原发性肝癌是指起源于肝细胞或肝内胆管细胞的恶性肿瘤，一般多指肝细胞肝癌[1]。该病是全球严峻的公共卫生挑战，2024年全球癌症流行病学数据显示，肝癌是全球癌症死亡的第三大原因[2]。在我国，肝癌发病率与死亡率分别高居第四位和第二位，严重威胁居民健康[3]。肝癌发病隐匿、早期诊断率低，多数患者就诊时已有远处转移，导致总体预后较差。目前，肿瘤远处转移仍是导致患者治疗失败及死亡的核心因素。尽管靶向治疗、免疫治疗等新兴手段为晚期肝癌患者带来一定希望，但其疗效有限，亟须更优的治疗方式打破困局。因此，深入揭示肝癌转移的分子机制，探索更有效且安全的治疗模式具有重要意义。

肝癌转移是一个多步骤、多因子参与的动态过程，涉及上皮-间质转化（epithelial-mesenchymal transition，EMT）、局部侵袭、血管生成、微转移灶形成与定植生长等环节。近年来，研究发现外泌体作为细胞间信息载体，在肝癌转移的级联反应中发挥重要作用[4]。其中肿瘤来源的外泌体（tumor-derived exosomes，TDEs）通过携带生物活性分子，参与调控血管通透性、招募免疫抑制细胞等，驱动肝癌的进展[5]。传统上，肝癌转移机制的研究多聚焦于血管生成、肿瘤细胞自身特性等单一方面，现研究方向逐渐倾向于将肿瘤视为一个复杂的生态系统，强调肿瘤衍生成分与肿瘤微环境（tumor microenvironment，TME）之间的动态交互。本文聚焦于外泌体在肝癌微环境中促转移机制的研究进展，探索其在肝癌诊断与治疗中的潜在价值，为临床精准治疗提供理论依据。

1 外泌体与TME

1.1 外泌体

外泌体是一种通过选择性膜脱落释放的功能性微泡[6]。研究证实，几乎所有细胞都能释放外泌体，其广泛存在于体液中，通过传递信号分子调节细胞的生理或病理状态，现已被证实参与肿瘤转移及耐药性等多个环节[7-8]。另外，在部分合并病毒性肝炎的肝癌患者晚期远处转移过程中，外泌体同样有着重要作用[9]。

1.2 TME

TME是由肿瘤细胞、促肿瘤细胞（调节性T细胞、髓源性抑制细胞、M2型巨噬细胞等）、抗肿瘤细胞（细胞毒性T细胞、M1型巨噬细胞等）、细胞外基质（extracellular matrix，ECM）、血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）、癌症相关成纤维细胞（cancerassociated fibroblasts，CAFs）及其他介质构成的一种动态网络[10]。TME多组分协同调控，为癌细胞转移创造条件，而外泌体作为TME中的关键信使，在癌细胞转移环节中发挥重要作用。比如，TDEs作为“总指挥”，其携带特定信号可抑制T细胞功能、促进巨噬细胞极化为M2型、激活成纤维细胞转变为CAFs等，进而抑制免疫系统并改造微环境。反之，这些激活的细胞通过分泌外泌体增强肿瘤细胞的侵袭能力等。

