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鼻出血是儿童耳鼻喉科最常见的临床表现之一，其发病具有明显的年龄分布特征，常见于3~12 岁儿童[1]。流行病学研究显示，鼻出血在儿科人群中具有高发性[1-2]。然而，我国目前仍缺乏相关的流行病学调查数据[1]，这一空白制约符合中国儿童人群特征的规范化诊疗策略的制订，凸显开展相关临床研究的必要性。尽管大部分鼻出血儿童的出血量较少、可自行停止，但其反复发作的特点给患儿及家庭带来显著困扰。家长因缺乏专业的医学知识，常对出血严重性产生误判，进而出现过度焦虑和频繁就医行为，这种心理负担进一步转化为对患儿日常生活、睡眠及学习质量的多方面干扰，降低整体家庭生活质量[3]。从解剖与病理生理机制来看，儿童鼻出血好发于鼻中隔Little 区，该区域血管网丰富、黏膜菲薄，并处于呼吸气流的直接冲击下，因此在炎症刺激、机械性损伤（如挖鼻）、干燥环境或过敏因素作用下更易发生黏膜糜烂出血[4]。变应性鼻炎已被广泛认为是Little 区黏膜损伤的重要诱因[5]。然而，在临床实践中发现，相当一部分患儿仅表现为反复、孤立的鼻出血，而不伴有典型变应性鼻炎症状如阵发性喷嚏、清水样涕、鼻痒或鼻塞。这一临床表现提示，该类患儿的鼻出血可能与局部型或亚临床型的过敏炎症反应有关，即鼻腔内已存在组胺等炎症介质释放及血管通透性增高，但尚未引发全身性或典型的鼻部症状。而目前的主要治疗策略（如局部止血和黏膜修复）虽可暂时控制出血，却常因未干预潜在的变态反应背景而疗效有限、复发率高。

重组人表皮生长因子（recombinant human epidermal growth factor，rhEGF）凝胶是一种广泛应用于创面修复的生物制剂，其可通过激活表皮生长因子受体介导的下游信号通路，有效促进上皮细胞增殖、迁移和肉芽组织生成，从而加速鼻黏膜糜烂面的愈合[6]。然而，单用rhEGF 凝胶虽可改善黏膜完整性，却难以抑制局部过敏反应所致的持续性炎症损伤，这可能是其治疗后复发率较高的主要原因。鉴于二代抗组胺药物能够高选择性阻断H1 受体，有效抑制组胺及其他炎症介质的释放，减轻鼻腔黏膜水肿和血管扩张，并已被推荐作为变应性鼻炎的一线治疗药物[7]。推测将其与rhEGF 凝胶联合应用可能产生协同治疗效应：rhEGF 致力于结构性修复，而抗组胺药物则针对潜在过敏病因进行调控，两者结合有望从病理机制上更全面地控制鼻出血的发生与复发。然而，目前关于该联合治疗方案在儿童鼻出血中的应用价值尚缺乏相关临床研究验证。因此，本研究旨在通过一项随机对照试验，系统评价rhEGF 凝胶联合二代抗组胺药物治疗儿童反复性鼻出血的临床效果与安全性，重点观察其短期止血效果、黏膜愈合质量及中长期复发率，以期为优化儿童鼻出血的治疗方案提供依据。

1 资料与方法

1.1 样本量计算

根据预实验结果，联合用药的有效率为85%，单用rhEGF 凝胶的有效率为70%，取检验水准α=0.05，检验效能为0.8，使用PASS 27.0 软件两独立样本率计算公式计算得每组样本量为74 例。考虑到研究过程中存在约5%的失访或脱落率，根据调整最终样本量计算公式，将样本量上调至每组78 例，即总样本量为156例。

本研究量根据两独立样本率计算公式进行估算：

n 为计算出的每组所需要的样本量；Z1-α/2为对应显著性水平α 的标准正态分布双侧临界值，取α=0.05；Z1-β为检验功效1-β 的标准正态分布临界值，取β=0.08；p₁为观察组（联合用药）的预期有效率；p₂为对照组（单用hEGF 凝胶组）的预期有效率；pˉ为两组的合并比例，计算公式为（p₁+p2）/2。

本研究根据调整最终样本量计算公式进行估算：

nadjusted为调整后的总样本量，N为计算出的样本量的总和，f为失访率。

1.2 一般资料

本研究采用前瞻性随机对照设计，选取2024年1月至2025 年1 月于广州医科大学附属妇女儿童医疗中心耳鼻喉科门诊就诊的符合纳入标准的156 例鼻出血患儿作为研究对象。采用随机数字表法将入选患儿分为对照组和观察组，每组78例。对照组，男45例（57.7%），女33 例（42.3%）；年龄3~12 岁，平均（6.64±2.28）岁；＜6 岁患儿34 例， ≥6 岁患儿44 例；单侧出血35 例（44.9%），双侧出血43 例（占55.1%）。观察组，男40例（51.3%），女38例（48.7%）；年龄3~12岁，平均（7.06±2.09）岁；＜6 岁患儿32 例， ≥6 岁患儿46 例；单侧出血32 例（41.0%），双侧出血46 例（59.0%）。两组一般资料比较，差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。本研究经广州医科大学附属妇女儿童医疗中心科研伦理委员会批准（穗妇儿科伦批字[2025]第288A01号），患儿家属对本研究知情同意。

