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慢性阻塞性肺疾病（chronic obstructive pulmonary disease，COPD）是一种具有异质性特征的慢性肺部疾病，主要表现为呼吸困难、咳嗽、咳痰等慢性呼吸道症状，其主要病理机制是由于气道异常如支气管炎、细支气管炎和/或肺泡异常如肺气肿导致的持续性且常为进展性气流阻塞[1]。研究显示，香烟烟雾、空气污染等可吸入颗粒物是COPD 的典型诱发因素[2]。根据全球疾病负担研究，COPD 已成为仅次于缺血性心脏病和脑卒中的全球第三大死亡原因[3]。COPD 不仅降低患者的健康相关生活质量，影响患者日常生活，还可给患者及其家庭带来沉重的经济负荷，增加社会负担。

线粒体是众所周知的双膜细胞器，是细胞的动力源，参与细胞能量供应、细胞代谢调节、钙稳态维持、物质合成、基因表达、信号转导和细胞死亡程序调节[4]。研究显示，线粒体在COPD 的发生和发展中发挥重要作用，线粒体功能障碍与COPD 病理生理密切相关，可影响氧化应激反应、细胞凋亡及炎症调控[5]。这些都是COPD 发病机制的关键因素。目前，吸入支气管扩张剂及糖皮质激素的使用是临床上治疗COPD的主要方法，但长期使用易产生耐药性及激素相关的不良反应[6]。随着线粒体在呼吸系统中的作用越来越受到重视，基于线粒体的治疗策略和针对线粒体的个性化药物可能在未来成为现实，本文综述近年来线粒体在COPD 中的研究进展，为寻求潜在的线粒体治疗靶点提供思路。

1 线粒体功能与COPD发病机制的关系

1.1 能量代谢异常

机体的一切生命活动伴随能量代谢，线粒体最主要的功能是氧化磷酸化，即通过线粒体内膜上的电子传递链与三磷酸腺苷合酶复合体，将糖、蛋白质、脂肪等能源物质经氧化分解产生的能量进行跨膜转移，最终以三磷酸腺苷的形式储存起来，从而为机体的各项生命活动提供能量[7]。能量平衡是细胞命运的关键决定因素，能量可用性不足是多种慢性炎症性疾病中不同细胞和组织的共同特征[7]。研究显示，COPD 患者外周肺组织中三磷酸腺苷水平降低和AMP 活化蛋白激酶（AMP-activated protein kinase，AMPK）激活增加，提示能量不平衡在肺部疾病中可能很重要[8]。COPD患者肺部细胞外三磷酸腺苷水平升高，香烟烟雾提取物可诱导气道上皮细胞的三磷酸腺苷分泌，三磷酸腺苷可作用于肺部多种细胞，通过细胞表面P2 嘌呤能受体介导，引发炎症细胞增加、支气管收缩和咳嗽，从而推动COPD的病理生理[9]。

线粒体功能受葡萄糖、脂肪酸等能量代谢底物的影响，严重COPD 患者的线粒体功能与血清甘油三酯和脂肪酸代谢物水平呈负相关[10]。外部胆固醇可通过下调线粒体的能量代谢功能改变气道上皮细胞的敏感性，从而影响COPD 的发生[11]。能量代谢失衡是COPD 发病机制中的关键环节，细胞外三磷酸腺苷异常增多成为COPD 病理生理进程的“加速器”，线粒体功能也受能量代谢的底物调控，这些研究发现为COPD的防治提供新思路。未来可从调节肺部能量代谢平衡、抑制细胞外三磷酸腺苷过度分泌或阻断其与P2 受体结合、或调节代谢底物水平改善线粒体功能等方向入手，开发针对性的治疗策略，为改善COPD患者病情提供新的可能。

1.2 氧化应激与炎症反应

氧化应激是COPD 发病的关键机制，主要表现为活性氧过量生成、抗氧化系统失衡，导致蛋白酶-抗蛋白酶失衡和慢性炎症，使肺泡结构破坏，引发不可逆性肺损伤与气流受限[12]。线粒体是主要的氧化应激感受器，与活性氧的产生有关[13]。研究显示，在正常情况下，线粒体释放低水平活性氧维持细胞稳态，当线粒体受损时则可产生过量的活性氧[14]。活性氧的过量产生可使氧化剂-抗氧化剂失衡，诱导并促进慢性气道炎症，然而炎症又进一步加重线粒体功能障碍，引起活性氧不断过量产生，导致线粒体持续氧化损伤，最终形成恶性循环[15]。COPD 是一种炎症性肺病，在COPD 的情况下，线粒体功能障碍导致线粒体活性氧产生增加，从而激活核苷酸结合寡聚结构域样受体蛋白3（nucleotide-binding oligomerization domain-like receptors protein 3，NLRP3）炎症小体。这种激活可触发促炎性细胞因子如白细胞介素-1的释放，导致炎症和COPD进展[16]。