2 外泌体调节血管生成与血管通透性

2.1 外泌体调节血管生成

肝癌是一种血管依赖性实体恶性肿瘤，其高度渗透的血管有利于癌细胞远处转移。在肝癌微环境中，TDEs通过多种分子机制协同驱动肿瘤血管生成。

在RNA 层面，根据作用机制的不同可分为两类：一类是直接靶向血管内皮细胞，调控其功能。Huang等[11]研究发现，富含circRNA-100338 的TDEs 可显著增强人脐静脉内皮细胞的成管能力，其机制可能与神经瘤腹侧抗原2 相互作用有关。而外泌体circPAK1则通过竞争性结合支架蛋白14-3-3ζ促进YAP 入核，激活CTGF 等促血管生成基因的表达，直接驱动肝癌血管生成[12]。另一类则是通过调控TME 中的基质细胞，间接促进血管生成。Mu 等[13]首次将外源性环境、外泌体RNA和器官趋向性转移巧妙联系在一起：由苯并[a]芘处理的肝癌细胞，其分泌的外泌体中circRNA-0011496 被肺成纤维细胞摄取后，通过竞争性结合miR-486-5p 上调TWF1 表达，激活基质金属蛋白酶（matrix metalloproteinase，MMPs）、VEGF 等因子，诱导成纤维细胞转化为CAFs，促使VEGF 分泌进一步增加，形成促血管生成正反馈循环。以上发现提示，未来可进一步探索不同RNA信号网络之间的交叉对话，为开发精准靶向治疗提供研究方向。

在肝癌TME中，TDEs携带的蛋白质对“血管生成信号”具有双重调控作用。在信号产生方面，外泌体携带的GP73 通过竞争性结合EGLN1，促进血管内皮生长因子A（vascular endothelial growth factor A，VEGFA）等促血管生成因子的分泌[14]。在信号“放大”方面，外泌体分泌的血管生成素2 可激活人脐静脉内皮细胞中Akt/eNOS 和Akt/β-连环蛋白信号通路，促进CD31、CD105 和VEGFA 等血管生成标志物的表达[15]。此外，外泌体GP73 还可通过与HECTD1 相互作用，激活Ras/MAPK 信号通路，增强内皮细胞对促血管信号的反应[14]。上述研究表明，外泌体GP73 除调控VEGFA 的供给之外，还可与外泌体分泌的血管生成素2 在内皮细胞内协同放大不同的下游信号，达到促进血管生成的目的。这种多靶点、多通路的机制，可能部分解释为何单一靶向VEGF/VEGFR 的抗血管疗法在肝癌中易产生耐药。未来的研究方向应着眼于探寻能否通过靶向外泌体的生成或摄取的同时抑制这些冗余的通路，可为克服当前抗血管治疗瓶颈提供新的思路。

2.2 外泌体调节血管通透性

肝癌细胞来源的外泌体miR-638、miR-663a、miR-3648、miR-4258，以协同的方式靶向抑制血管内皮钙黏蛋白和紧密连接蛋白-1 的表达，直接导致内皮连接复合体解体，增加血管通透性[16]。Zhao 等[17]将这一机制的始动因素追溯到肿瘤基质的生物力学特性，发现ECM 基质刚度的增加可诱导肝癌细胞分泌外泌体miR-365a-5p，该分子靶向抑制血管内皮细胞TRPC4AP，进而阻断CaMKII/ERK5 通路，最终促进血管生成并增加其通透性。基质刚度作为上游“开关”，可能启动增强血管通透性的某种程序（如miR-365a-5p 介导的通路）；而癌细胞随后分泌的另一组mi-RNAs（如miR-638 等）则负责“执行”具体的血管屏障破坏任务。这种分工协作体现肝癌转移策略的多层次性。

3 外泌体调控ECM与EMT

ECM 是一种物理-生化屏障，癌细胞可通过TDEs传递多种活性物质调控其结构和功能。高转移性肝癌细胞会通过外泌体miR-92a-3p 在癌细胞间传递“转移特性”，该miRNA 通过靶向抑制PTEN 激活Akt/Snail 信号轴，驱动EMT，使癌细胞自身获得侵袭和穿透ECM 的能力[18]。另外，外泌体可通过调节基质细胞重塑ECM，如成纤维细胞摄取肝癌外泌体miR-761后转化为CAFs，间接上调MMP-2、MMP-3、MMP-9 表达，参与ECM 重塑[19]。肝癌细胞通过这种“内外夹攻”的形式突破ECM：一方面，通过miR-92a-3p等因子促使癌细胞自身发生EMT，获得移动性；另一方面，通过miR-761 等驯化成纤维细胞，使其成为降解ECM 的“同谋”。

