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糖尿病足溃疡（diabetic foot ulcer，DFU）是最严重的糖尿病并发症之一，其病理基础为下肢神经病变、周围血管病变及感染共同导致的慢性难愈性创面。症状初期常为麻木、疼痛、肢体发凉，皮肤干燥易开裂；随着情况加重，可能出现水疱、皮肤糜烂乃至溃疡；若病情持续恶化，还可引发肌腱坏死、坏疽等严重后果。流行病学调查显示，全球每年约1 860 万人患有DFU，其中包括美国的160 万人，其中80%的糖尿病患者因DFU 导致下肢截肢，且与死亡风险增高有关[1]。然而，现阶段临床治疗方案存在局限性，亟须探索更优化的干预策略以降低截肢风险。创面愈合是一个包括止血、炎症、增殖和重塑4 个重叠阶段的复杂细胞代谢动态过程。在糖尿病创面中，阻碍愈合的三大关键机制包括高葡萄糖毒性、晚期糖基化终产物蓄积及持续性炎症反应[2]。近年来，中药及其活性成分可通过PI3K/Akt信号通路促进上皮间质化、抑制炎症和氧化应激反应、促进血管生成、调节细胞自噬和凋亡，从而提高创面愈合的速度和质量。本文以PI3K/Akt信号通路为切入点，系统阐述中药干预DFU的分子机制和研究进展，旨在为开发高效治疗DFU的策略提供理论依据和实践方向。

1 PI3K/Akt信号通路概述

PI3K/Akt 信号通路作为细胞内最重要的调控通路之一，与细胞增殖、存活、代谢和迁移等过程密切相关。该通路主要由PI3K 和Akt 组成。PI3K 是一类脂质激酶家族，于1985 年被首次发现。其通过磷酸化磷脂酰肌醇参与信号转导和囊泡运输，进而调控多种关键细胞活动，包括细胞增殖、迁移和生长等[3]。该途径的激活是通过细胞外配体与受体酪氨酸激酶的结合启动，导致PI3K 的募集和激活[4]。Akt 是PI3K 下游信号通路的重要靶信号分子，其激活需要两个关键的序列性磷酸化过程启动，当PI3K 信号通路被激活后，其产物磷脂酰肌醇-3，4，5-三磷酸介导Akt 募集至细胞膜。随后，磷酸肌醇依赖性蛋白激酶1 特异性磷酸化Akt 激酶结构域中的苏氨酸308（Akt1 亚型），从而部分激活Akt 的催化活性。接着通过mTOR 复合物2在羧基末端调节结构域的丝氨酸473 磷酸化，该复合物被PI3K依赖性机制激活，从而完全激活Akt[5]。

2 PI3K/Akt信号通路参与DFU修复的相关机制

2.1 PI3K/Akt与上皮间质化

糖尿病创面的病理机制主要表现为炎症反应异常、肉芽组织和血管生成受阻及创面上皮化障碍。其中，表皮细胞间连接被破坏，以及基底细胞与基底膜黏附受损，这些导致皮肤正常结构的丧失，从而阻碍修复程序的启动，最终造成伤口迁延难愈[6]。皮肤伤口的修复过程以一系列不同但相互重叠的步骤进行，其终极目的在于重塑分层上皮，以修复表皮的屏障功能。在该过程中，再上皮化起重要作用，其将伤口周围的表皮角质细胞进行分裂和移动。这一精确调控的生物学现象与上皮间质化的某些特征相类似[7]。上皮间质化的主要功能是实现上皮迁移及细胞外基质形成，由此作为在上皮化的重要环节贯穿创面愈合的整个过程[8]。正常皮肤中的上皮细胞标志物表达缺失是上皮间质化的始动因素，机体在高糖环境下，可导致细胞-细胞间连接减弱，表皮结构改变，皮肤屏障功能受损，从而提高皮肤感染与受创的风险[7]。研究显示，激活PI3K/Akt信号通路可使转录因子FoxO1 磷酸化，促成FoxO1 核转移，从而上调角质形成细胞的伤口愈合活性；在糖尿病条件下，FoxO1 可与许多抑制愈合的因子相互作用，阻碍再上皮化，不利于伤口修复[9]。提示DFU 的愈合很大程度上依赖于完成上皮间质化后恢复表皮细胞的上皮状态。

