DOI:10.20047/j.issn1673-7210.25080058
中图分类号:R541
高学1, 李星星2, 韩舜1, 叶苗1, 白丽蓉1, 宁小康2, 陈学彬2
| 【作者机构】 | 1陕西中医药大学第一临床医学院; 2陕西中医药大学附属医院心血管科 |
| 【分 类 号】 | R541 |
| 【基 金】 | 国家自然科学基金资助项目(82405140) 陕西省自然科学基础研究计划项目(2024JC-YBMS-753) |
心力衰竭是心血管疾病的终末期表现,其高发病率、病死率及再住院率给全球公共卫生带来重大挑战,全球约6 430万人患病,1990—2021年患病率大幅增高[1]。现代医学虽在心力衰竭治疗上有进展,如神经内分泌拮抗及器械治疗的广泛应用,但患者预后仍不佳,药物不良反应、耐药性及生活质量下降等问题亟待解决。
中医“心脾相关”理论由来已久,两者生理上相互依存、病理上相互影响。心力衰竭患者常伴脾胃功能失调,脾胃虚弱又可进一步加重心力衰竭,形成恶性循环。心力衰竭患者普遍存在肠道菌群紊乱、代谢物异常及免疫炎症激活,这些因素通过肠-心轴机制加剧心肌损伤与重构。
健脾法是中医治疗心力衰竭核心方法之一,通过益气、温阳等途径,调节肠道菌群,改善代谢紊乱,抑制心肌纤维化,发挥多靶点协同作用。然而,目前健脾法治疗心力衰竭的理论内涵与临床应用缺乏系统整合,与现代医学协同机制尚未完全阐明。本文基于“心脾相关”理论,探讨健脾法治疗心力衰竭的理论依据和实践路径,旨在为中西医结合治疗心力衰竭提供新思路和证据支持。
依据五行学说理论,心属火,脾属土,火生土即心与脾为母子关系,两者相互促进、相互影响。《阴阳应象大论》曰:“火生苦,苦生心,心生血,血生脾。”即火能生苦味,苦味可滋养心脏,心能行血而濡养全身,血又能滋养脾脏,故血生脾体现五行相生的原理,血属心,脾属土,火生土,因此心生脾[2]。病理上,当心火不足,不能温煦脾阳,母病及子时则可导致脾阳虚;当脾阳气不足,不能运化水湿,痰湿凝聚于心,子病及母时则可导致胸阳不振。
在解剖结构上,心与脾均位于人体左侧,仅有一膜之隔,共同维持血液的正常运行,实现防御功能及维持内环境稳态。在经络系统上,十二经脉的循行走向由足太阴脾经走向手少阴心经,于心中交接。《灵枢·经脉》曰:“心手少阴之脉,起于心中,出属心系,下膈,络小肠。”心与小肠相表里,小肠归属于脾胃,故心与脾经气相通[3]。心与脾在经络上相互联系,是人体内运行气血、联络脏腑、贯穿上下的通路;在病理上,当脾经气血不畅,通过经络影响到心经,则可导致心烦、心悸等症状,反之亦然,为从脾论治心力衰竭提供理论基础。
脾胃为后天之本、气血生化之源,与各个脏腑紧密联系[4]。《素问·痿论》曰:“脾主身之肌肉。”明确提出脾主肌肉这一理论,中医所说的肌肉,包括现代医学所称的骨骼肌、心肌、平滑肌、脂肪、肌肉组织、皮下组织及保持其功能整体各部分位置相对稳定的横隔、网膜、系膜等所有肉质器官组织,脾气健运,将饮食中的营养物质输送至全身以营养肌肉四肢,使心肌活动有力,功能正常[5-6]。《灵枢·决气》曰:“中焦受气取汁,变化而赤,是谓血。”《金匮要略编注》曰:“五脏六腑之血,全赖脾气统摄。”指出饮食入胃后化为水谷精微,脾升清将其输送至心肺,灌注心脉化赤为血,充盈心血,脾以气固摄血液,使其在脉中正常运行;心主血脉,心之气、阳推动血液运行,亦可濡养脾土。在病理上,脾气虚弱,气血生化乏源,导致心血不足,出现心悸等症状;心之气、阳不足,无力推动血液运行,使脾失荣养,出现便溏等症状。
