DOI:10.20047/j.issn1673-7210.25080748
中图分类号:R259
任燕1, 邱林杰1, 李婧2, 符竣杰3, 李纪新1, 李美洁1, 栗文婕4, 张晋1
| 【作者机构】 | 1中国中医科学院西苑医院治未病中心; 2中国中医科学院西苑医院综合内科; 3北京中医医院顺义医院心血管科; 4山西中医药大学研究生院 |
| 【分 类 号】 | R259 |
| 【基 金】 | 国家重点研发计划资助项目(2018YFC2000604) 北京中医药薪火传承“3+3”工程项目(2023-SZ-A51) 中国中医科学院科技创新工程课题(CI2021A03005) |
超重和肥胖引起的脂肪堆积,可导致脂肪细胞功能障碍,诱发人体内氧化应激、缺氧和炎症,促进心血管疾病、代谢性疾病、肝脏疾病、肾脏疾病及恶性肿瘤的发生和发展[1]。减重可有效改善肥胖患者的慢性低度炎症状态及远期预后[2]。目前,针对超重肥胖的治疗方式主要有生活方式干预、药物控制及减重手术,但存在减重成功率低、药物成本过高且不良反应多、术后并发症及复胖风险过高等问题[3-4]。因此,寻找安全有效的肥胖治疗方式对改善慢性炎症、减少相关并发症的发生和发展尤为关键。
中医药在肥胖治疗中展现出多靶点、多通路协同调控的优势,具有效果确切、不良反应少等独特优势[5]。《素问·阴阳应象大论》言:“治病求本,本于阴阳。”《临证指南医案·呕吐门》言:“肥人之病,虑虚其阳。”本团队前期研究发现,临床肥胖患者以脾肾阳虚证居多,提出并初步验证肥胖“阳虚为本、痰饮为标”的核心病机假说,通过随机对照研究初步证实温阳化饮法能有效降低体质量、改善糖脂代谢,并减轻脾肾阳虚型肥胖患者慢性低度炎症状态[6-8]。本文从阳虚理论探讨肥胖慢性炎症的发病机制,为临床肥胖治疗提供思路。
肥胖的本质在于脂膏过度堆积,既往多认为“肥人多痰湿”[9]。《景岳全书·痰饮》阐述:“痰涎之化,本由水谷,使果脾强胃健,则皆成血气,焉得留而为痰?惟其不能尽化……而痰涎日多矣。”痰湿乃津液不化,聚之所成,脂膏堆积亦为痰湿。痰湿津液不化的缘由则在于“阴强阳弱”,《百病良方·内科》曰:“肥胖症乃真元之气不足,痰湿内停所致。”真元之气即肾中真阳。于肥胖者而言,阳虚为本,痰饮为标,痰湿、湿热、瘀血交互错杂,《景岳全书·非风》言:“肥人多气虚。”《医理真传·论气血盛衰》曰:“气不足便是寒,寒盛者阳必衰。”《仁斋直指方论·水湿分治论》曰:“肥人气虚生寒,寒生湿,湿生痰。”因此,肥胖应从阳虚论治。
《素问·生气通天论》曰:“阳气者,若天与日。”阳气对人体生命活动具有重要意义。阳虚肥胖者,易有畏寒肢冷、倦怠乏力、腹胀便溏等症状,其红外热成像多呈现上热下寒的特征性表现[8,10]。《素问·生气通天论》言:“阳气者,精则养神,柔则养筋。”阳虚机体失于温煦,则畏寒肢冷,气血不足,筋骨肌肉失于濡养,则发为懒动倦怠乏力。《医学集成·阳虚证论》曰:“阳虚者,火衰其本……或头目昏眩,或动履困倦。”脑为元神之府,阳虚则清阳不升,发为头目眩晕[11]。现代研究显示,肥胖引发的慢性炎症可加剧末梢循环障碍、产热脂肪活性降低、肠道菌群紊乱及肌肉质量减退[12]。提示病理改变与中医阳虚证高度吻合,并相互加剧。可见阳虚与肥胖慢性炎症密切相关。
