随着社会的快速变革，癌症成为最严峻的公共卫生挑战之一[1]。在这样的背景下，探索新的癌症治疗方案成为医学热门话题之一。自20 世纪齐墩果酸（oleanolic acid，OA）的抗肝炎活性被人们发现后，就广泛应用于临床治疗急性黄疸型肝炎和慢性病毒性肝炎，体现了其良好的安全性。近年来，OA 的抗肿瘤活性及机制备受关注。总的来看OA的抗肿瘤机制具有靶点多元、机制复杂等特点。

1 OA影响肿瘤代谢重编程

1.1 抑制肿瘤有氧糖酵解

OA 可抑制肿瘤有氧糖酵解。有氧糖酵解是指肿瘤在富氧环境下仍以糖酵解供能，从而为恶性增殖提供大量中间产物的现象[2]。

哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mammalian target of rapamycin，mTOR）是调控细胞代谢、生长、自噬的关键分子。mTOR 通路可通过调控下游c-Myc 等分子影响糖酵解相关基因的表达、剪接[3]。OA 通过抑制mTOR 与c-Myc 的活性，下调hnRNPA1 和hnRNPA2的表达，进而导致PKM1/PKM2 mRNA 比值升高，提高丙酮酸激酶活性，进而抑制肿瘤增殖[4]。

Hippo 通路中的Yes 相关蛋白是调控细胞生长与代谢的关键因子，与肿瘤关系密切[5]。OA 通过下调Yes 相关蛋白来抑制缺氧诱导因子1α（hypoxia inducible factor 1 subunit alpha, HIF-1α）表达，最终抑制己糖激酶2 和磷酸果糖激酶1 的表达与活性，进而抑制肿瘤增殖[6]。

综上所述，OA 可以通过作用于mTOR/c-Myc 和YAP/HIF-1α两大通路来影响糖酵解的三大限速酶活性，提示OA 可以全方位多角度地抑制肿瘤细胞的有氧糖酵解。

1.2 抑制肿瘤的合成代谢（嘌呤、脂质、蛋白质合成）

OA 通过抑制肿瘤细胞合成代谢、耗竭增殖所需的物质基础发挥抗肿瘤作用。维持细胞能量稳态的AMPK 通路的抑制常致肿瘤细胞代谢亢进[7]。高效的嘌呤合成是DMG-H3K27M细胞存活的基础[8]。OA可作用于SOD1/ROS/AMPK/mTORC1 轴诱导自噬，降解嘌呤补救合成的关键酶，抑制肿瘤增殖[9]。OA可上调AMPK 活性，进而抑制脂肪酸与胆固醇合成关键酶的表达或磷酸化，抑制脂质合成；AMPK 的激活还可抑制mTOR 的磷酸化，进而抑制4E-BP1 磷酸化与磷酸化p70S6K表达，抑制蛋白质合成[10]。

总的来看，OA 可能通过影响肿瘤细胞内的氧化还原稳态来抑制合成代谢，且AMPK 和mTOR 可能是OA抑制肿瘤合成代谢的关键分子，自噬可能是OA抑制合成代谢的关键细胞学行为。

2 干扰致瘤信号

OA 干扰多种致瘤信号，进而调控细胞死亡、细胞周期、肿瘤侵袭迁移等细胞学行为。

2.1 影响肿瘤细胞死亡

2.1.1 线粒体凋亡途径 OA 诱导线粒体凋亡的机制涉及PI3K/Akt、Notch/Numb、miR-18a-5p/STK4、JNK 等通路。

调节细胞周期的PI3K-Akt 通路的突变与头颈部肿瘤关系密切[11]。OA 抑制PI3K/Akt 后，可通过诱导Bcl-2/Bax 失衡，进而上调Cleaved PARP 或下调白细胞介素（interleukin，IL）-6引起线粒体凋亡[12-13]。