《素问》曰:“心者,君主之官,神明出焉”“心者,五脏六腑之大主也,精神所舍也。”心藏神,主神明,为五脏六腑之大主,主宰人体脏腑组织器官的生理活动及心理活动,喜、忧、思等情感活动都由心所主载。《灵枢·本神》曰:“脾藏营,营舍意。”即脾在志为思,藏营舍意,脾气健运提供充沛的营养以维持人体思考。心依赖于脾的濡养,脾依赖于心的主宰,两者的功能相互影响。在病理上,《类经·疾病类》曰:“忧动于心则肺应,思动于心则脾应”“思则气结。”这一思维活动发于心而影响脾。当思虑过度,脾气郁结,清气不升,运化失常时,则可导致气血运行障碍,心主神明功能紊乱。《素问·灵兰秘典论》曰:“主不明则十二官危,使道闭塞而不通,形乃大伤。”当心神不明,调控紊乱时,则可出现神志异常。
心-脾-免疫轴是基于中医理论的新概念,指“心”“脾”通过气血生成、情志调节等功能,与人体免疫系统形成相互影响、协同的整体调节系统。免疫器官产生的免疫细胞及活性物质可通过血液循环影响心脏,参与心力衰竭的发生和发展。许天昱[7]用质谱流式细胞术检测心力衰竭小鼠模型的心脏免疫细胞,发现心脾周围免疫细胞γ 干扰素可诱导心室重塑和心肌纤维化。此外,脾神经电刺激能抑制氧化应激,改善左心室功能,其机制与下调相关分子表达有关,见表1。
表1 免疫分子与功能
免疫分子肿瘤坏死因子-α白细胞介素-1白细胞介素-10白细胞介素-17白细胞介素-37功能可诱导心肌细胞和内皮细胞凋亡,上调一氧化氮的产生促进氧化应激损害β-肾上腺素能反应性,下调促进钙稳态的基因表达,增加炎症细胞浸润,诱导心肌细胞凋亡,促进心肌细胞纤维化通过刺激M2型巨噬细胞极化和成纤维细胞活化改善左心室微环境,减少炎症,抑制人类抗原R(细胞因子mRNA稳定蛋白)及激活信号转导和转录活化因子3,减少纤维化抑制NF-κB的SERCA2a和Cav1.2表达,损害心肌细胞的功能收缩和结构重塑激活小鼠模型中Nrf2信号通路,抑制巨噬细胞铁死亡,减慢动脉粥样硬化进展
2.2.1 肠道菌群失衡与肠-心轴异常的关联 肠-心轴是介导循环系统与肠道微生物相互作用的重要网络,其理论可追溯至《黄帝内经》中“心与小肠相表里”的经典论述,为现代肠-心轴理论的构建提供依据。肠道菌群通过微生物代谢产物、免疫信号和神经通路等多维度发挥对心血管系统的作用。脾胃承担运化水谷、疏布精微的关键职能,对肠道菌群稳态维持至关重要。脾胃虚弱可导致肠道菌群失调,破坏肠道的完整性,从而引起细菌、微生物相关分子模式和脂多糖等进入血液循环[8]。脂多糖可导致心肌组织严重损伤,通过激活NLRP3、MAPK/NF-κB 等信号通路促进炎症因子的表达,加剧心肌纤维化和心室重构。
2.2.2 营养代谢紊乱对心肌损伤的病理作用 脾胃功能失调可引起蛋白质、维生素如B 族维生素、电解质如镁和钾摄入不足,导致心肌细胞能量代谢障碍如三磷酸腺苷合成减少,加重心力衰竭时的心肌收缩力下降。心力衰竭发展始终伴随能量代谢紊乱,代谢底物利用紊乱是收缩功能障碍和疾病进展的基础之一,而脂肪酸和葡萄糖是心肌细胞的主要能量代谢底物,糖脂代谢异常加重心肌损伤,高血糖可诱导心肌细胞凋亡,加重心肌纤维化[9-10];脾虚型糖尿病患者常伴随胰岛素抵抗,导致脂肪酸堆积超过心肌细胞线粒体的氧化能力,产生脂毒性,引起细胞凋亡、线粒体功能障碍,收缩功能下降,加速心力衰竭如糖尿病心肌病进展。