除miRNA 外，外泌体携带的circRNA 同样发挥关键作用。肝癌外泌体来源的circRNA（如circRNA-100338、circDCAF8）主要在癌细胞自身及内皮细胞内直接调控EMT[11,20]。外泌体分泌的蛋白质（如RNPEP）则倾向于调节成纤维细胞、肝星状细胞（hepatic stellate cells，HSCs）等，通过激活NF-κB、Hedgehog 等通路间接促进EMT[21]。Xia 等[22]研究发现，肝癌来源外泌体SMO 可显著上调HSCs 内SMO 表达，激活SMO-Gli1-MIRLET7BHG-SMO 信号轴，协同增强EMT 过程。该研究阐明外泌体是如何建立了一种自我放大的持续激活信号，这可能是肝癌转移尤为迅速的原因之一。

肝癌TME 中其他细胞分泌的外泌体同样参与此调控网络。CAFs、HSCs通过外泌体RNA 调控EMT进程，如CAFs 来源的外泌体miR-20a-5p、HSCs 来源的外泌体miR-148a-3p 与外泌体circWDR25，尽管这些RNA 不同，但其下游均汇聚于相同的关键信号通路（Wnt/β-catenin、PI3K/Akt）或效应分子（如ALOX15），协同驱动EMT[23-25]。

4 外泌体重塑免疫微环境

恶性肿瘤的免疫微环境呈现动态失衡的病理状态，其通过调控免疫检查点分子表达、增强免疫抑制性细胞扩增等，促进免疫抑制性TME形成。

4.1 外泌体与T细胞

T 细胞是源于骨髓造血干细胞、在胸腺中分化成熟的淋巴细胞亚群，其中特异性T 细胞是介导适应性细胞免疫的核心效应细胞。

研究表明，肝癌TME 中外泌体通过circ-0044539/miR-29a-3p 信号通路或者直接递送miRNA（如miR-500a-3p、miR-362-5p）至靶细胞，分别重编程多形核髓源性抑制细胞、HSCs 和中性粒细胞，最终协同驱动T 细胞耗竭[26-28]。这些发现丰富了外泌体介导免疫逃逸的机制网络，提示肝癌TME 中可能存在一个由外泌体介导的、针对T 细胞的协同免疫逃逸策略，但上述研究多聚焦单一通路，缺乏对不同RNA 信号相互作用的深入探讨。

此外，肝癌来源外泌体circCCAR1不仅直接结合并稳定CD8+T细胞上的PD-1蛋白，还通过增强β-catenin与PD-L1启动子的结合，达到双重抑制免疫应答的效果[29]。肝癌TME 中外泌体lncRNA PCED1B-AS1 则通过吸附miR-194-5p 解除对PD-L1/PD-L2 的抑制，进而诱导T 细胞凋亡[30]。而在缺氧环境中，外泌体miR-1290 通过抑制巨噬细胞中Akt2 表达，诱导其M2 极化，上调PD-L1，间接导致T 细胞衰竭，构成肿瘤-基质-免疫细胞的三维调控轴[31]。

4.2 外泌体与自然杀伤（natural killer，NK）细胞

NK细胞通过活化性/抑制性受体平衡识别“自身缺失”或“应激信号”，直接介导靶细胞裂解，并参与免疫调节。在肝癌TME中，外泌体通过不同分子机制共同诱导NK 细胞功能障碍：一方面，通过膜蛋白信号（TIGIT/CD155通路）直接抑制NK细胞活化[32]；另一方面，通过circRNA 分子（circUHRF1/miR-449c-5p/TIM-3 轴）间接促进NK细胞耗竭[33]。这两种机制分别靶向NK细胞的抑制性受体，揭示肝癌外泌体调节免疫环境的复杂性。未来研究可探索同时阻断TIGIT和TIM-3的联合疗法，这可能成为克服肝癌免疫治疗耐药的新策略之一。

