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血液系统恶性肿瘤是一类严重威胁人类健康的疾病，粒缺所致败血症、肿瘤溶解综合征，以及造血干细胞移植后可能出现的严重感染、移植物抗宿主病等是其发展或治疗过程中常见并发症，疾病治疗常面临复发和难治等挑战，因此亟须开发新的靶向治疗策略[1]。B 细胞淋巴瘤/白血病11A（B cell lymphoma/leukemia 11A，BCL11A）作为一种关键的C2H2 型锌指转录调控因子，最初在B 细胞淋巴瘤中被鉴定为潜在的染色体易位癌基因，其通过选择性剪接产生XL、L、S、XS 四种异构体，在不同组织中差异表达[2-3]。生理状态下，BCL11A 在B 细胞与红系细胞分化中发挥关键作用，其主要通过抑制Fcer1g表达和促进骨髓中白细胞介素-1β 的产生来调节造血干细胞功能；并且随细胞分化，表达水平逐渐下调[4]。然而，在白血病、淋巴瘤、多发性骨髓瘤等恶性系统血液肿瘤中BCL11A 呈异常高表达，并与疾病进展、治疗抵抗及不良预后密切相关[5]。BCL11A 或可作为血液系统恶性肿瘤风险分层、预后评估及潜在靶向治疗的重要分子标志物。本文聚焦BCL11A 在血液系统恶性肿瘤中的潜在作用，系统梳理其参与表观遗传学调控、干细胞特性维持、克隆演变形成及基因变异与异常调控等方面的作用机制；全面评述当前靶向BCL11A 的治疗策略，包括基因编辑技术、小分子抑制剂、核苷酸药物等方面的研究进展、开发潜力与挑战；并对未来研究方向进行展望。

1 BCL11A参与血液系统恶性肿瘤复发和难治的潜在机制

1.1 介导表观遗传学调控

1.1.1 连接血红蛋白开关与髓系肿瘤的枢纽 BCL11A

是HBG 基因关键转录抑制因子及胎儿血红蛋白水平的主要调控蛋白。其通过三维基因组重构与表观修饰复合物招募协同抑制γ-珠蛋白表达，并在成人阶段表达沉默，保证红细胞系正常分化：BCL11A 可与LCR 和ε-珠蛋白基因等β-珠蛋白基因座调控元件相互作用，改变染色质空间结构，使基因环化，从而削弱HBG 启动子与增强元件的接触，导致γ-珠蛋白表达沉默[6-7]；同时，其募集NuRD、LSD1/CoREST 和SIN3 等多蛋白共抑制复合物，介导组蛋白去乙酰化、去甲基化，维持γ-珠蛋白的转录抑制状态[8-9]。而在部分髓系肿瘤中，γ-珠蛋白异常再表达，提示肿瘤细胞处于去分化状态，并伴随红细胞系分化紊乱。此外，HBG基因所在的11p 区域是髓系肿瘤中表观遗传变异和结构重排的热点区域[10-11]。上述现象共同提示血红蛋白开关调控机制与髓系肿瘤发生可能存在共通的致病通路，BCL11A 或成连接二者的重要枢纽。厘清BCL11A 在此潜在通路中的核心机制，将有望突破现有治疗困境。然而，BCL11A 在肿瘤表观遗传调控中的系统规律与临床预后价值，仍需大样本量、多中心研究进一步验证。

1.1.2 病毒整合介导BCL11A 异常激活在自发罹患髓系白血病的BXH-2 小鼠模型中发现，前病毒通过其长末端重复序列作为异源增强子，高频整合到BCL11A基因内含子中的特殊插入方式并未破坏其编码区，而是引发其等位基因特异性过表达[3]。异常高表达的BCL11A 从正常的红细胞系调节者转变为髓系致癌驱动因子，协同诸如Nf1 基因缺陷导致的RAS信号通路持续活化等遗传事件，共同促进细胞分化阻滞与增殖，驱动肿瘤发生[3]。在B 细胞淋巴瘤中，EB病毒虽未直接插入BCL11A，但其末端重复序列可以单拷贝形式整合于邻近BCL11A 与REL 癌基因的染色体2p13 区域（此处易发生DNA 不稳定和基因异常），通过破坏绝缘子或激活增强子，改变局部染色质环境，上调上述癌基因的表达，并经由转录调控和NF-κB 通路驱动B 细胞恶性转化[12]。这些发现提示，病毒整合可作为激活BCL11A 的一种经典机制，并揭示病毒利用宿主基因组不稳定区域，重塑染色质空间结构与表观遗传状态，从而劫持BCL11A 等关键调控基因的普遍致癌模式；但其异常激活需协同解除细胞周期约束、调控信号通路等其他致癌事件，最终驱动恶性肿瘤。尽管该机制在髓系与淋巴系肿瘤中存在谱系差异，但核心都围绕“病毒整合-基因表达失调-协同致癌信号”展开。