2.2 PI3K/Akt与炎症反应

炎症反应在创面愈合过程中起重要的调控作用。PI3K/Akt信号通路是调控DFU炎症反应的关键通路。在长期的高糖环境中，DFU 创面中白细胞介素-1β、白细胞介素-6和肿瘤坏死因子-α等促炎性细胞因子异常高表达，可加剧局部氧化应激和组织损伤，单核细胞与中性粒细胞呈现异常活化的趋化聚集特性。这类炎症细胞的持续浸润及延迟消退，可诱发局部过度的炎症反应，进而促进组织水肿和病理性损伤的恶性循环，最终导致组织修复功能受损及创面愈合延迟[10]。PI3K/Akt信号通路的激活可通过以下途径发挥抗炎作用，Akt 可通过磷酸化抑制IκB 激酶复合物，阻断抑制核因子κB（nuclear factor κB，NF-κB）核转位，减少促炎性细胞因子如白细胞介素-6、肿瘤坏死因子-α 的转录。Akt 激活mTORC1 信号通路，促进信号转导和转录活化因子3 磷酸化，调控炎症相关基因表达[11]。同时PI3K/Akt信号通路的激活有助于诱导巨噬细胞从促炎M1表型向抗炎M2表型转化，增加抗炎性细胞因子白细胞介素-10和转化生长因子-β分泌，缓解炎症微环境[12]。提示激活PI3K/Akt信号通路可通过一系列细胞机制调控DFU的炎症反应，从而加速创面愈合。

2.3 PI3K/Akt与血管生成

DFU 的迁延不愈与肉芽组织微血管再生能力降低和血管生成受阻显著相关[13]。血管内皮生长因子作为目前最常见的促血管生成因子，在促进血管内皮细胞存活、增殖、迁移、血管生成和提高血管通透性中发挥重要作用，当组织中的血管内皮生长因子表达上调时，不仅可显著增强血管内皮的通透能力，还能有效提升组织血流量和灌注效率。这些协同作用最终可促进新血管的生成，并改善机体微循环[14]。PI3K/Akt 信号通路在调控血管内皮功能中发挥核心作用。在生长因子的刺激作用下，PI3K 作为重要的上游启动分子可促使下游的Akt发生磷酸化激活[15]。经磷酸化修饰的Akt 能显著增强血管内皮生长因子的生物学活性，进而有效刺激新生血管形成一种多效性转录调控因子如NF-κB。通过抑制PI3K/Akt 信号转导通路，能显著降低抑制蛋白IκBα 的表达水平，使NF-κB发生磷酸化激活，从而调节促炎因子的表达[16]。激活PI3K/Akt 信号通路，可有效抑制NF-κB 的活化，下调促炎性细胞因子的表达，促进组织血管新生[13]。PI3K/Akt 信号通路的激活还可上调内皮型一氧化氮合酶（endothelial nitric oxide synthase，eNOS）的表达，增加一氧化氮的生物合成。一氧化氮不仅能直接刺激血管形成，还可通过上调血管内皮生长因子的表达，增强血管新生的正反馈信号[17]。提示PI3K/Akt 信号通路通过多靶点协同作用，促进血管新生，对DFU 修复起正向调节作用。

2.4 PI3K/Akt与氧化应激

氧化应激是指在内源性或外源性因素作用下，机体出现氧自由基水平上升、抗氧化剂活性下降，进而造成活性氧与活性氮大量产生的一种病理生理反应。糖尿病的高糖内环境可导致机体处于慢性炎症状态，产生大量活性氧，从而影响创面愈合[18]。PI3K/Akt 信号通路在调控细胞能量代谢、降低氧化应激反应方面发挥重要作用[19]。磷酸化的PI3K 通过磷脂酰肌醇循环产生第二信使磷脂酰肌醇-3，4，5-三磷酸。磷脂酰肌醇-3，4，5-三磷酸募集并激活Akt，进而磷酸化下游靶标如核转录因子红系2相关因子2。该信号通路上调多种保护性蛋白如抗氧化酶和Ⅱ相解毒酶等表达，从而减轻氧化应激，并缓解活性氧诱导的细胞损伤[20]。因此激活PI3K/Akt 信号通路可有效弱化机体氧化应激状态，可为DFU营造良好的修复内环境。