2.2.3 血流动力学紊乱与心功能恶化的交互机制 右心衰竭时体循环淤血可使胃肠道黏膜水肿、蠕动减弱,即“心源性消化不良”,心力衰竭时心脏泵血功能减弱,胃肠道血流灌注显著减少,尤其是肠系膜动脉血流,加之交感神经兴奋及肾素-血管紧张素-醛固酮系统激活,导致胃肠道血管收缩,加重胃肠缺血;脾胃功能失调引起的低蛋白血症可加重血管内胶体渗透压下降,进一步诱发或加重心力衰竭患者的体液潴留如腹水、下肢水肿,两者交互作用,形成恶性循环。
心力衰竭病因病机错综复杂,从中医视角剖析,主要包括以下4 个方面。①久病不愈,复感外邪、情志刺激,或劳倦过度使心之阳气亏虚,血行无力成瘀,瘀血、痰浊、水饮等病理产物滋生耗气,“虚”“瘀”“水”交结,加重病情;②心力衰竭患者脾胃功能受损或因疼痛摄食减少,生化无源,气血亏虚;③约43.0%的心力衰竭患者合并抑郁,长期情绪不畅致气机郁结,影响脾运化及升清,进而累及心肺[11];④患者活动量减少,气血运行缓慢、气机阻滞,气机不畅又进一步限制活动,两者形成恶性循环,促使病情进一步恶化。健脾法干预心力衰竭的病因病机及中医治则见图1。
图1 从“心脾相关”论健脾法在心力衰竭治疗中的病因病机及中医治则
研究显示,健脾类中药能显著增加肠道菌群多样性,促进其微生态平衡,还可调节菌群及代谢物,保护肠黏膜、抑制炎症因子、调节免疫反应,进而改善能量代谢、减轻心肌负荷、缓解心力衰竭进展[12]。辛来运[13]用冠状动脉结扎诱导心力衰竭大鼠模型,将37 只造模成功大鼠分组并分别给药4 周,观察健脾益心方作用,发现该方可通过调节肠道菌群、氧化三甲胺水平,改善肠屏障,抑制肠源性炎症因子进入循环,抑制炎症信号分子表达,逆转心室重构、延缓心肌纤维化、改善心力衰竭。健脾法可经肠道菌群-代谢物轴多途径干预心力衰竭发生和发展。
一项meta分析纳入12项随机对照试验共1 024例心力衰竭患者显示,健脾类中药联合常规治疗可显著改善患者的心功能分级(OR=2.34,95%CI:1.78~3.07,P<0.001),提高左室射血分数(MD=5.23%,95%CI:3.89~6.57,P<0.001),同时降低脑钠肽水平(MD=-125.34 pg/ml,95%CI:-156.78~-93.90,P<0.001),提示健脾法在改善心力衰竭患者心功能方面具有显著优势。另一项meta分析对9项研究共786例心力衰竭患者发现,健脾法可有效调节肠道菌群,增加有益菌如双歧杆菌、乳酸杆菌数量(SMD=1.23,95%CI:0.87~1.59,P<0.001;SMD=1.05,95%CI:0.72~1.38,P<0.001),减少致病菌如大肠埃希菌数量(SMD=-1.32,95%CI:-1.68~-0.96,P<0.001),进一步证实健脾法调节肠道菌群的作用。