1.2 干细胞特性的维持及克隆演变形成

白血病干细胞（leukemia stem cells，LSCs）是肿瘤发生、转移、复发和耐药的核心根源，而BCL11A 在维持LSCs 特性及调控肿瘤细胞可塑性中发挥关键作用，其机制涉及激活Wnt/β-catenin、Hedgehog 和Bcl-2 等干细胞相关通路，以及增强细胞抗氧化应激能力[13-17]。研究发现，BCL11A 在LSCs 中的表达显著高于分化程度更高的肿瘤细胞，且与CD34、CD123、ALDH 等干细胞标志物的表达呈正相关[18]。而高表达的BCL11A 可通过两种途径促进耐药亚克隆的筛选与扩增，形成高侵袭性和治疗抵抗的细胞群体：①调控具有自我更新能力的B 细胞亚群B-1a 细胞存活，增强其应激抵抗能力与基因组不稳定性[19]；②通过富集于PI3K/Akt 信号通路、黏着斑及细胞外基质-受体相互作用等细胞生存相关通路，强化促存活信号[20]。综上所述，BCL11A 可被视为LSCs 中一个全局性的“主调控器”，其通过为肿瘤细胞提供治疗缓冲、诱导基因组不稳定性及赋予LSCs 先天免疫特性而促进免疫逃避，协同加速耐药克隆的筛选与进化。因此，靶向BCL11A 本身或其下游依赖通路，并将其作为生物标志物指导高危患者的早期强化干预，或可代表从根源上清除LSCs、克服耐药的全新治疗范式。

1.3 基因变异与异常调控

血液系统恶性肿瘤中BCL11A 的异常激活还可通过两类分子事件解释：其一，BCL11A 基因自身变异，如拷贝数扩增或染色体易位等遗传学改变，可直接导致其表达水平异常升高或功能异常激活[21-22]；其二，BCL11A 调控机制失常，包括相关microRNA 失活或转录因子失调，间接导致其异常激活[23-24]。然而，这些机制的可靠性需要更多体内外实验深入验证，以明确其在肿瘤进展中的真实作用及临床意义。

2 BCL11A靶向治疗策略及临床应用前景

2.1 基因编辑技术

CRISPR-Cas9（CC9）系统作为靶向BCL11A 的重要基因编辑工具，在血液疾病治疗中潜力显著。如输血依赖性β 地中海贫血和镰状细胞病治疗中，采用CC9 原位非编码元件饱和诱变，破坏BCL11A 基因红细胞系增强子区域，重新激活HbF 表达，可降低前者输血需求及后者血管闭塞事件发生率，实现临床改善[25-26]。该成功应用不仅印证BCL11A 作为功能性治疗靶标的重要地位，也为将其编辑策略拓展至血液恶性肿瘤提供重要参考。当前CC9 基因编辑方案多是使用质粒通过脂果胺、核转染或电穿孔将Cas9 和sgRNA 瞬时编码到靶细胞中[25]。此类方法虽快速且广泛适用，但存在脱靶效应、低递送效率、递送载体在复杂肿瘤微环境中分布不均及安全性等问题。未来聚焦于开发肿瘤特异性递送系统及优化编辑策略，如碱基编辑或先导编辑，或为提高治疗安全性与有效性的关键路径。

2.2 小分子抑制剂开发

BCL11A 作为转录因子缺乏典型酶活性口袋，为传统小分子药物设计带来巨大挑战[27]。当前靶向BCL11A 的小分子抑制剂开发主要围绕3 个方向展开：干扰BCL11A 与DNA 的结合、破坏BCL11A 与共调节因子的相互作用、促进BCL11A 蛋白降解[28-31]。蛋白降解靶向嵌合体技术为该研究提供新思路，这类双功能小分子一端结合靶蛋白（如BCL11A），另一端招募E3 泛素连接酶，促使靶蛋白泛素化并经蛋白酶体降解。相较传统抑制剂，其具有无需直接抑制靶蛋白功能活性、可靶向“不可成药”蛋白及具备催化性质（单个分子可降解多个靶蛋白）等潜在优势[31]。针对BCL11A 的蛋白降解靶向嵌合体当前正处于开发阶段，初步研究显示其能有效降低BCL11A 蛋白水平并抑制肿瘤细胞生长，但其选择性及成药性（包括细胞膜穿透效率、体内药代动力学性质等）均需系统评估与优化。