1.3 纳入及排除标准

纳入标准：①年龄3~12 岁，处于儿童鼻出血高发年龄段；②经鼻内镜检查明确诊断为鼻中隔Little 区黏膜糜烂或溃疡所致出血；③出血呈反复发作特性，定义为近3个月内鼻出血发作次数 ≥3次。

排除标准：①有喷嚏、流涕、鼻痒、鼻塞等典型变应性鼻炎的临床症状；②因明确外伤史、鼻部手术史或颌面部解剖结构异常导致的继发性鼻出血；③患有凝血功能障碍、血小板减少症、血友病等血液系统疾病或正在使用抗凝/抗血小板药物；④经前鼻镜或鼻内镜检查发现鼻中隔区域存在明显血管结构异常，如血管瘤、动静脉畸形、遗传性出血性毛细血管扩张症等；⑤合并有自身免疫性疾病、慢性肝肾疾病、恶性肿瘤或其他严重系统性疾病；⑥依从性差，无法配合完成治疗方案及随访；⑦入组前2 周内有接受过任何形式的鼻出血相关局部或全身药物治疗（包括但不限于止血剂、黏膜修复凝胶、抗组胺药或糖皮质激素）。

1.4 治疗方法

1.4.1 对照组对照组采用rhEGF凝胶（桂林华诺威基因药业有限公司；生产批号：202307091A、202309115A、202401012A、202405057A、202406070、202408084A；规格：20 g/支，每支含rhEGF 200 μg）单药治疗。操作时，以无菌棉签蘸取约绿豆大小（约0.1 g）的凝胶，轻柔、均匀地涂抹于鼻中隔Little 区的黏膜糜烂面，确保完全覆盖创面。每日用药2 次，两次给药间隔不少于8 h，早晚各1次。连续治疗14 d。

1.4.2 观察组观察组在对照组的基础上，联合使用第二代抗组胺药物进行综合治疗。具体用药方案如下：①rhEGF 凝胶药品规格、涂抹部位、操作方法及用药频次均与对照组完全相同；②加用盐酸左西替利嗪颗粒（康芝药业股份有限公司；生产批号：230860、230901、240319、240320、240814、240816；规格：2.5 mg/袋）；根据患儿年龄分段给药，2~6 岁患儿每日1 次，每次口服1 袋； ≥6 岁患儿每日1 次，每次口服2袋。服药时间建议固定于每晚睡前。连续治疗14 d。

1.5 随访

开展为期3个月的随访观察，分别于治疗后第1个月末及第3 个月末进行门诊随访，以全面评价近期及远期疗效。

1.6 观察指标

①鼻中隔糜烂面的愈合程度：采用盲法评估，由1名不知晓分组情况的高年资医师，于治疗前后及随访时通过鼻内镜检查，依据预设的三级标准（显效、有效、无效）进行判定。a.显效：鼻中隔黏膜糜烂面完全愈合，黏膜形态恢复正常；b.有效：鼻中隔黏膜糜烂面基本愈合，鼻出血发作频率较治疗前减少50%，或仅偶发涕中带血；c.无效：鼻中隔黏膜糜烂面无明显改善，鼻出血发作频率较治疗前无变化[8]。总有效率=[（显效+有效）例数/总例数]×100%。②不良反应发生情况，如头痛、鼻干、困倦、腹泻。

1.7 统计学方法

采用SPSS 27.0 统计学软件进行数据分析。符合正态分布的计量资料采用均数±标准差（ pagenumber_ebook=98,pagenumber_book=92

±s）表示，比较采用t 检验；不符合正态分布的计量资料采用中位数（M）和四分位数（P25，P75）表示，比较采用Mann-Whitney U 检验。计数资料以例数和百分率[例（%）]表示，比较采用χ²检验。以P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组治疗效果比较

观察组治疗总有效率高于对照组（P＜0.05）。见表1。

2.2 两组治疗后第1个月末及第3个月末治疗效果比较

观察组治疗后第1个月末及第3个月末治疗总有效率高于对照组（P＜0.05）。见表2、3。

2.3 两组不良反应发生率比较

观察组未发生头痛、鼻干、困倦、腹泻；观察组1 例鼻干，3 例困倦。两组不良反应发生率比较，差异无统计学意义（χ²=2.309，P=0.129）。

3 讨论

鼻出血是耳鼻喉科的常见病与多发病，在儿童群体中尤为高发，流行病学数据显示，5岁以下儿童发病率约30%，而6~15 岁儿童发病率可达56%~64%[1,9]。儿童鼻出血多发生于鼻中隔Little 区，该区域是筛前动脉、筛后动脉、腭大动脉和上唇动脉的多级血管吻合之处，构成丰富的血管丛，但其表面黏膜非薄，保护功能较弱[2,5]。临床上常表现为该区域黏膜糜烂、上皮缺损导致的反复性、间歇性出血，可发生于单侧或双侧鼻腔。这种特殊的血管构型与黏膜屏障的脆弱性，使得Little 区在炎症刺激、机械性损伤（如揉鼻、外力撞击）、干燥环境或过敏反应等病理因素作用下，极易发生黏膜糜烂与微小血管破裂，从而引起出血。

