DOI:10.20047/j.issn1673-7210.25071645
中图分类号:R277.5
基于“燥热怫郁-玄府失用-肾络瘀滞”理论论治糖尿病肾病
袁一1， 于国泳2， 吴柳青1， 杨曜铭1， 颜伃阡1， 谭清云1， 黄韬1
| 【作者机构】 | 1北京中医药大学第一临床医学院； 2北京中医药大学东直门医院治未病科 |
| 【分 类 号】 | R277.5 |
| 【基 金】 | 国家自然科学基金资助项目(81874443) 国家中医药管理局第四批全国中医(西学中)优秀人才研修项目(国中医药办人教函[2019]64号) |
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基于“燥热怫郁-玄府失用-肾络瘀滞”理论论治糖尿病肾病
糖尿病肾病（diabetic nephropathy，DN）是由糖尿病迁延不愈，久病及肾所致的慢性肾脏病，临床特征为持续性尿白蛋白排泄增加及肾小球滤过率进行性下降[1]。DN 起病隐匿，早期临床症状并不明显，患者就诊时病情常已发展至大量蛋白尿期，也是导致终末期肾病的主要原因[2]。目前西医治疗以减少蛋白尿、改善肾功能为主，虽然在一定程度上可改善症状，但其潜在不良反应造成临床中应用的局限性。
中医古籍中无明确记载DN 相关病名，现代医家根据其发病机制及临床表现，多将其归属于“消渴病肾病”“尿浊”“水肿”“关格”等范畴，中医在DN治疗中显现效果显著、不良反应小的独特优势。本文从“燥热怫郁-玄府失用-肾络瘀滞”这一关系体切入，阐述DN 的病机及治法，认为DN 的病位在肾中玄府及肾络；燥热怫郁肾中玄府为DN发生的起始病机；玄府郁滞不通，气血津液的运行与交换受阻，痰湿瘀等病理产物内生，互相胶结阻滞肾络为DN 不断加重的关键病理环节；并以清燥热、利玄府、通肾络为治疗大法，以期拓展DN的治疗思路。
1 “燥热怫郁-玄府失用-肾络瘀滞”理论内涵
1.1 消渴病燥热，久郁及肾
金元四大家之一刘完素针对消渴病病机提出“燥热怫郁”理论，在《素问玄机原病式·六气为病》中对此解释道：“郁，怫郁也。结滞壅塞而气机不畅通，所谓热甚则腠理闭密而郁结也。如火炼物热极相合而不能相离，故热郁则闭塞而不通畅也。”其认为消渴病多由燥热太甚，三焦肠胃之腠理怫郁壅塞，水液渗泄失常所致。水液上不能输布于口而见口渴；下不能渗泄于外，直入膀胱而见小便数；四肢百骸因得不到气血津液的濡润而致聋、盲、疮、痤等变证丛生。
消渴病肾病发病，承袭消渴之因，燥热下淫肾水，郁结于肾。刘完素在论述消渴、消中、肾消三者病机时，提出：“如此三消者，其燥热一也，但有微甚耳。”即燥热为三消的共同病机，只是程度有所不同。《丹溪心法》曰：“热伏于下，肾虚受之……谓之消肾。”一方面，肾主水，喜润恶燥，消渴日久燥热下劫肾水，阴虚火旺，阳气独胜更灼真阴，终致燥热内盛，伤阴耗气而发为肾消[3]；另一方面，肾藏精，消渴病脾胃两虚，水谷精微输布失常，不能濡养肾脏，日久肾体失用而为病，病变后期肾阴阳两虚，浊毒渐生使病情不断进展[4]。由此可见，燥热怫郁与DN的发生和发展密切相关。
1.2 玄府司开阖，以通为用