现代研究显示,阳虚证的发生和发展与下丘脑-垂体-肾上腺轴、下丘脑-垂体-甲状腺轴、下丘脑-垂体-性腺轴功能紊乱所致的能量代谢障碍密切相关[13]。目前主要通过药物和激素干预、棕色脂肪切除、内分泌组织切除及寒湿环境模拟等方式制造阳虚动物模型,其主要机制是通过干扰下丘脑-垂体-肾上腺轴、下丘脑-垂体-甲状腺轴、下丘脑-垂体-性腺轴功能,或降低棕色脂肪比例影响能量代谢,或以寒湿阴邪久伤阳气形成阳虚证。
同时,下丘脑-垂体-肾上腺轴、下丘脑-垂体-甲状腺轴、下丘脑-垂体-性腺轴功能紊乱与肥胖的发生和发展密切相关,是肥胖慢性炎症产生的重要机制。下丘脑-垂体-肾上腺轴紊乱导致皮质醇分泌节律异常,加剧肥胖慢性炎症[14-15];下丘脑-垂体-甲状腺轴功能紊乱影响能量代谢,导致肥胖、肝脏脂肪变性的发生[16];下丘脑-垂体-性腺轴可受到脂肪因子的影响,导致肥胖儿童青春期提前[17]。此外,氧化应激与抗氧化系统失衡是阳虚状态的另一重要现代内涵,其导致的活性氧积累可直接激活NF-κB 炎症通路,加剧炎症反应,构成肥胖慢性低度炎症的重要环节[18]。由此可见,阳虚是肥胖慢性炎症产生的重要病机。
阳虚作为肥胖慢性炎症的核心病机,主要通过影响气化功能、脂肪代谢、肌肉功能及神经内分泌轴等多个层面,间接或直接促进炎症发生。中医虽无“炎症”一词,但“热、毒、瘀”等概念与之相关。阳虚虽属寒证,但阳气虚衰,气化不行,痰湿瘀血内生,郁久可化热,形成本虚标实之炎症状态,此即为阳虚致炎的中医病机转化路径。以下从3个方面具体阐述。
根据细胞种类,脂肪组织可分为白色脂肪组织、棕色脂肪组织和米色脂肪组织。白色脂肪组织是储存能量的重要场所,棕色脂肪组织与米色脂肪组织均为产热脂肪,含有较多数量的线粒体,冷暴露过程中可激活解偶联蛋白1,产生热量以维持体温[19]。
阳虚则气化无力,温煦失司,导致脂肪代谢障碍,进而影响产热脂肪活性,削弱其抗炎能力。在微观层面,阳虚常表现为能量代谢障碍,涉及线粒体生物合成减少与功能受损,如三磷酸腺苷合成不足[20]。这种线粒体功能障碍直接影响产热脂肪功能,造成能量消耗减少及脂肪堆积。研究显示,产热脂肪对肥胖慢性炎症具有抵抗作用,在肥胖小鼠体内,棕色脂肪组织中与免疫细胞相关基因水平较白色脂肪组织更低[21]。与体质量正常者比较,肥胖群体的产热脂肪可出现巨噬细胞和B 淋巴细胞浸润,并伴促炎性细胞因子水平升高,抑制解偶联蛋白1的表达,抑制产热功能[22]。现代研究显示,阳虚状态下线粒体功能受损、解偶联蛋白1 表达下调、能量代谢低下,不仅导致产热不足,而且使脂肪组织中线粒体活性氧生成增加,激活NF-κB等炎症通路[20,22]。这与中医阳虚气化不利、郁而化热的病机高度吻合。
《灵枢·卫气失常》篇对人之肥瘦概括为“有肥、有膏、有肉”。脂肪组织根据位置分布,主要分为堆积于腹腔内网膜和肠系膜的内脏脂肪组织,与腹腔外的皮下脂肪组织[23]。“肥人”的特点是“腘肉坚,皮满……虽脂不能大”,类似于皮下脂肪组织扩张的均一性肥胖;“膏人”则表现为“腘肉不坚,皮缓……纵腹垂腴”,更接近内脏脂肪组织过度堆积的腹型肥胖。研究显示,阳虚是肥胖分型的关键内在因素,与腹型肥胖即“膏人”的特点具有显著相关性[24]。
