2表达。

肿瘤相关中性粒细胞中STAT3 高表达可抑制其杀伤活性。β干扰素可抑制STAT3活性，β干扰素缺陷小鼠肿瘤浸润免疫细胞中中性粒细胞数量增多，STAT3调控的血管内皮生长因子和基质金属蛋白酶-9水平升高，促进肿瘤生长。

调节性T细胞可抑制T淋巴细胞介导的细胞毒作用，并产生IL-10、转化生长因子-β、腺苷等可溶性免疫抑制分子[15]。STAT3 是FOXP3 转录辅因子，可维持调节性T 细胞表型和功能；敲除STAT3 可抑制FOXP3表达，降低CD25+CD4+调节性T 细胞功能，改善肿瘤免疫。

CD8+T 淋巴细胞在肿瘤免疫中是关键效应细胞。STAT3 可通过下调CXCR3/CXCL10 轴抑制CD8+T 淋巴细胞在肿瘤中积累，从而抑制免疫反应。在工程化CD8+T 淋巴细胞中敲除STAT3 可增强细胞毒性，并抑制肿瘤生长；STAT3 抑制剂可下调CD8+T 淋巴细胞中细胞免疫球蛋白和免疫受体酪氨酸抑制性基序结构域的表达，改善免疫逃逸[16]。循环CD8+T 淋巴细胞中p-STAT3 表达上调可提高IL-4、IL-6、IL-10 水平，并降低γ干扰素水平，促进肿瘤发生。

综上所述，在肿瘤免疫监视过渡到免疫逃逸的进程中，STAT3 均发挥重要作用。因此，通过靶向抑制STAT3 纠正肿瘤微环境中异常的免疫逃逸成为一种恶性肿瘤极具前景的治疗策略。

3 STAT3与消化系统恶性肿瘤发生和发展的关系

3.1 胃癌

胃癌是全球常见恶性肿瘤之一。STAT3激活可通过下游Zeste 同源物2 抑制胃癌细胞凋亡，促进进展[17-18]。STAT3 可与Wnt 信号通路调控的长链非编码RNA CCAT5结合，阻止SHP-1介导的p-STAT3去磷酸化，加速胃癌进展[19]。STAT3 还可通过结合SLC7A11、谷胱甘肽过氧化酶4、铁蛋白重链1 启动子抑制胃癌细胞铁死亡，STAT3抑制剂可诱导脂质活性氧和丙二醛水平升高，从而促进铁死亡[20]。联合STAT3 抑制剂和5-氟尿嘧啶化学治疗有望改善效果。

3.2 结直肠癌

结直肠癌中，STAT3在癌症干细胞维持、迁移和侵袭中起重要作用。高迁移率组蛋白A2 可直接激活STAT3 启动子，诱导趋化因子配体2/趋化因子受体2轴促进肿瘤相关巨噬细胞招募和M2极化，产生促肿瘤因子[21-22]。结直肠癌放射治疗后JAK2/STAT3/CCND2信号增强癌症干细胞增殖[23]。miR-296-5p 可抑制STAT3 翻译，调节Bax、Bcl-2、N-钙黏蛋白/E-钙黏蛋白，抑制结直肠癌细胞增殖与迁移[24]。

3.3 胰腺癌

胰腺癌中，胰腺星状细胞分泌白血病抑制因子，促进STAT3 激活[25]。巨噬细胞分泌IL-6 激活STAT3，抑制miR-124，促进上皮间质转化和侵袭[26]。巨噬细胞和白血病抑制因子共同介导JAK/STAT 信号，激活免疫调节肌成纤维细胞，抑制抗肿瘤免疫，并促进肝转移[27]。CXCR4 修饰嵌合抗原受体T 细胞免疫治疗可抑制STAT3/NF-κB/SDF-1α 信号，减少髓系抑制细胞招募，提高效果[28]。

3.4 肝细胞癌

肝细胞癌中，炎症刺激可增强E3 泛素蛋白连接酶2 的表达，通过限制蛋白酪氨酸磷酸酶1B 调控STAT3，放大STAT3 活化，上调干细胞基因和程序性死亡受体配体1 表达[29]。甲基转移酶3 介导m6A 修饰增强STAT3 翻译，并与肾母细胞瘤1 相关蛋白相互作用形成正反馈回路，促进肝细胞癌进展。降低STAT3可增强索拉非尼诱导肝细胞癌凋亡和树突状细胞活化，提高CD8+T 淋巴细胞/自然杀伤细胞抗肿瘤功能[30]。