对玄府的记载，首见于《素问·水热穴论》，言：“所谓玄府者，汗空也。”其认为玄府是排泄汗液的通道。刘完素在该基础上对玄府的内涵进行延伸，将玄府由汗孔扩展为人体普遍存在的微观组织结构[5]。《素问玄机原病式》云：“然玄府者，无物不有……乃气出入升降之道路门户也。”其认为人之眼、耳、神识等功能的正常皆有赖于气液在玄府中升降出入的通利；若玄府郁结，荣卫津血升降出入受阻，则可导致四肢百骸不得濡养而失用。由此可见，玄府作为气血津液出入的门户，当以通为用。后世医家通过进一步研究，认为玄府具有流通气液、渗灌气血、调节阴阳等功能，并归纳其特性为分布广泛、结构微细、数量众多、以通为用[6]。
根据玄府分布广泛的特性，肾中当存在玄府，玄府在结构、功能和病理变化方面均与肾小球滤过屏障相似。从结构上来说，玄府结构细微，肾小球滤过屏障中足突细胞间存在孔径样结构；从功能上来说，玄府司开阖，主通行气血津液，而肾主水液代谢，肾小球滤过屏障具有选择性透过功能，能使小分子物质及离子通过，防止红细胞、蛋白质等大分子物质通过；从病理变化方面来说，玄府病变多表现为开阖失司，而肾小球滤过屏障病变可见足突细胞融合引起孔径大小的异常改变[7]。因此，从微观角度来说，肾中玄府与肾小球滤过屏障中足细胞间的孔径高度相似，且玄府通畅，开阖有度为肾脏正常发挥代谢水液功能的基础。
1.3 肾络行气血，以畅为顺
对“络脉”的记载，首见于《灵枢》。《灵枢》曰：“经脉为里，支而横者为络，络之别者为孙”“血和则孙脉先满溢，乃注于络脉皆盈，乃注于经脉。”指出络脉为经脉的分支，可进一步分为更细小的孙络，并发挥输送气血津液于全身经脉的功能。《医门法律》载：“十二络生一百八十系络，系络生一百八十缠络……愈多则愈细小。”由此可见，络脉具有数量众多、纵横交错、层级分明等特点。同时，因其结构细窄纤曲，在发生病变时，各种病理产物易堆积在络脉，使络脉瘀滞，日久酿生毒邪，进一步损伤络脉，形成恶性循环，导致络病的缠绵难愈之性。
肾络可理解为分布于肾脏系统内外上下所有络脉的统称，现代研究多将肾络与肾小球毛细血管网相联系。从数量上来看，肾脏由数百万个肾单位构成，与络脉数量众多的特点相符合；从形态上来看，肾小球是由肾动脉分支形成的毛细血管网，这些毛细管迂曲细长，缠绕在肾小管和集合管周围，与肾络纵横交错、细窄纤曲的特点相符[8]；从功能上来看，肾小球具有代谢水液、生成尿液及维持电解质平衡的作用，与肾络分清泌浊、通调水液的功能相符[9]。因此，从微观角度来说，肾络主要指有滤过作用的肾小球毛细血管网，具有行气血、调水液、泌清浊的作用，当以通畅为顺。
综上所述，肾络纵横交错，广泛分布于肾脏，发挥运行气血、调节水液代谢的作用；玄府位于肾络之上，作为气血津液出入的“门户”，对肾脏泌别清浊、代谢水液的功能发挥关键的调控作用。玄府开阖有度保证肾络中精微物质的正常输布，肾络通过渗灌精血濡养玄府以确保其开阖有度[10]。玄府通利，肾络通畅，气血津液方可正常运行、交换，肾脏方可正常发挥主水、藏精之功。燥热怫郁肾中玄府，使玄府开阖失司，气血津液的运行与交换受阻，痰、湿、瘀等病理产物随之而生，日久逐渐深入肾络，耗伤肾气，终致玄府闭塞，肾络瘀滞，浊毒内生积聚，损伤肾体而发为缠绵难愈之DN。
2 从“燥热怫郁-玄府失用-肾络瘀滞”理论探讨DN病机