核因子κB 是炎症和免疫反应的关键调节因子，活性氧可激活核因子κB，被激活的核因子κB 通过增强转录激活mRNA 稳定上调基因表达，从而上调促炎性细胞因子如肿瘤坏死因子-α 和白细胞介素-1β的表达[17]。此外，过量活性氧可使线粒体内膜的通透性转变增强，引起过渡孔的形成，导致线粒体脱氧核糖核酸释放到细胞质中[18]。线粒体脱氧核糖核酸也可诱导炎症反应。氧化损伤的线粒体脱氧核糖核酸片段被释放至细胞质溶胶后，可通过两条主要通路触发炎症级联反应：一方面通过Toll 样受体9 识别富含CpG 基序的线粒体脱氧核糖核酸序列；另一方面激活cGAS/STING 信号通路。上述信号传导可协同诱导NLRP3 炎症小体的组装与激活，进而促进肿瘤坏死因子-α、白细胞介素-6、白细胞介素-1β 等促炎性细胞因子的转录和释放，最终通过放大肺部慢性炎症微环境推动COPD 的病理进展[19]。上述研究已明确氧化应激通过线粒体损伤、多条炎症通路激活等环节推动COPD 进展，从实际病理过程来看，这些环节并非孤立存在，像上文所说，线粒体活性氧既可激活NLRP3 炎症小体，又可促进线粒体脱氧核糖核酸释放，线粒体脱氧核糖核酸释放后又可再次强化NLRP3 炎症小体的激活效应，形成一环扣一环的反应。提示仅针对某个环节如单纯抑制活性氧过量生成，难以阻断整体病理链条，未来治疗策略可能需要考虑多靶点协同干预，才能更高效地打破疾病进展的恶性循环。

1.3 细胞凋亡与衰老

线粒体功能障碍是细胞凋亡和坏死的前兆。线粒体驱动的细胞凋亡可通过内源性（线粒体）或外源性（细胞死亡受体）途径发生[20]。内源性途径由各种刺激启动，如活性氧、线粒体脱氧核糖核酸等，这些刺激可增加线粒体外膜的通透性，促使线粒体释放细胞色素c和凋亡诱导因子等凋亡因子。细胞色素c可激活胱天蛋白酶级联反应，导致细胞凋亡和功能丧失[21]。与细胞死亡与坏死相关的线粒体损伤可释放损伤相关分子模式分子和组蛋白，激活炎症途径以加重COPD 的进展[20]。细胞衰老是指在生命活动进程中，因自身遗传程序调控或外界环境因素如氧化损伤、辐射等作用，出现一系列不可逆的功能衰退和形态结构改变。累积的衰老细胞可导致气道腺体萎缩、管壁弹性下降、小气道萎陷等各种改变，造成小气道阻塞，使肺通气功能下降，这些病理改变与COPD 病理恰好符合[22-23]。在COPD 患者中，线粒体功能受损可驱动活性氧过量产生，过量活性氧可通过激活肿瘤抑制蛋白p53 信号通路，诱导细胞周期停滞和细胞衰老[24]。衰老细胞可进一步激活促炎症转录因子核因子κB、p16INK4a和JAK 激酶通路，进而分泌多种衰老相关分泌表型的炎症蛋白[25]。衰老相关分泌表型以旁分泌方式运作，诱导邻近细胞衰老，并加剧持续炎症，促进慢性炎症循环，进而导致COPD 的发生。综上所述，线粒体功能障碍通过双重路径推动COPD 进展：一方面，其引发细胞凋亡与坏死，释放炎症相关分子激活炎症途径；另一方面，其介导的活性氧过量产生可诱导细胞衰老，分泌衰老相关分泌表型又可进一步放大炎症与细胞衰老，形成线粒体功能障碍-细胞损伤/衰老-慢性炎症的病理循环，最终导致COPD 的发生和发展。这些机制为COPD 治疗提供更精准的靶点方向。未来可考虑从保护线粒体功能如抑制线粒体外膜通透性增加和减少凋亡因子释放、阻断细胞衰老通路如调控p53和p16INK4a信号通路、抑制衰老相关分泌表型分泌或其旁分泌效应等角度制订治疗策略，为延缓COPD进展、改善肺功能提供新的可能。