阳虚不能温运脾土,水湿内停,聚而成痰,膏脂淤积于内脏,形成“膏人”,该类体型更易引发肥胖慢性炎症。研究显示,肥胖个体内脏脂肪组织堆积可加剧慢性炎症状态,与皮下脂肪组织比较,内脏脂肪组织中巨噬细胞、调节性T细胞、自然杀伤T细胞和嗜酸性粒细胞水平更高[25]。细胞内染色证实,内脏脂肪组织中含有更高的促炎性细胞因子和较低的抗炎性细胞因子及细胞因子[26]。内脏脂肪组织作为促炎组织还可促进糖尿病、血脂异常和高血压病等发生,加剧炎症状态[23]。研究显示,随年龄增长,膏人比例可逐渐高于脂人,内脏脂肪组织随年龄增长而扩张,腹型肥胖更易发生,其根本在于阳虚,年老命门火衰,不能为脾阳蒸化水谷,导致痰湿膏脂淤结,发为肥胖[27]。《素问·阴阳应象大论》言:“年四十而阴气自半也……年五十,体重,耳目不聪矣。”由此可见,内脏脂肪组织是阳虚介导肥胖慢性炎症产生的关键因素。
《素问·阳明脉解》曰:“四肢者,诸阳之本也。”四肢肌肉质量能反映人体阳气的状况。人体肌肉最丰满隆盛的阶段则是一身之气最充足旺盛的时期,如《素问·上古天真论》载:“女子……四七筋骨坚,发长极,身体盛壮;男子……四八筋骨隆盛,肌肉满壮。”四肢肌肉质量不足,可加剧阳虚的状态,如《灵枢·终始》言:“阳气受于四末。”研究显示,阳虚肥胖群体的骨骼肌指数偏低,阳虚骨质疏松症患者的握力偏低[28]。阳虚可导致肌肉蛋白质合成代谢减弱、分解代谢增强,进而引起肌肉减少症及力量减弱[29]。
肥胖慢性炎症可促使脂肪重新分布,引起内脏脂肪库扩张及肌间脂肪沉积,从而导致肌肉质量下降[30]。肌间脂肪沉积是肌肉功能障碍的重要标志,随着年龄增长阳气虚衰而逐渐加剧,其程度与肌肉质量、力量及身体功能呈显著负相关[31]。异位脂肪沉积是人体衰老的重要特征,也是阳气逐渐衰退的反映[32]。《景岳全书·传忠录》述:“人之所重者……惟此阳气,无阳则无生矣。”同时,骨骼肌脂肪浸润可进一步损害肌肉功能,加剧胰岛素抵抗和全身炎症,形成恶性循环[30]。阳虚不能温养四肢,肌肉失养,兼之痰湿浸淫,导致肌间脂肪浸润,进一步加剧炎症循环。
温阳化饮法是基于肥胖慢性炎症“阳虚为本,痰饮为标”核心病机的针对性治法。《灵枢·本藏》言:“卫气者,所以温分肉、充皮肤、肥腠理、司开阖者也。”肾寓元阳,卫阳出于元阳,阳气亏虚,卫阳不足,开阖及温煦作用失司,致肌肉减少,脂肪堆积,肥胖慢性炎症则是阳虚的具体表现。《金匮要略·痰饮咳嗽病脉证并治》曰:“病痰饮者,当以温药和之。”温阳化饮法能通过温补脾肾阳气,重振气化功能,恢复机体能量代谢与物质转运的动力之源;同时通过消散壅滞之痰饮水湿与脂膏浊邪,直接祛除诱发肥胖慢性炎症的病理产物。温阳与化饮相辅相成,标本同治,促使恢复“阳化气,阴成形”的生理平衡,为从根本上改善肥胖慢性炎症状态提供关键的理论指导和治疗策略。