2.5 PI3K/Akt与细胞自噬和凋亡

细胞自噬是一种细胞“自我分解代谢”的调控过程，能选择性地对错误折叠的蛋白质及受损的细胞器进行清除，进而保障细胞组织结构的稳定与功能的正常运转。自噬在多种病理生理过程中具有双重调控作用。在皮肤创面修复中，适度自噬可促进成纤维细胞存活及功能分化，自噬过度激活则可导致胞内物质过度降解，破坏细胞再生与修复的平衡，最终延迟伤口愈合进程[21]。糖尿病并发症中创面的慢性难愈合与自噬功能障碍密切相关。在高血糖状态下，胰岛β细胞出现代偿性胰岛素分泌亢进，伴随细胞内三磷酸腺苷过度消耗及线粒体应激反应。这一过程中，活性氧水平异常升高，进一步诱发线粒体功能损伤。生理状态下，胰岛β 细胞可依赖自噬途径清除功能异常的蛋白质及细胞器，但糖尿病患者胰岛β 细胞自噬能力显著下降，使受损细胞器持续积累，最终导致皮肤创面修复障碍[22]。研究显示，自噬的激活与细胞凋亡密切相关，糖尿病小鼠的体内高糖环境可上调凋亡蛋白的表达，同时伴随自噬标志物Beclin-1 的表达增强及LC3-Ⅱ/LC3-Ⅰ异常升高，这种双重蛋白调控机制可促进胰岛素抵抗的发生[23]。PI3K/Akt 信号轴是调控自噬进程的关键代谢通路之一。该通路通过双重调控机制影响DFU 愈合，一方面通过激活适度的自噬过程维持细胞稳态，促进组织再生；另一方面通过抑制过度凋亡保护细胞活性[24]。这种精细平衡的细胞调控对改善DFU 的病理进程具有重要意义。因此，通过抑制PI3K/Akt信号通路提高自噬活性，从而减少细胞凋亡，这一调控策略可能为DFU 的临床治疗提供新的干预靶点。

3 中医对DFU的认识

DFU在中医典籍中归属于“脱疽”“脱痈”“筋疽”等范畴。“脱疽”病名溯源可见于晋代皇甫谧《针灸甲乙经》，云：“发于足趾名，曰脱疽，其状赤黑、死不治……”将“脱痈”首次确立为“脱疽”。“筋疽”概念肇始于《刘涓子鬼遗方》，指脊柱两侧大筋化脓性坏死，治疗当以急刺之使邪有出处，否则“百日死”。现代中西医结合脉管大家奚九一教授1987 年首提DFU“筋疽”的病名，创新性地将DFU 划分为五大证型，其中肌腱变性坏死型（筋疽型）最常见[25]。现代中医对DFU 的病因病机进行归纳和总结，认为DFU 的病因主要与“湿、瘀、虚、毒”相关，病机不外乎本虚标实，本虚即气虚、阴虚、肾虚等，标实即气滞、痰凝、血瘀、热毒等[26]。脏腑功能失常、湿热邪气相搏结、气机阻滞、血脉瘀阻、长期致脏腑功能失衡、营卫阻塞，使局部肌肤失于濡养，复遭湿毒浸淫，最终导致伤口溃烂而发病。

针对该病，中医药具有悠久的历史，形成一套独具特色的辨证论治体系。针对不同病程阶段及证型特点，历代医家创制相应的代表方剂。中药的特点体现在多靶点、多通路、多成分、多机制，且其具有安全、有效、价格低、不良反应少等优势。因此，中医药在DFU的治疗方面展现出独特的优势和应用前景。