调控胚胎细胞增殖与分化的Notch通路的激活可能与肿瘤进展关系密切[14]。OA 可通过上调CNE2 细胞内的Numb 水平阻断Notch 通路，进而上调P21、Bax；下调Bcl-2、Bcl-xl，诱导线粒体凋亡[15]。miRNA是一种参与转录后调控的内源非编码单链小RNA，其中有些与癌症关系密切。OA 可以下调miR-18a-5p水平，进而上调STK4水平并降低线粒体膜电位，促进凋亡；且敲降或过表达STK4后均可影响OA诱导的线粒体膜电位改变与凋亡[16]。丝裂原活化蛋白激酶家族成员c-Jun N-末端激酶（c-Jun N-terminal kinases，JNKs）的磷酸化水平的上调可促细胞凋亡[17]。OA 可促进JNK 磷酸化与Bax、Bak 表达，降低Bcl-2水平，表明OA可通过影响JNK通路诱导线粒体凋亡[18]。

总之，OA 诱导线粒体凋亡存在诸多特点。①各机制间存在显著交互，且交互点主要集中在下游的Bax 与Bcl-2。②涉及的肿瘤涵盖了肝癌、鼻咽癌、食管癌与白血病等，兼具广谱与特异性。③涉及信号转导的多个环节，从基因表达量到蛋白激活水平，多维度诱导线粒体凋亡。

针对这些特点，OA 抗肿瘤优势显著。①涵盖肿瘤类型广泛、通路众多，且最终多汇聚于Bax/Bcl-2 失衡，体现OA兼具广谱性与特异性的优势。②OA多维度诱导线粒体凋亡可能有助于延缓肿瘤向耐药状态的演进。

2.1.2 诱导细胞自噬 自噬是一种细胞内分解代谢，mTOR 与抑制自噬相关[19]。OA 可能通过抑制PI3K/Akt、ERK/p38 MAPK，激活AMPK 通路进而诱导胃癌细胞mTOR 依赖性死亡性自噬[20]。然而，部分研究发现OA诱导的自噬并非总是死亡性自噬。例如，OA抑制PI3K/Akt 磷酸化可以诱导线粒体凋亡，亦可诱导mTOR 依赖性自噬，这种“OA 抗肿瘤+诱导自噬”的现象也同样出现在结肠癌细胞中，但在应用3-MA 抑制自噬后均引起了OA 抗肿瘤活性的增强，即OA 诱导了保护性自噬，限制了其自身的抗肿瘤活性[12,21]。进一步阐明自噬与OA 抗肿瘤之间的联系，可能有助于研发抗肿瘤活性更高的衍生物。

2.2 阻滞细胞周期

细胞周期由细胞周期相关蛋白（cyclins）、细胞周期依赖性激酶（cyclin-dependent kinases，CDKs）等严密调控。IL-6/JAK/STAT3 的异常激活与癌症进展密切相关[22]。OA 可抑制IL-6 介导的STAT3 激活，进而抑制Bcl-2、cyclinD1 和CDK4 表达，诱导结肠癌细胞G1/S 期阻滞[23]；OA 亦可通过抑制PI3K/Akt 通路下调cyclinD1与CDK4，诱导前列腺癌细胞G0/G1期阻滞[24]。

综上所述，OA 阻滞细胞周期的机制涉及IL-6/JAK/STAT3 与PI3K/Akt 两大通路，且两通路交汇于cyclinD1、CDK4，最终诱导不同细胞、不同时相的细胞周期阻滞。OA 与现有药物（如CDK4/6抑制剂帕博西尼）在靶点上的共通性为未来探索联合治疗提供了理论基础。

2.3 减弱肿瘤细胞侵袭迁移能力

上皮细胞向间质细胞的转变，即上皮-间质转化（epithelial-mesenchymal transition，EMT）与癌症转移关系密切。

诱导型一氧化氮合酶（inducible nitric oxide synthase，iNOS）的下游产物一氧化氮（nitric oxide，NO）在较高水平时可抗肿瘤转移[25]。OA 可上调肝癌细胞iNOS 水平，进而上调NO、硝化EMT 相关蛋白，抑制EMT[26]。OA 还可促进HepG2/2.2.15 细胞内lncRNA SNHG18 的表达，而敲低SNHG 后，可降低OA 对HepG2/2.2.15、MHCC97H 细胞的抗增殖、迁移、侵袭活性[27]。