多种温阳复方均能有效减重,通过干预脂肪代谢、调节炎症信号、改善糖脂稳态、保护组织功能等多靶点、多层次途径,有效改善肥胖慢性低度炎症状态。温阳化饮方能降低肥胖患者血清肿瘤坏死因子-α 水平,改善脂代谢,具有减脂增肌效应,体现该法通过温补脾肾之阳、化饮活血,标本虚实兼顾以助膏脂运化的中医内涵[7]。温阳益气活血方能改善肥胖2 型糖尿病患者的糖脂代谢,减轻胰岛素抵抗[33];温阳复方能通过提高大鼠肝脏组织中葡萄糖转运蛋白2 表达与肌肉组织中葡萄糖转运蛋白4 表达,促进肝脏和肌肉对葡萄糖的摄取利用,改善糖代谢,并发挥减重、降低体脂率、抑制脂肪过度分解的作用[34-35]。改善糖脂代谢是减轻肥胖慢性炎症的核心目标和重要机制。降糖消渴颗粒能增加肥胖小鼠白色脂肪组织与棕色脂肪组织中产热标志物过氧化物酶体增殖物激活受体、过氧化物酶体增殖物激活受体γ辅激活子1α、解偶联蛋白1 的mRNA 与蛋白表达,促进白色脂肪棕色化,并增加多腔米色脂肪细胞数量,有助于改善脂肪组织炎症微环境[36]。温肾健脾化痰汤能激活肥胖小鼠SIK1/SREBP-1c 信号通路,抑制肾脏脂质合成,有效抑制NLRP3 炎症小体活化,降低促炎性细胞因子如白细胞介素-1β、白细胞介素-18 水平,从而减轻慢性炎症[37]。苓桂术甘汤能增加肥胖小鼠产生丁酸盐的肠道菌群,减少肝脏脂质合成及脂肪酸氧化,降低肝脏中过氧化物酶体增殖物激活受体水平,减少脂质合成,降低肝脏中丙二醛水平,从而改善肝脏氧化应激损伤[38]。苓桂术甘汤是温阳化饮的经典方剂,通过调节菌群改善代谢和炎症,从现代科学角度诠释该方“温阳化饮”“通调水道”“给邪以出路”的传统功效内涵。研究显示,针对“阳虚为本”病机的温阳法,在减重、改善脂代谢、纠正糖脂稳态失衡及减轻肥胖慢性低度炎症等核心效果指标上,均显著优于益气、清热、化湿等其他治法[39]。更加印证针对肥胖“阳虚为本”病机采用温阳化饮法的精准性和必要性。
《丹溪心法》云:“有诸内者形诸外。”脂肪组织的适度蓄积可视为人体在阳虚状态下的一种代偿性外在表现,能减少热量散发、固护阳气,并缓冲保护内脏,但当脂肪过度蓄积时,则导致肥胖及相关慢性低度炎症发生。肥胖慢性炎症的核心病机在于阳虚,阳虚通过抑制产热脂肪功能、促进内脏脂肪堆积、导致肌肉减少及脂肪浸润、扰乱神经内分泌轴等多途径介导,并加剧慢性炎症;温阳化饮法通过多靶点、多层次干预上述病理环节,是治疗肥胖慢性炎症的有效策略,在现有减重疗法存在局限性的背景下,温阳化饮法可提供一种安全有效、注重根本调节的新选择。
临床应用中,温阳化饮法虽是针对肥胖低度慢性炎症“阳虚为本”核心病机的重要治法,仍要将辨证论治作为基础,需根据具体证候进行加减配伍,如兼瘀应加以活血,郁热佐以清透。同时根据“动则生阳”的理论,在临床干预过程中重视运动疗法的协同作用,特别是能有效增加肌肉质量、改善代谢功能的抗阻训练,构建“药物-运动”协同干预模式,从而有效地温补固护阳气、改善代谢紊乱、减轻肥胖慢性低度炎症状态。
利益冲突声明:本文所有作者均声明不存在利益冲突。
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Exploration on mechanism and treatment of chronic inflammation in obesity based on warming yang for resolving fluid retention
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