4 中药调控PI3K/Akt信号通路治疗DFU

4.1 中药复方

4.1.1 中药内用方研究显示，糖周宣痹通脉方（柴胡10 g、白芍10 g、枳实10 g、炙甘草10 g、当归10 g、桂枝10 g、吴茱萸6 g、生地黄10 g、桃仁10 g、骨碎补10 g、蒺藜10 g、土茯苓10 g、地骨皮10 g、土鳖虫5 g）可激活PI3K/Akt 信号通路，升高DFU 大鼠血清中血管内皮生长因子、胰岛素样生长因子-1（insulin-like growth factor-1，IGF-1）水平，增加创面组织中PI3K、Akt、血管内皮生长因子蛋白相对表达量及创面组织中PI3K、Akt、IGF-1、血管内皮生长因子mRNA 相对表达量，促进血管新生，加速DFU 大鼠创面的修复[27]。关怿等[28]研究显示，破淤汤（生石膏30 g、白芷10 g、葛根10 g、桃仁10 g、红花10 g、黄连10 g、竹茹10 g、枳实10 g、半夏10 g、川芎15 g、熟地黄15 g、当归15 g、陈皮15 g、茯苓15 g、白芍20 g、甘草5 g）可通过调节血管内皮生长因子受体-2表达水平，激活PI3K/Akt/mTOR信号通路关键蛋白如p-PI3K、p-Akt、p-mTOR 的表达刺激内皮细胞增殖，促进缺血溃疡组织的血管新生修复创面。乔靖等[24]研究显示，消肿止痛合剂（当归、红花、青皮、川芎、水蛭、泽兰）可激活PI3K/Akt/mTOR 信号通路，使炎症细胞因子白细胞介素-6、肿瘤坏死因子-α、白细胞介素-1β 水平显著降低，自噬相关标志蛋白Beclin-1 与LC3 和凋亡标志蛋白胱天蛋白酶-3 mRNA 表达上调，p62、Bcl-2 mRNA 的表达下调。提示激活PI3K/Akt/mTOR 信号通路可减少高糖环境下DFU大鼠创面肉芽组织中细胞的过度自噬，减轻炎症反应，促进创面愈合。鲍亚玲等[13]研究显示，黄芪阳和汤（生黄芪100 g、熟地黄50 g、肉桂5 g、麻黄3 g、鹿角胶15 g、白芥子10 g、姜炭3 g、生甘草5 g）能提高DFU 大鼠创面组织中p-PI3K、p-Akt、IκB-α蛋白表达水平，下调促炎性细胞因子p-NF-κB p65 蛋白表达，提示黄芪阳和汤可激活PI3K/Akt信号通路，抑制NFκB 磷酸化，减轻DFU 大鼠炎症反应，促进血管新生，加速创面愈合。糖尿病神经病变和周围血管病变是DFU 发生的基础，与其发生风险密切相关。何斌俊等[29]研究显示，益气化瘀方（生黄芪30 g、太子参30 g、黄精15 g、丹参30 g、桃仁12 g、地龙12 g）可调控PI3K/Akt/mTOR 信号通路，增高外周神经中P 物质水平，上调神经生长因子蛋白和mRNA 表达，改善糖尿病周围神经病变，从而促进糖尿病溃疡大鼠创面外周神经修复。毛竹君等[30]研究显示，运脾活血散结方（生白术15 g、枳壳6 g、天花粉10 g、生牡蛎30 g、炒土鳖虫6 g）可激活PI3K/Akt/eNOS 信号通路，上调p-Aktser473 和p-eNOSser632 蛋白表达，增加血清一氧化氮的产生，降低血管炎症因子白细胞介素-6 水平，有效减轻糖尿病血管内皮的损伤，缓解糖尿病血管病变。