4.3 外泌体与肿瘤相关巨噬细胞（tumor-associated macrophages，TAMs）

TAMs是浸润至肿瘤组织的单核细胞源性巨噬细胞亚群，其中M2 型巨噬细胞是一类抑制抗肿瘤免疫反应的细胞。现有研究揭示肝癌来源外泌体主要通过以下几种机制协同驱动TAMs 向M2 表型极化，加强免疫抑制。在miRNA 层面，外泌体miR-21-5p、miR-130b-3p 分别通过RhoB/Erk 和SP1/XBP1 双通路、PTEN-PI3K/Akt通路诱导TAMs向M2型极化[34-36]。与上述研究不同的是，外泌体所携带的lncRNA 和蛋白质主要是作用于单核细胞，使其极化为M2表型，进而促进免疫抑制性TME 形成。如SLC16A1-AS1通过增强乳酸代谢激活c-Raf/ERK 信号通路，驱动单核细胞M2表型极化[37]；外泌体PKM2则是借助增强STAT3转录活性发挥类似作用[38]。齐墩果酸对miR-130b-3p-PTEN-PI3K/Akt 的抑制作用，在某种程度上表明靶向多机制的交叉点可更有效地逆转免疫抑制[36]。

5 小结与展望

外泌体作为肝癌微环境中的重要媒介，通过递送RNA、蛋白质等活性物质重塑TME，促进肝癌转移。上述研究为肿瘤治疗提供了新的视角，外泌体既可作为天然药物载体实现精准递送，又能通过工程化修饰发挥抗肿瘤效应。如超声辅助外泌体的产生和治疗性外泌体的靶向递送[39]。然而，该领域仍面临诸多挑战：外泌体调控TME 的机制尚未完全明确；临床转化面临技术壁垒等。总之，未来需开展多维度的系统性研究，深入阐释外泌体介导肝癌转移的机制，推动从基础到临床的转化，早日实现外泌体在肝癌诊疗中的应用价值。

利益冲突声明：本文所有作者均声明不存在利益冲突。

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Research progress on the potential mechanism of exosomes regulating the tumor microenvironment in liver cancer metastasis

LI Yuanyuan1 WANG Dan2 GUO Fei3 BIE Jun2
1.School of Clinical Medicine, North Sichuan Medical College, Sichuan Province, Nanchong 637000, China; 2.Cancer Center, Nanchong Hospital of Beijing Anzhen Hospital, Capital Medical University Nanchong Central Hospital, Sichuan Province, Nanchong 637000, China; 3.Department of Oncology, North Sichuan Medical College Affiliated Nanchong Traditional Chinese Medicine Hospital, Sichuan Province, Nanchong 637000, China

[Abstract] Primary liver cancer has an insidious onset and atypical early symptoms.The majority of the patients present with established distant metastasis at diagnosis, leading to suboptimal overall therapeutic outcomes.Exosomes are a type of transport carrier widely present in body fluids, capable of carrying a variety of bioactive substances, mediating intercellular communication, and participating in physiological and pathological regulation.In recent years, studies have found that exosomes, as one of the tumor-related derivative components, can promote tumor cell invasion and metastasis by influencing processes such as angiogenesis, epithelial-mesenchymal transition, and the immunological microenvironment through the transport of bioactive cargo, such as proteins and nucleic acids.In the development of liver cancer, the mechanisms by which exosomes facilitate cancer cell invasion and distant metastasis constitute one of the major current research focuses.As liquid biopsy biomarkers and prospective therapeutic targets. This article reviews the regulatory mechanism of exosomes promoting liver cancer metastasis.

[Key words] Hepatocellular carcinoma; Exosomes; Tumor microenvironment; Metastasis

[中图分类号] R735.7

[文献标识码] A

[文章编号] 1673-7210（2026）02（c）-0006-05

DOI：10.20047/j.issn1673-7210.25090093

[基金项目] 四川省科技计划项目（2023YFS0473）。

[作者简介]

李媛媛（1996-），女，川北医学院临床医学院2023 级肿瘤学专业在读硕士研究生，主要从事肝癌的基础与临床研究工作。

[通讯作者] 别俊（1975-），男，博士，主任医师，博士生导师，主要从事恶性肿瘤的基础与临床研究工作。

（收稿日期：2025-09-02）

（修回日期：2025-11-20）