目前，研究者多根据Mogensen 分期，从早、中、晚三期认识DN 的病机[11-12]。本文基于“燥热怫郁-玄府失用-肾络瘀滞”理论，结合Mogensen 分期，从早、中、晚三期探讨DN的病机。
2.1 早期：热伤气阴，玄府失利，肾络胀满
根据Mogensen分期，DN早期相当于Ⅰ期和Ⅱ期。Ⅰ期为肾小球高滤过期，肾小球滤过率升高，肾小球入球小动脉扩张，肾小球内压力增高，可伴见肾脏体积增大；Ⅱ期为正常白蛋白尿期，病理检查见肾小球基底膜轻度增厚。该期由于肾小球病变较轻而无明显临床表现。
《通评虚实论》言：“消瘅、仆击、偏枯、痿厥、气满发逆，肥贵之人高粱之疾也。”消渴之人多因食肥甘厚味，脾失健运，痰湿内生，日久导致中满内热，伤津化燥，燥热内生煎灼脾阴，脾不能为胃行其津液，津液输布失常而渐发为消渴症[13]。消渴既发，燥热持续伤津耗气，最终久病及肾，肾水为燥热所劫而致肾中燥热内生，如刘完素《三消论》言：“肾本寒，虚则热。”诸热相合，血流速度增快，故初期可呈现高灌注、高滤过的状态；肾络形态本为细小，该时期因血流量暂时增多而胀满，外观表现为肾脏体积增大；燥热进一步伤阴耗气，玄府失润，开阖失利，津液因通行受阻而渐聚为痰湿附着于玄府周围，病理检查可见肾小球基底膜轻度增厚。
2.2 中期：痰湿热结，玄府失阖，肾络瘀滞
中期对应Ⅲ期和Ⅳ期。Ⅲ期为早期DN 期，亦称持续性微量白蛋白尿期，该期肾小球滤过率大致正常或有轻度下降，血压可有轻度升高，病理检查可见肾小球基底膜增厚，系膜进一步增宽。Ⅳ期为显性DN期，亦称大量蛋白尿期，该期肾小球滤过率下降，病理检查可见K-W 结节形成。中期因肾小球受损范围进一步扩大，病变程度进一步加深而表现为“DN 三联征”，即蛋白尿、高血压、水肿。
初、中期在燥热的环境中，肾阴渐耗，肾气渐亏，加之脾胃亏损，气血化生乏源使玄府失养，开多阖少，固摄不及而见尿中白蛋白逐渐由微量发展至大量。该时期血液因阴津耗损过多而浓缩，加之肾气亏损，推动无力使血流速度减慢，瘀血内生。朱丹溪言：“湿热熏蒸而为瘀。”气为血之帅，湿热内蕴日久，气行不畅，使血行不利而为瘀，而瘀血又可作为新的致病因素加速痰湿等病理产物的生成。痰、湿、瘀、热相互胶结，阻滞肾络可致肾小球基底膜进一步增厚，系膜进一步增宽，日久堆积于基底膜可形成K-W 结节。各种病理产物的瘀滞使肾络中气血运行不畅，此时心脏可使代偿性增强收缩力以抵抗血液运行所受的阻力，故可见血压升高。对水肿，一方面《金匮要略》中“血不利则为水”，痰湿内停使血行不利，瘀血内停可导致气行不畅，水液无法正常输布于周身，停滞于全身经络而发为水肿；另一方面DN中后期阴损及阳，脾肾阳虚，水液代谢障碍，泛溢于肌肤而见水肿[14]。同时，肾络因诸多病理产物堆积可致玄府郁滞，肾小球滤过功能下降而见肾小球滤过率降低。
2.3 晚期：浊毒积聚，玄闭络壅，变证丛生
晚期对应西医的Ⅴ期。Ⅴ期为肾衰竭期，亦称尿毒症期，该期肾小球硬化，肾小球滤过率严重下降，临床可表现为水肿、高血压、肾性贫血、小便量少、恶心、呕吐等症[15]。