2 线粒体质量控制在COPD中的作用

2.1 线粒体的生物发生

线粒体的生物发生可维持线粒体的结构功能，通过合成新的线粒体保证细胞生物合成的能量需求，维持细胞稳态[26]。线粒体生物发生受多种转录因子的调节，过氧化物酶体增殖物激活受体γ 共激活因子-1α（peroxisome proliferator-activated receptor γ coactivator-1α，PCG-1α）是一种转录共激活因子，也是线粒体生物发生的关键调节因子，在调节线粒体功能和细胞能量代谢方面发挥核心作用[27]。研究显示，与健康对照组比较，严重COPD 患者肺组织中PGC-1α 水平降低，可能与氧化应激、炎症反应加剧有关，线粒体功能障碍超出线粒体质量控制能力，影响PGC-1α 的表达和活性；轻度COPD 患者肺组织中PGC-1α 水平上升，提示在疾病早期机体启动代偿机制维持线粒体功能，以应对炎症损伤和氧化应激，这种代偿机制可能有助于延缓COPD 的疾病进展；PGC-1α 诱导的线粒体生物发生可部分恢复暂时暴露于氧化应激的细胞线粒体功能[27]。除PGC-1α外，重组人CC16蛋白也可通过激活线粒体生物发生抑制细胞衰老，并拮抗COPD 的发展，重组人CC16 蛋白可通过激活AMPK/SIRT1/PGC-1α/TFAM 信号通路促进线粒体生物发生发挥其抗细胞衰老作用，从而延缓COPD 的发展[28]。线粒体生物发生相关机制研究，为理解COPD 病情进展差异及开发针对性治疗策略提供新视角。不同病情COPD 患者PGC-1α 水平的差异，提示可将其作为评估COPD 病情严重程度或预后的潜在标志物；PGC-1α、重组人CC16蛋白对线粒体生物发生的调控作用，也为研发靶向促进线粒体生物发生的药物如PGC-1α激活剂、重组人CC16蛋白相关制剂提供理论依据，有望为COPD治疗开辟新的有效途径。

2.2 线粒体动力学

线粒体动力学是线粒体质量控制的核心，线粒体动力学主要由线粒体融合和分裂组成，线粒体功能依赖于线粒体融合和裂变间的平衡，一旦失衡，线粒体的形态结构则可受损，导致线粒体功能障碍[29]。动力相关蛋白1 及其抑制剂线粒体分裂抑制剂-1，以及线粒体分裂蛋白1 和线粒体裂变因子是参与线粒体裂变的关键分子，线粒体融合相关蛋白包括调节线粒体内膜融合的OPA1 线粒体动力蛋白GTP 酶，以及调节线粒体外膜融合的线粒蛋白1和线粒蛋白2在维持线粒体完整性及功能方面发挥重要作用[30]。研究显示，COPD 患者肺细胞中线粒体形态和动力学发生变化，与正常人比较，肺气肿患者中肺泡2 型细胞的线粒体形态异常，线粒体裂变和融合过程受损[31]。长期处在香烟烟雾的暴露可破坏线粒体融合和裂变的平衡。香烟烟雾提取物可影响肺上皮细胞中参与线粒体裂变（增加动力相关蛋白1）和融合（减少线粒蛋白2）的蛋白质平衡[32]。小鼠实验显示，生物质相关PM2.5 诱导的COPD 小鼠肺组织中，出现线粒体肿胀、线粒体嵴损伤、磷酸化动力蛋白相关蛋白1 蛋白表达上调，促进粒体过度裂变，导致线粒体功能障碍，从而加剧炎症并增加细胞死亡[33]。研究显示，线粒体过度裂变可产生许多功能减弱的线粒体片段，导致细胞色素c的过度释放，增加活性氧的产生，并降低整体抗氧化能力，最后导致细胞衰老和凋亡[30]。线粒体融合是受损细胞器的挽救机制。研究显示，香烟烟雾提取物处理的气道上皮细胞损伤模型中，线粒体融合蛋白如线粒蛋白2和OPA1的表达下调，活性氧增加，氧化应激和炎症反应增强，通过上调细胞中线粒蛋白2 和OPA1 促进线粒体融合，有效减少线粒体活性氧的产生，抑制过度线粒体自噬，延缓细胞衰老[34]。综上所述，抑制线粒体分裂过程并增强线粒体融合能力，对维持线粒体的正常形态与功能完整性、维系细胞内稳态平衡，以及延缓COPD的病理进展具有重要意义。