4.1.2 中药外用方曾艳平等[31]研究显示，十敛散（全蝎24 g、当归24 g、白蔹24 g、赤芍24 g、大黄15 g、白芷15 g、乳香15 g、没药15 g、儿茶15 g、血竭15 g）外用联合内服舒脉胶囊能激活PI3K/Akt信号通路，进而触发Relaxin/Apelin信号通路，显著下调其血液及创面中促炎性细胞因子如白细胞介素-6、白细胞介素-1β 的表达，减轻炎症反应；提升血清血管内皮生长因子水平和创面组织内PI3K、Akt、Apelin、Relaxin 蛋白含量及mRNA 转录水平，促进创面产生新鲜肉芽组织及血管，加快创面的愈合速度。童丹蕾等[32]研究显示，湿润烧伤膏（黄连、黄柏、黄芩、地龙、罂粟壳等）可通过激活PI3K/Akt/FoxO1 信号通路调节糖尿病创面中上皮间质化相关蛋白如E-钙黏蛋白、密封蛋白1及波形蛋白的表达，促使创面进行间质上皮转变，从而推进正常愈合过程。贾湘隆和徐旭英[33]研究显示，回阳生肌膏（人参、肉桂、炮姜、黄芪、当归、川芎、芥子、白蔹等）可通过调节糖尿病大鼠疮面中CD34含量，促进疮面组织中血管内皮生长因子的蛋白表达，其机制可能是通过激活PI3K/Akt信号通路诱导内皮细胞的增殖、迁移，促进疮面血管新生，从而促进糖尿病大鼠疮面愈合。党赢等[26]研究显示，冲和膏（紫荆皮、独活、赤芍、白芷、石菖蒲）可显著降低糖尿病大鼠创面组织中炎症因子如白细胞介素-1β、白细胞介素-18、肿瘤坏死因子-α 水平，下调Beclin-1、LC3-Ⅱ、凋亡相关斑点样蛋白质、胱天蛋白酶-1 前体、胱天蛋白酶-1 和NLRP3 的表达，并对NLRP3 的活性起抑制作用。此外，其还可上调Akt/mTOR 自噬通路中相关蛋白mTOR、p-mTOR、Akt、p-Akt 的表达，增强细胞的自噬活性，促进糖尿病溃疡创面的愈合。韩强等[34]研究显示，紫朱软膏（朱砂、紫草、龙血竭、黄芪、黄芪、冰片）可通过下调C反应蛋白、白细胞介素-1、白细胞介素-6、肿瘤坏死因子-α等炎症因子的表达，对NF-κB、JNK、PI3K 信号通路产生抑制作用，同时提升血管生成相关因子CD34与血管内皮生长因子水平以诱导创面血管新生，以减轻金黄色葡萄球菌感染引发的DFU 创面炎症，加快DFU 模型大鼠的创面修复进程。黄小玲等[35]研究显示，使用丹黄散（丹参、大黄、当归、没药、沉香、松香）后糖尿病大鼠创面组织中p-Akt、pmTOR、平滑肌肌动蛋白α蛋白表达水平高于模型组，提示丹黄散可通过激活Akt/mTOR 信号通路，提高Akt/mTOR 信号通路中Akt和mTOR 磷酸化水平，上调平滑肌肌动蛋白α 蛋白的表达，促进血管生成加速创面愈合。

4.2 中药单体及活性成分

4.2.1 裸花紫珠裸花紫珠是一种包含酚萜类、挥发油、黄酮类等化学成分的中药，具有解毒、止血、散瘀、消肿、祛湿等功效。李吉庆等[36]研究显示，裸花紫珠提取物外敷可提高实验大鼠创面组织中IGF-1、IGF-1R、PI3K、Akt、eNOS、血管内皮生长因子、血管内皮生长因子受体2 mRNA 蛋白表达水平，增加促血管内皮细胞生长因子如血管内皮生长因子主要功能受体血管内皮生长因子受体2 释放，可促进血管增殖，改善伤口血液循环，加速上皮细胞生成，最终促进创面组织修复。由此可见，裸花紫珠能通过激活IGF-1/PI3K/Akt 信号通路，可调控细胞自噬和凋亡，刺激血管生成，促进创面愈合。

4.2.2 槲皮素槲皮素是一种广泛存在于柴胡、连翘、栀子、三七、黄连等多种中药中的天然黄酮类化合物，具有抗炎、抗氧化的作用。朱丁等[37]研究显示，对糖尿病小鼠进行20 μmol/L 槲皮素干预后，可下调高糖条件下NLRP3 炎症小体相关蛋白及白细胞介素-1β、白细胞介素-18 和肿瘤坏死因子-α 等炎症因子的表达，且PI3K/Akt/GSK-3β 信号通路关键蛋白PI3K、Akt和GSK-3β 磷酸化水平可显著增高。提示槲皮素可通过调控PI3K/Akt/GSK-3β 信号通路介导糖尿病创面中NLRP3 炎症小体的表达，从而影响糖尿病创面的愈合过程。