纪越等[16]指出肾络因细小迂曲、气血环流缓慢使络病具有“易滞易瘀，易入难出”的特点，DN 早期与中期形成的病理产物随着肾气的亏虚而渐进堆积，肾络为之壅塞，玄府为之郁闭，加之燥热内蒸，久则酿生浊毒，胶结痼着于肾络，进一步损伤肾功能，故该期肾小球滤过率严重下降。浊毒又可成为继发DN 变证的关键病理因素：一方面，浊毒阻碍气机运行，三焦水液代谢失常变发为关格而见水肿、恶心、呕吐、小便量少，浊毒上冲于脑，致脑玄府闭塞，神机失用可见神昏、谵妄等神志相关的病变[17]；另一方面，浊毒随血液周行全身，郁闭四肢百骸之玄府，目郁不得濡养而发为视昏，耳郁精不能充则发为耳聋，足郁气血壅滞，足趾失养日久发为糖尿病足。络壅玄闭，又可加重浊毒积聚，使脾肾愈亏，形成虚瘀互累的恶性循环，最终累及他脏，变证丛生[18]。此外，浊毒壅聚经络使血行进一步受阻，心脏进一步代偿性收缩致血压升高。DN 晚期阴损及阳，命门火衰，火不暖土，脾阳亏虚，无力化生气血，加之肾精不足，精不化血而致贫血。
由此可见，DN 的发生和发展是一个由浅入深、由局部渐及整体的动态演变进程，病位在肾络玄府，病性属本虚标实。早期以热伤气阴，玄府失利，肾络胀满为主，病变相对较轻；中期痰湿热结，玄府失阖，肾络瘀滞，病变范围进一步扩大，程度进一步加深，临床症状逐渐明显；晚期浊毒积聚、玄闭络壅致变证丛生，病变进入终末期肾衰竭，全身多脏腑功能受损。
3 从“燥热怫郁-玄府失用-肾络瘀滞”理论探讨DN治法
3.1 早期：清燥热，补气阴，润玄府
燥热是DN 发生的起始病理因素，其存在可持续耗伤肾中气阴，使玄府失润，开阖失司，并炼津为痰，灼血成瘀，日久继发各种病理产物，因此在DN早期治疗当注重清燥热，补气阴使玄府得润，开阖有度。《素问》曰：“肾苦燥，急食辛以润之，开腠理，致津液，通气也。”刘完素在治疗三消病时推崇辛味药的应用，认为辛热药借其强力开通之势能开通郁结，宣行气液，流湿润燥使热散气和而愈，同时需配合寒药防止助热更伤阴液。此外，刘完素认为辛凉之药可润燥除热，缓急散结。卜祥辉等[19]认为，治疗早期DN 时，可选用金银花、桑叶、薄荷等辛凉之品使燥热得透，阴津得护。赵庆等[20]通过干姜、川芎、细辛、半夏等辛热之药通行气机，行津润肾。同时可配伍天花粉、生地黄、玉竹等清热生津润燥；党参、西洋参、黄芪、山药等益气养阴。如此则燥热得消，津液得宣，玄府得润，开阖复常。
3.2 中期：除痰湿，通瘀滞，固玄府
DN 中期痰湿热结，瘀血内生，加之燥热内蒸，诸病理产物相互胶结使肾络瘀滞，日久脾肾之气愈亏、阴精愈虚使玄府失养，固摄失司，从而导致大量精微外泄。故在临床治疗当补脾肾之不足以固摄玄府，清痰湿热瘀等病理产物以通瘀滞。临床可选用熟地黄、山药、肉桂、制附子等补益肾中阴阳；人参、黄芪、白术、茯苓等益气健脾；当归、鸡血藤补血活血；辅以五味子、菟丝子、覆盆子等收敛之品以固摄玄府，减少精微下注。张颖等[21]认为DN 大量蛋白尿因“肾络-玄府开而不阖”所致，针对这一病机在临床中运用自拟方益肾康，通过补虚固玄通络恢复玄府开阖之功，从而改善大量蛋白尿。唐瑞雨等[22]运用防风通圣散加减治疗脾肾两虚、玄府不固和痰湿热瘀阻络、玄府郁闭并存的DN 患者，治以健脾补肾、补玄固玄和清热利湿、化痰活血、通络开玄为法，针对玄府失固，方中选用黄芪、白术补气固玄；当归、白芍补血固玄；山萸益精固玄，可取得较好的临床效果。同时，以猪苓、泽泻、萆薢、半夏、芥子等清热利湿化痰；桃仁、红花、牡丹皮、川芎等活血化瘀。李华君等[23]采用具有清热化湿、活血化瘀的清浊益肾汤治疗痰湿瘀热型DN，发现在西医治疗基础上加清浊益肾汤可显著改善患者临床症状。