2.3 线粒体自噬

线粒体自噬是指通过清除结构受损和功能异常的线粒体，避免因受损线粒体累积而造成的细胞功能障碍，维持线粒体数量稳定，对细胞代谢和细胞稳态有重要作用[35]。线粒体自噬有两个主要途径：PINK1/PRKN 依赖性和PINK1/PRKN 非依赖性线粒体自噬[36]。PINK1/Parkin信号通路是线粒体自噬的关键调控途径，PINK1 通过磷酸化激活帕金RBR E3 泛素蛋白连接酶，活性Parkin 泛素化线粒体表面蛋白，泛素化的线粒体随后通过p62 蛋白递送至自噬体，促进自噬去除受损线粒体，参与线粒体稳态[36]。研究显示，在香烟烟雾暴露下Parkin 敲除小鼠的肺气肿加重，受损线粒体积累，氧化修饰伴有细胞衰老加速，相反，Parkin 过表达小鼠诱导的线粒体自噬则可减轻COPD的进展；体外实验显示，即使PINK1 蛋白水平降低，PRKN 仍可过表达诱导线粒体自噬，减少线粒体活性氧的产生，延缓细胞衰老[36]。提示在这条途径中，PINK1 作用很小，主要功能是将Parkin 带到线粒体。Parkin 在线粒体自噬激活中起重要作用。自噬既能在COPD 中起保护作用，又能因过度自噬而加重疾病进展。自噬是一个三磷酸腺苷依赖性过程，肺功能高度依赖于能量供应，且对三磷酸腺苷水平的降低敏感。若线粒体自噬过度激活，负责能量供应的物质和细胞器则可过度降解。细胞内三磷酸腺苷水平可降低，从而恶化炎症反应，加重COPD 的进展[37]。在无PINK1/Parkin 信号通路的情况下，线粒体自噬仍可激活，FUNDC1 是促进线粒体自噬的正调节因子，与COPD 的发病机制密切相关。FUNDC1的磷酸化是响应不同的应激条件，如缺氧或线粒体膜电位丧失，在跨膜丝氨酸蛋白酶13、跨膜丝氨酸蛋白酶17 和酪氨酸18 等关键残基中发生。这种磷酸化改变FUNDC1对LC3 蛋白的结合亲和力，从而影响线粒体自噬[38]。实验研究显示，在香烟烟雾提取物处理的人支气管上皮细胞中沉默FUNDC1 可抑制线粒体自噬的过度激活，增强线粒体跨膜电位，并降低白细胞介素-6 和肿瘤坏死因子-α水平，对延缓COPD的进展具有重要意义[38]。综上所述，线粒体自噬在COPD 的病理过程中起复杂作用，线粒体自噬对COPD 有保护和有害双重作用，但确切机制仍不清楚，需进一步探索。

3 COPD中线粒体的相关治疗

COPD 中的线粒体功能障碍可使活性氧增加，导致氧化应激和炎症，线粒体靶向抗氧化剂已显示出降低活性氧水平和防止线粒体损伤的潜力，目前已有米托蒽醇甲磺酸盐和线粒体维生素E 强效抗氧化剂，可中和活性氧帮助减少氧化应激[39]。二甲双胍可抑制线粒体三磷酸腺苷和脱氧核糖核酸合成，对能量代谢和炎症方面有双重作用[40]。脂肪酸被证明可调节线粒体功能，影响氧化还原反应并减少活性氧的产生。定期进行体育锻炼和戒烟，可增强线粒体功能，并改善整体肺部健康。运动已被证明可刺激线粒体生物发生，并提高氧化能力，可能抵消肺部慢性炎症的影响[40]。目前针对线粒体治疗COPD 的方法正在探索中，线粒体生物发生诱导剂、线粒体动力学药剂已成为新的研究热点。

4 小结和展望

COPD 作为一种常见且复杂的疾病，对社会造成巨大负担。目前，线粒体功能障碍、线粒体质量控制在COPD 疾病发生和进展中具有重要作用，将治疗重点放在线粒体健康上，未来研究应聚焦线粒体的动态变化，不断深入研究线粒体相关机制，寻找相关靶向疗法，通过深化对线粒体相关病理机制的理解，有望发现COPD 精准诊疗的新型生物标志物如循环线粒体脱氧核糖核酸水平、线粒体膜电位异常细胞比例及干预靶点，为开发个体化治疗策略如基于患者线粒体基因型的药物选择提供理论依据，最终实现延缓肺功能下降、降低COPD 急性加重频率、改善患者生活质量的临床目标。

利益冲突声明：本文所有作者均声明不存在利益冲突。

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【作者机构】	¹山东中医药大学第一临床医学院； ²山东中医药大学第二附属医院呼吸与危重症医学科
【分类号】	R563
【基金】	山东省医药卫生科技项目(202302081053) 山东省优质研究生课程建设项目(SDYKC2022042)

线粒体在慢性阻塞性肺疾病中的研究进展

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