免疫炎症反应在心肌纤维化和重构的发生及发展中起重要作用。向密等[14]采用左前冠状动脉结扎建立心力衰竭大鼠模型,分别给予假手术组(n=7)、模型组(n=7)、健脾益心方组(n=7)以生理盐水及健脾益心方水煎剂,显示健脾益心方可通过下调心肌组织NLRP3、胱天蛋白酶-1、凋亡相关斑点样蛋白质、白细胞介素-1β、白细胞介素-6、NF-κB p50 蛋白的表达,改善左前降支诱导的心力衰竭大鼠模型心脏结构和功能,抑制心肌重塑。一项对异丙肾上腺素诱导心肌纤维化小鼠模型中,向小鼠灌胃注射黄芪甲苷Ⅳ及其活性皂苷元环黄芪酚,发现心脏成纤维细胞中NLRP3、胱天蛋白酶-1、白细胞介素-18 和白细胞介素-6 的mRNA 过表达显著减弱,提示益气健脾类中药如黄芪甲苷能显著抑制心肌组织炎症细胞浸润,并通过抑制NLRP3 炎症小体激活而抑制心肌纤维化,改善心肌重构。
脾胃为气血生化之源,中医气血具有促进发育、抵御外邪、濡养脏腑官窍之效,正气亏虚对应现代医学免疫力低下,气血不足对应机体营养不良。脾气健运气血充足,可濡养心脉、改善心功能、提高正气御外邪。段厚永[15]用随机对照试验设计将94 例慢性心力衰竭患者分组,研究组加归脾汤治疗4 周,观察心功能指标及肠道菌群数量显示,归脾汤可增加有益菌数量、降低致病菌数量,改善中医证候和心功能。惠稼祺等[16]研究显示,心脾同治、健脾养心治可改善心力衰竭患者中医证候效果,延缓病程。方波[17]纳入98例患者,治疗组用健脾益气类中药治疗3 个月,发现治疗组总有效率为93.9%,高于对照组的79.6%,提示该类中药可提高心力衰竭患者心室射血分数、改善生活质量。此外,常见益气健脾中药黄芪能缩短心力衰竭小鼠心肌细胞钙瞬变回落时间,改善心肌收缩、舒张功能[18]。
脾为“水之中州”,主水液代谢,脾气健运则津液疏布有序。若脾阳亏虚,运化失常,水饮内停上凌于心,可加重心力衰竭。脾虚则生痰,阻滞经络、影响气血运行,如《景岳全书》所言,痰之化在脾、本在肾。温阳健脾可助脾运化,化气行水、清除痰浊,减少心力衰竭病理产物形成,延缓心力衰竭进展,保护心肌与心功能,与现代医学减少心肌纤维化、炎症因子堆积等目标一致,病理产物蓄积可刺激心肌血管、加重心肌重构。同时,温阳健脾法促进心力衰竭患者水液代谢、增加尿量,契合现代医学改善心肾综合征、减轻心脏前负荷的理念,能减少循环血量、改善血流动力学、减轻水钠潴留对心脏的损害。苓桂术甘汤可改善胰岛素抵抗,参与糖脂代谢、改善血流动力学。一项随机对照试验中,研究组加真武汤合苓桂术甘汤化裁治疗2 周,发现研究组总有效率高于参照组,患者尿量多于参照组,促进津液代谢[19]。
脾主运化,脾气不畅则运化失司,影响气血化生运行,加重心力衰竭。肝与脾在血液调控和消化吸收上相互作用,肝主疏泄,助脾运化与升清。理气疏肝健脾法既能补益脾胃,又可调和肝脾,改善胃肠及心功能。研究显示,郭维琴教授以疏肝健脾、益气活血法治疗心力衰竭,能明显改善患者胸闷、憋气、水肿症状,提高生活质量[20]。一项随机对照试验中,以80 例慢性心力衰竭合并抑郁障碍患者为样本,对照组加氟哌噻吨美利曲辛片,治疗组加加味逍遥散,3个月后评估发现,加味逍遥散可改善患者临床症状、心功能指标、抑郁情绪及生活质量[21]。