3.3 晚期：通络壅，开玄府，扶正气
DN 晚期阴损及阳，命门火衰，诸病理产物渐进堆积，酿生浊毒，阻塞肾络，郁闭玄府，进而损害肾体，该期治疗当消补兼施，通络开玄。针对DN 晚期浊毒具有胶着痼结、病位较深的特点，可选用三棱、莪术、鳖甲、牡蛎等破血逐瘀，软坚散结，以达通络开玄之效。《本草便读》曰：“藤蔓之属，皆可通经入络。”根据取象比类法藤类药外形迂曲，与肾络相似，药力可直达肾络，故可配合鸡血藤、络石藤、首乌藤等藤类药活血通络[24]。此外，DN 晚期脾胃虚弱，气血化生无源，肾精亏虚，精化血功能减弱而致贫血。因此，治疗时需加既能养血又能通络之品，部分藤类药可满足该要求，藤类药多味辛，具有“行、散、通”等作用，符合刘完素所主张的“以辛散结”之治法[25]。曹式丽在治疗肾性贫血时常选用赤芍、红藤等活血化瘀，配合生地黄、当归养血活血，使祛瘀而不伤正[26]。吴鞠通言：“久则邪正浑处其间，草木不能见效，当以虫蚁药疏通诸邪。”故又可配合虫类药如全蝎、地龙、水蛭等使药力深入肾络，搜剔痼邪[27]。
同时，久病致元气大虚，在祛邪的同时兼顾扶正，且扶正亦有助于祛邪。DN晚期多因脾肾亏损，水液代谢失常，泛溢肌肤而发为水肿。现代医家多通过使用大剂量黄芪改善水肿。仝小林院士在治疗重度DN水肿时，重用黄芪至60 g，配伍大剂量茯苓以补气利水，常取得较好效果[28]。赵洪樱和张学贵[29]在治疗双下肢水肿的DN 患者时，随着黄芪的用量由45 g 到90 g，患者水肿不断改善，直至消失。现代药理研究显示，黄芪具有调节糖脂代谢、修复肾脏、减轻损伤、延缓肾纤维化等作用[30-31]。《金匮要略》言：“血不利则为水。”故又可加益母草、泽兰等活血利水之品。如此相伍使浊毒消，肾络通，玄府开，气液畅，正气足则诸症向愈。
4 小结
DN 为糖尿病常见的微血管并发症，其发病机制复杂。本文基于“燥热怫郁-玄府失用-肾络瘀滞”理论，认为DN 的病机是一个动态演变的过程：燥热为DN 发生的起始病理因素，并随着病情进展呈现出湿热、瘀热等不同表现形式；燥热怫郁肾中玄府，气血津液运行交换受阻，痰湿瘀等病理产物内生，玄府由失利到失阖再到郁闭；肾络由胀满到瘀滞再到壅塞。并针对不同阶段的病机特点，提出相应治法，以期通过调整机体内环境改善临床症状，延缓DN进程，从而提高患者生活质量，为中医经典理论应用于临床提供新思路。
利益冲突声明：本文所有作者均声明不存在利益冲突。
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Treatment of diabetic nephropathy based on the theory of “stagnation of dry heat-dysfunction of xuanfu-stasis of kidney collaterals”
袁一（2001-），女，北京中医药大学第一临床医学院2024 级中医内科学专业在读硕士研究生；研究方向：肾病内分泌、治未病、五运六气。
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