3.5 食管癌

食管癌是全球第七大常见癌症，总体5年生存率约为20%。与正常组织比较，食管癌中STAT3异常激活，与不良预后相关。食管腺癌中，长链非编码RNALINC00857过表达，敲低LINC00857 可下调STAT3 表达，抑制食管腺癌增殖、迁移及侵袭[31]。低氧条件下，缺氧诱导因子-1α 可促进TMTC3 表达，进而激活RhoGTP 酶抑制STAT3和血管内皮生长因子A 磷酸化，促进肿瘤血管生成。食管鳞状细胞癌中，胞外囊泡IL-32 过表达，通过外泌体被巨噬细胞吞噬，促进STAT3磷酸化，诱导M2型巨噬细胞极化，改变肿瘤微环境，促进血管生成及转移[32-33]。MEK 与STAT3 存在串扰，单独阻断MEK 可增强STAT3 激活，STAT3 激活又反向增强MEK/ERK 信号通路。联合MEK 抑制剂与STAT3 抑制剂可抑制下游ERK 激活，抑制食管癌细胞增殖。提示靶向调控STAT3及其交叉致癌通路，联合用药可能成为新型药物研发策略[34]。

4 小结

STAT3 是关键转录因子，在肿瘤中异常活化，表现为持续激活状态，参与消化系统恶性肿瘤发生和发展。其作用机制如下：①促进肿瘤细胞增殖与抗凋亡；②增强肿瘤细胞迁移、侵袭及血管生成能力；③调控肿瘤免疫抑制作用，推动肿瘤恶化。尽管STAT3抑制剂在临床前研究中显示显著抗肿瘤潜力，但临床转化仍面临挑战：①STAT3 信号通路与EGFR、MAPK 等信号通路广泛串扰，单药抑制易触发代偿激活，效果受限；②小分子抑制剂如盐酸萘替芬易被代谢清除，大分子抑制剂如寡核苷酸靶向性差、细胞穿透性不足，影响肿瘤内有效浓度；③STAT3 在正常免疫和造血中发挥重要作用，全身抑制可能引发骨髓抑制或免疫缺陷，需开发肿瘤微环境响应型递送系统提升安全性。STAT3 抑制剂联合免疫检查点抑制剂如程序性死亡受体1/程序性死亡受体配体1 抗体、化学治疗及靶向药物显示广阔前景，可逆转肿瘤免疫抑制微环境，提高免疫治疗响应率，同时通过调控铁死亡或阻断ERK-STAT3串扰可克服化学治疗及靶向耐药。未来，借助单细胞测序、CRISPR/Cas9 等技术，可更精准研究STAT3在肿瘤细胞中的作用，通过联合治疗和天然药物开发为消化系统肿瘤提供新思路。

利益冲突声明：本文所有作者均声明不存在利益冲突。

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Action and treatment progress on STAT3 signaling pathway in digestive system malignant tumor

ZHAO Yuan1 HU Jicheng1 CHEN Qiongshen2 ZHU Zhe1 ZHONG Yinghong1 LU Lu3 XU Jian1
1.Department of Liver Transplantation, the Second Affiliated Hospital of Hainan Medical University, Hainan Province,Haikou 570311, China; 2.School of Pharmacy, Hainan Medical University, Hainan Province, Haikou 571199,China; 3.Department of Hepatobiliary Surgery, the Second Affiliated Hospital of Hainan Medical University, Hainan Province, Haikou 570311, China

[Abstract] Digestive system malignant tumors such as gastric cancer, colorectal cancer, hepatocellular carcinoma,pancreatic cancer, and esophageal cancer have high incidence rates and mortality rates worldwide.Signal transducer and activator of transcription 3 (STAT3) as a key transcription factor, is involved in regulating processes such as cell proliferation, apoptosis, migration, and immune modulation.In recent years, STAT3 has been abnormally activated in various digestive system malignant tumors, promoting tumor cell growth, angiogenesis, immune escape, and treatment resistance.This article systematically reviews structure and function, carcinogenic mechanism of STAT3, and action in various digestive system malignant tumors, and focus on introducing current research progress on STAT3 targeted drugs such as direct inhibitors and indirect inhibitors.Meanwhile, exploring challenges and future development directions of STAT3 inhibition strategies.A deeper understanding of action on STAT3 in tumor occurrence and development is expected to provide theoretical basis and new strategies for targeted therapy of digestive system malignant tumors.

[Key words] Signal transducer and activator of transcription 3; Digestive system malignant tumor; Carcinogenesis mechanism; Targeted drugs

[中图分类号] R735

[文献标识码] A

[文章编号] 1673-7210（2026）02（c）-0001-05

DOI：10.20047/j.issn1673-7210.25061614

[基金项目] 海南省卫生健康科技创新联合项目（WSJK2024 MS156）；海南省重大科技项目（ZDKJ2021038）。

[作者简介]

赵渊（1998.6-），男，海南医科大学第二临床医学院2023 级外科学专业在读硕士研究生；研究方向：肝脏相关疾病。

[通讯作者] 徐剑（1969.1-），男，博士，主任医师；研究方向：肝胆外科、肝移植。陆路（1985.8-），男，硕士，副主任医师；研究方向：肝胆胰疾病的外科诊疗。

（收稿日期：2025-06-24）

（修回日期：2025-12-15）