4.2.3 京尼平苷京尼平苷是一种天然环烯醚萜苷类化合物，主要存在于栀子中，具有显著的抗血栓活性。Fang 等[38]实验研究显示，经京尼平苷灌胃后的糖尿病大鼠创面组织内PI3K与Akt的磷酸化程度显著增强，同时促炎性细胞因子如肿瘤坏死因子-α、白细胞介素-1β和白细胞介素-6的表达水平呈显著下降趋势。京尼平苷还可有效减少TUNEL 染色所显示的凋亡细胞数量。由此可见，京尼平苷可通过PI3K/Akt信号通路抑制炎症反应和细胞凋亡，增强糖尿病大鼠皮肤创面的修复。

4.2.4 黄芪甲苷黄芪甲苷是黄芪中重要的活性成分之一，具有提高机体免疫力、降低血糖、促进成纤维细胞增殖、推动血管新生等功效。黄芪甲苷能参与受损血管的修复和血管再生过程，加快伤口的愈合速度。刘东波等[39]研究显示，高剂量的黄芪甲苷可有效增强糖尿病大鼠创面组织中相关基因PI3K mRNA、Akt mRNA、eNOS mRNA、血管内皮生长因子mRNA、血管内皮生长因子受体2 mRNA 的表达，提高蛋白磷酸化水平，且上调上皮生长因子如血管内皮生长因子、血管内皮生长因子受体2 蛋白的表达。由此可见，黄芪甲苷可通过调控PI3K/Akt/eNOS 信号通路，增强相关蛋白磷酸化，促进血管生成，加速创面组织愈合。

4.2.5 人参皂苷人参皂苷是人参中的主要活性成分，是一种三萜类化合物，具有抗炎、抗氧化、舒张血管及免疫调节等多种药理作用。Zhang 等[40]研究显示，人参皂苷类成分可显著提升糖尿病小鼠伤口中的胞外信号调节激酶1/2、p70S6K、低氧诱导因子-1α、PI3K、Akt及血管内皮生长因子的表达水平。提示人参皂苷能借助激活PI3K/Akt 信号通路促使p70S6K 活化，通过增强低氧诱导因子-1α 介导的血管内皮生长因子表达刺激血管新生，进而加快糖尿病小鼠伤口的修复进程。由此可见，人参皂苷刺激血管新生，加速DFU创面愈合，可能与激活PI3K/Akt信号通路相关。

5 小结与展望

PI3K/Akt 信号通路是DFU 发生和发展过程中至关重要的信号通路，本文对近年来中药复方、中药单体及活性成分进行归纳和梳理，发现这些药物能通过调节PI3K/Akt 信号通路，促进上皮间质化、调节炎症反应、促进血管生成、调节氧化应激、改善细胞凋亡与自噬，进而对DFU 的创面愈合起调控作用，展现中药在DFU 治疗中的多靶点干预潜力。综上所述，中药复方通过PI3K/Akt 信号通路干预DFU 的研究数量较多。同时对药物的相关机制有一定研究，但对中药单体及其活性成分的精准靶向机制研究比较薄弱。目前对中药调控PI3K/Akt 信号通路干预DFU 的研究大部分仍停留在基础研究层面，缺乏临床验证，限制指导临床治疗。未来方向是开展大量临床研究，积累高质量的循证证据，从而为DFU 提供精准有效的临床治疗方案。

利益冲突声明：本文所有作者均声明不存在利益冲突。

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【作者机构】	南京中医药大学南通附属医院中医外科
【分类号】	R285.5
【基金】	江苏省中医流派研究院重点课题(LPZD2025009) 江苏省中医药学会科研项目(PDJH2024051) 江苏省南通市卫生健康委员会科研课题(MS2024042) 江苏省南通市中医医疗联盟课题(TZYK202438)

中药调控PI3K/Akt信号通路干预糖尿病足溃疡的研究进展

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