目前，针对儿童鼻出血的治疗主要围绕局部止血与黏膜修复展开。前鼻孔压迫止血作为初步处理措施，虽然通过物理压迫实现暂时止血，但无法促进糜烂面愈合，难以从根本上预防复发[10-11]。对于难治性鼻出血，电灼术因需麻醉、患儿配合度差，且可能引起鼻中隔穿孔等并发症，在儿科应用受限。相比之下，药物治疗因其非侵入性、操作简便性和良好的安全性，逐渐成为儿童鼻出血管理的重要方向[12]。局部应用促进黏膜修复的药物，可加速上皮再生、增强黏膜屏障，从根源上减少鼻出血，同时避免创伤性操作带来的痛苦与并发症，提升患儿的治疗依从性和就医体验[13]。因此，药物保守治疗尤其适用于儿童反复性、轻中度鼻出血的长期管理。

表皮生长因子是一种由53 个氨基酸组成的多功能单链多肽，在细胞增殖、分化及组织修复过程中发挥核心调控作用[14]。研究表明，外源性rhEGF 能够促进上皮细胞迁移和再上皮化，改善纤毛运动功能，从而加速黏膜完整性恢复，且安全性良好[6,15]。rhEGF 尤其适用于儿童鼻中隔Little 区糜烂性出血的治疗，该区域血供丰富但黏膜薄弱，易受损伤且愈合困难，rhEGF 的应用不仅可有效促进黏膜修复，还能提高上皮抗损伤能力，从而减少出血复发，具有重要的临床应用价值。

在临床实践中，多数患儿仅表现为孤立性鼻出血，而无喷嚏、流涕、鼻痒及鼻塞等典型过敏症状。这一现象可能与局部变态反应未引发全身免疫应答，或鼻腔神经分布差异有关[5]。对于此类缺乏典型过敏表现却反复发生鼻出血的患儿，单独使用rhEGF 凝胶虽能促进黏膜修复，但临床效果常不理想。家长普遍反映治疗期间仍反复出血，提示单纯促进黏膜修复并未从根本上控制病情。分析其核心原因在于现有治疗未能有效干预潜在的、处于亚临床阶段的变态反应性炎症过程。这种低度炎症可持续导致黏膜血管扩张、通透性增加和组织脆性升高，从而抵消rhEGF 所促进的黏膜修复效果。二代抗组胺药在变态反应控制中具有明确作用；通过抑制黏附分子和趋化因子的表达，减少炎症细胞向黏膜局部的迁移与浸润；同时稳定肥大细胞膜，降低组胺、白三烯等炎介质的释放，从而有效减轻黏膜血管通透性增高及炎浸润[7,16]；最终缓解黏膜水肿并控制黏膜炎症，从而为黏膜创造一个更稳定的愈合环境。因此，将第二代抗组胺药与rhEGF凝胶联合应用，可形成协同治疗机制；rhEGF侧重于从生物学层面加速上皮细胞增殖和黏膜屏障重建，而抗组胺药物则致力于控制潜在的炎症反应、降低血管高反应性。两者通过不同而又互补的途径协同作用，既针对症状又关注病因，从而提高治疗效果，减少鼻出血的复发，尤其适用于那些临床表现不典型但存在潜在过敏背景的患儿。

本研究采用前瞻性随机对照试验设计，系统比较rhEGF 凝胶联合第二代抗组胺药与单用rhEGF 凝胶治疗儿童鼻出血的临床效果及复发情况。研究结果显示，联合治疗方案在多个维度均展现出优势；在近期疗效方面，联合用药可更快促进鼻中隔黏膜糜烂面愈合；在远期预后方面，该方案能降低治疗后1 个月及3 个月内的出血复发率，体现出更持久的稳定效果。其治疗效果和预防复发的优越性可能与联合策略同时作用于黏膜修复和炎症控制的双重机制密切相关。同时，本研究的安全性分析显示，两组的总不良反应发生率比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。

综上所述，rhEGF 凝胶与第二代抗组胺药的联合应用疗效明确且安全性良好，治疗效果稳定，具有较高的临床适用性和推广价值，可作为儿童反复性鼻出血，特别是伴有潜在过敏背景患者的优选治疗方案之一。但本研究主要为单中心设计，可能限制结果的普适性；同时未设置安慰剂对照组。未来需通过多中心、设盲的随机对照试验进一步验证本结论。

利益冲突声明：本文作者声明不存在利益冲突。

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【作者机构】	广州医科大学附属妇女儿童医疗中心耳鼻喉科
【分类号】	R765.23
【基金】

重组人表皮生长因子凝胶联合二代抗组胺药物治疗儿童鼻出血的效果

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