《四圣心源》称脾主升,为气机升降关键,气为血帅,可防瘀血。活血健脾可补脾气、改善循环、缓解心力衰竭症状,该中医机制与西医血流动力学等理论交互。脾虚推动无力致瘀血,影响心功能、加重心力衰竭,与西医心肌供血不足、微循环瘀滞等病理改变契合。一项随机对照试验将慢性心力衰竭患者分组,治疗组加益气活血汤治疗4 周,以Lee 氏心力衰竭计分法评价,治疗组总有效率高于对照组,可改善症状和生活质量[22]。王臻等[23]用腹主动脉窄缩诱导心力衰竭大鼠模型,分组给药干预8 周后检测发现,补阳还五汤能改善心力衰竭大鼠线粒体结构和功能,激活AMPK并上调AMPK/PPARα信号通路表达,改善能量代谢、延缓心力衰竭进展。张继红等[24]研究显示,活血类中药丹参可促进沉默信息调节因子1 表达,增强内源性抗氧化系统,保护心力衰竭大鼠心肌。具体中药及其作用机制见表2。
表2 中药与作用机制
中药人参人参皂苷黄芪附子三七皂苷赤芍川芎麦冬五味子素作用机制激活PI3K/Akt/mTOR信号通路,抑制细胞自噬增强基础糖皮质激素受体活性和谷胱甘肽水平,降低活性氧水平抑制肿瘤坏死因子-α、白细胞介素-1β、白细胞介素-18和白细胞介素-6水平,减轻血管紧张素Ⅱ诱导的心肌细胞炎症/调节ESR1表达调节肾素-血管紧张素-醛固酮系统抑制心肌纤维化/调节PI3K/Akt信号通路抑制细胞凋亡/调节AMPK、JAK/STAT信号通路发挥抗氧化作用诱导心肌细胞自噬、抗血小板聚集、增强内皮迁移和血管生成抑制环氧合酶2活性,降低炎症因子水平[25]提高心肌超氧化物歧化酶活力,抑制肌酸激酶活性,升高丙二醛水平,抑制心肌细胞凋亡降低多柔比星水平诱导的活性氧累积,缓解内质网应激抑制髓样分化因子88募集的Toll样受体2和Toll样受体4,抑制血管紧张素Ⅱ诱导的NF-κB,减少炎症反应
心力衰竭病因病机复杂、病程迁延,75%的患者伴恶病质,可增加治疗难度,降低生活质量。中医药多成分、多靶点、多途径的特点,在治疗复杂疾病、改善预后及提高生活质量上优势独特。如随机双盲安慰对照试验表明,芪苈强心胶囊可显著降低心力衰竭患者住院率和死亡率,高通量测序药物筛选方法兴起,更凸显中医药优势,突破研发瓶颈。
本文基于“心脾相关”理论,论证健脾法治疗心力衰竭的理论与实践价值。中医“心脾相关”理论将心力衰竭病机归纳为“脾气亏虚-痰瘀内阻-心气亏虚”的恶性循环,与现代医学肠-心轴机制互补,为健脾法干预心力衰竭提供中西医融合依据。临床表明,健脾法通过多途径调节肠道菌群、抑制心肌纤维化,改善心功能和生活质量。但目前研究样本量较小,限制结果普适性与统计学效力,未来需结合多组学技术等深化机制研究,开展多中心、长期随访的临床试验,推动精准规范化应用,探索一级预防策略;挖掘中医古典,结合现代医学对心力衰竭病理生理机制的认识,探寻心脾间的进一步联系;结合高通量测序药物筛选方法、大数据优势等现代科学技术,研究药物作用靶点,研制有效复方,为中西医结合治疗心力衰竭提供新路径。
利益冲突声明:本文所有作者均声明不存在利益冲突。
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Theoretical basis and practical path on strengthening spleen method in the treatment of heart failure from “heart-spleen correlation”
高学(1999-),女,陕西中医药大学第一临床医学院2024 级中医内科学(心脏疾病)专业在读硕士研究生,主要从事心血管基础及临床研究工作。
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