乳腺癌细胞γ-氨基丁酸A 型受体pi 亚基（gamma-aminobutyric acid type A receptor subunit pi，GABRP）可通过激活MEK/ERK 途径促进胰腺癌细胞增殖与转移[28]。动物实验表明，OA 可下调GABRP 表达，进而抑制ERK1/2，抑制迁移[29]。

综上所述，OA 抑制细胞侵袭、迁移的机制涉及NO 依赖的EMT、表观遗传修饰与基因表达水平三大方面，体现了OA靶点多元、机制复杂的特点。

3 改变肿瘤相关微环境

3.1 抑制血管生成

血管内皮细胞生长因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）可刺激内皮细胞增殖迁移，OA一方面可抑制人脐静脉内皮细胞（human umbilical vein endothelial cells，HUVECs）产生VEGF；另一方面可抑制VEGF 介导的VEGFR2 磷酸化，进而抑制MEK、ERK和JNK磷酸化，协同抗血管生成[30]。

缺氧肿瘤源性外泌体（hypoxic tumor-derived exosomes，H-TDEs）可促进MRC5 细胞与EAhy926 细胞相互作用，进而促血管生成，而OA 可阻断H-TDEs 的这一效应，抑制血管生成[31]。OA 还可能通过影响肠菌群、上调IL-10 及其诱导的NK、CD8+T 细胞，进而抑制血管生成，但其具体机制仍不明确[29]。

过去，OA抗血管生成的研究多聚焦于VEGF。近年研究发现，OA 的抗血管生成作用可能还与间质细胞间相互作用、免疫-肠道微生态有关，进一步阐明这些机制，可能有助于研发新型抗血管生成药物。

3.2 转移前微环境与免疫微环境

癌转移前，靶部位预先形成的促进肿瘤定植、增殖的微环境，即为转移前微环境，是肿瘤转移的重要环节。H-TDEs 内的miRNA 与成纤维细胞的ERK 通路均与转移前微环境相关[32]。肝癌H-TDEs 中的miR-4508 可作用于肺成纤维细胞的RFX1/IL-17a/p-ERK1/2 轴，影响IκB 及磷酸化NF-κB p65 的水平，最终影响成纤维细胞与髓源性抑制细胞的细胞学行为，形成转移前微环境；OA 可结合ERK1/2并抑制其磷酸化，进而阻断上述过程[31]。肿瘤免疫微环境中IL-6的低水平提示胃癌愈合较好[33]。OA 可通过上调胃癌组织中的miR-98-5p 来下调IL-6 水平，进而下调Treg/Th17在CD4+T细胞中的占比，最终抑制肿瘤进展[34]。

4 综合治疗

4.1 协同抗肿瘤

临床上，许多PI3K/Akt 抑制剂抗瘤活性确切，PI3K-Akt-mTOR 通路的突变与头颈部肿瘤患者的预后密切相关[11]。OA 联合阿帕替尼可协同调节PI3K/Akt/mTOR 通路并下调Bcl-2/Bax 比值与PCNA 的水平，促凋亡、抑增殖[35]。细胞内较高水平的NO 可抗肿瘤转移[25]。OA 可诱导iNOS/NO 依赖性EMT；而瑞戈非尼可诱导非iNOS/NO依赖性EMT，故二者可在体内外协同抑制肝细胞癌EMT[26]。OA 联合奥拉帕尼可下调HIF-1α、存活素、VEGF、Glut-1 水平，上调Caspase-3水平，进而促进细胞凋亡、抑制血管生成，诱导体内外MDA-MB-231细胞放射增敏[36]。

4.2 拮抗其他药物不良反应

OA主要用于肝炎的辅助治疗，表明OA具有护肝作用。阿帕替尼可上调小鼠肝脏IL-6、肿瘤坏死因子-α 水平，促进炎症细胞浸润，升高天冬氨酸转氨酶、丙氨酸转氨酶水平；还伴随着过氧化氢酶、谷胱甘肽过氧化物酶、超氧化物歧化酶的下调与丙二醛的上调；5-氟尿嘧啶可上调衰老相关基因的表达及pmTOR 与炎症因子的水平，上述改变均可被OA 所拮抗[35，37]。

综上所述，OA 联合阿帕替尼可能通过抑制炎症及氧化应激减轻肝损伤，OA 联合5-氟尿嘧啶可能通过下调p-mTOR 与炎症水平减轻肠衰老与肠损伤，OA的抗炎活性可能是其拮抗药物不良反应的关键。