2.3 寡核苷酸疗法

核酸类药物干预主要采用反义寡核苷酸和小干扰RNA 等，通过碱基互补配对特异性靶向目标基因mRNA，诱导其降解或翻译抑制以降低蛋白表达水平。对比基因编辑和小分子抑制剂，其具备高靶点亲和力、代谢稳定及药代动力学良好等优势，为实现长效基因沉默奠定基础[32]。例如，Esrick 等[33]利用短发夹RNA 在mRNA 水平上“干扰”并沉默BCL11A 表达，在β-地中海贫血治疗中效果显著；此外，有研究发现，小干扰RNA 敲低BCL11A 后与长春新碱等化疗药物联合，可减少B 细胞淋巴瘤的细胞增殖并促进细胞凋亡[2]。由此可见，靶向BCL11A 的寡核酸疗法在逆转治疗抵抗及改善患者预后方面颇具应用前景。然而，核酸类药物的体内递送仍面临裸核酸易被血清核酸酶降解，且难以有效进入细胞等挑战，需借助高效、安全的递送系统。目前研究较多的递送策略包括脂质纳米颗粒、GalNAc缀合及抗体偶联等[34]。未来研究重点在于开发新一代智能递送系统，以克服生物屏障、提升肿瘤靶向性并降低脱靶毒性，最终推动该疗法在血液红细胞系恶性肿瘤领域的临床应用突破。

2.4 联合治疗策略

鉴于肿瘤信号网络的高度复杂性与冗余性，单一靶向BCL11A 在遏制肿瘤进展方面存在诸多局限。基于BCL11A 相关核心致病机制，发展联合治疗策略在此背景下或为提升疗效的重要途径。在联合化疗方面，沉默或抑制BCL11A 可逆转肿瘤细胞的耐药表型，从而增强其对阿糖胞苷及蒽环类药物等传统化疗药物的敏感性。在联合靶向治疗中，由于BCL11A 与REL、Bcl-2 等关键癌蛋白存在功能交互，其抑制剂与Bcl-2抑制剂（如维奈克拉）等的联用或能实现协同抗肿瘤效果。此外，有研究提示，BCL11A 参与T 细胞功能调控，其干预可改善免疫抑制性肿瘤微环境，为BCL11A靶向治疗与免疫检查点抑制剂的联合应用提供理论依据，开辟一个极具潜力且有待深入探索的新兴领域[35]。

3 小结与展望

BCL11A 作为造血系统调控、B 细胞发育与恶性转化的关键因子，在多种血液肿瘤的发生、发展及治疗抵抗中发挥关键作用。本文重点探讨其在介导表观遗传改变、维持LSCs 特性、促进耐药克隆形成及增强耐药信号等方面的多重作用，为理解肿瘤复发与难治提供新视角。当前靶向BCL11A 的治疗策略多处于临床前试验阶段，仍面临诸多挑战，如BCL11A本身缺乏适于小分子结合的活性口袋，传统抑制剂开发难度大；其在正常造血中作用显著，过度抑制可能引发血细胞减少、免疫功能障碍等不良反应；肿瘤细胞可通过旁路激活或突变逃逸靶向压力，导致治疗抵抗。因此，未来研究可聚焦于：①深化机制探索，明确BCL11A 在微环境调控和免疫逃逸中的具体作用。②实施精准干预策略，开发肿瘤特异性递送系统以提高基因编辑或寡核苷酸治疗的效率与安全性。③推进BCL11A 靶向药物与化疗或信号通路抑制剂等的联用，协同抑制肿瘤克隆并减少耐药发生。④开展前瞻性临床试验，验证BCL11A 在肿瘤风险分层和动态监测中的生物标志物价值。总之，唯有通过这种深度融合机制探索、技术创新与临床转化的研究范式，才有望突破当前治疗困境，最终实现患者的个体化与精准治疗。

利益冲突声明：本文所有作者均声明不存在利益冲突。

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【作者机构】	江南大学附属中心医院临床医学研究中心
【分类号】	R733
【基金】

BCL11A在血液系统恶性肿瘤复发和难治中的作用机制及靶向治疗研究进展

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