5 总结与展望

总体上看，OA 涉及的抗瘤靶点众多、机制复杂，具有广泛的开发前景，但目前的研究仍存在不足之处：①OA 抗肿瘤机制关联多个信号通路，当前的研究多仅探讨单一通路。②目前的相关研究多停留在细胞实验与动物实验，临床试验证据少，可能与OA的生物利用度低等因素有关。③OA 诱导的自噬在抗肿瘤治疗中的作用尚不明确，进一步研究自噬、OA 与肿瘤的发生、发展之间的关系可能有助于明确OA 诱导的肿瘤细胞自噬究竟是保护性自噬还是死亡性自噬。④现今的肿瘤治疗多为综合治疗，新兴的靶向药物与生物制剂为肿瘤治疗带来曙光，而OA 相关的综合治疗研究主要集中在放化疗与靶向药物，其与生物制剂联用的研究较少，进一步发掘OA 与生物制剂之间的潜在相互作用可能有助于揭示OA抗肿瘤的免疫机制及未来的临床转化。虽然基于目前的研究现状，OA短期内实现临床转化面临不少挑战，但其临床前基础建立较为完善、安全性高，且近年具有更高生物利用度与抗肿瘤活性的OA 衍生物及载体-药物复合物不断涌现，OA 相关化合物作为一种补充与替代抗肿瘤策略的临床转化潜力与日俱增[38-39]。

总之，OA 作为抗肿瘤药物具有来源广泛、成本低及安全性高、作用靶点广泛的独特优势。加强对OA的药理机制研究，积极探索具有更强抗肿瘤活性的OA 衍生物与适合的新型药物载体（如OA 衍生物、纳米脂质体递送系统等），进而提高其生物利用度，将对OA应用于肿瘤治疗产生重要意义[38-39]。

作者贡献声明：周小琦、徐健构思本文主要框架并进行文献收集写作；郑颖雯负责本文的部分修改工作；韦燕飞、韦晓洁指导本文的构思并进行最终修订。所有作者均阅读并批准最终文稿。

利益冲突声明：本文所有作者均声明不存在利益冲突。

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Research progress on anticancer mechanism of oleanolic acid

ZHOU Xiaoqi1 XU Jian2 ZHENG Yingwen1 WEI Xiaojie3 WEI Yanfei3
1.Ruikang Clinical Medical College, Guangxi University of Chinese Medicine, Guangxi Zhuang Autonomous Region,Nanning 530011, China; 2.the First Clinical Medical College, Guangxi University of Chinese Medicine, Guangxi Zhuang Autonomous Region, Nanning 530023, China; 3.College of Basic Medicine, Guangxi University of Chinese Medicine, Guangxi Zhuang Autonomous Region, Nanning 530200， China

[Abstract] Malignant tumors are one of the diseases that pose a serious threat to human life and health.With the continuous progress of research on malignant tumor treatment, more and more anti-tumor substances are being discovered.Oleanolic acid (OA) is a natural pentacyclic triterpenoid acid and also a traditional liver-protecting drug.In recent years, studies find that OA has relatively obvious anti-tumor activity, and its mechanism of action is reported to be complex, involving glycolysis, autophagy, ferroptosis, etc. To gain an in-depth understanding of the therapeutic characteristics and mechanism of action of OA for this disease, this article will summarize the latest research progress on the anti-tumor effect of OA at home and abroad, systematically sort out its mechanism of action, and provide theoretical support for subsequent studies.

[Key words] Oleanolic acid; Anticarcinogenic effect; Research progress

[中图分类号] R979.1

[文献标识码] A

[文章编号] 1673-7210（2026）02（c）-0011-05

DOI：10.20047/j.issn1673-7210.25090421

[基金项目] 广西中医药大学“岐黄工程”高层次人才团队培育项目（202402）；广西中医药大学自治区级大学生创新创业训练计划项目（S202310600145）。

[通讯作者] 韦燕飞（1976.9-），女，博士，教授；研究方向：中药抗肿瘤基础研究。

（收稿日期：2025-09-05）

（修回日期：2025-10-20）