自身免疫性疾病包括类风湿关节炎、系统性红斑狼疮、多发性硬化症等，是一类由免疫系统错误识别并攻击机体自身组织而引起的慢性疾病。这类疾病通常表现为持续性炎症、组织破坏及功能障碍，严重者甚至危及生命[1]。由于发病机制复杂、临床表型高度异质，自身免疫性疾病长期以来是全球医学研究和临床治疗的重大挑战。尽管免疫抑制剂、抗炎药物及部分生物制剂的应用在一定程度上改善患者生活质量，但其常存在效果有限、复发率高和长期不良反应明显等问题，难以满足患者长期缓解和个体化治疗的需求[2]。因此，探索更精准、安全且能诱导持久免疫耐受的创新疗法，已成为目前该领域亟待突破的关键方向。

在新疗法的开发和验证过程中，临床试验发挥着核心作用。传统上，药物研发多依赖于制药企业主导的注册性临床试验。这类试验设计严谨、流程规范，但常周期冗长、成本高昂，并在研究方向上受制于产业利益考量。相比之下，研究者发起的研究（investigatorinitiated trial，IIT）近年来逐渐兴起并受到重视[3]。IIT通常由临床医师或学术机构主导，其研究问题常源于临床实践中的未满足需求，能更敏锐地探索新药物组合、创新治疗策略或拓展适应证。这种灵活性和探索性使IIT 在机制复杂、患者群体差异显著的自身免疫性疾病研究中具有独特优势。尤其在中国，随着临床研究能力和监管环境的不断完善，IIT 发展迅速。2024年，中国药物临床试验登记与信息公示平台共登记4 860 项试验，其中相当一部分为IIT。这类试验不仅以相对较低的成本和较快的节奏提供早期临床证据，还能为新药临床试验、新药生产上市申请、临床指南和专家共识提供有力支撑，可显著加速创新疗法的临床转化。

然而，IIT 的发展仍面临多重挑战，如资金不足、研究设计质量不均、数据管理与合规性不完善，以及与产业和监管方的协同不足。这些问题在一定程度上可削弱IIT 的国际影响力和成果转化效率。因此，如何在保持学术独立性的同时进一步提升研究质量，并建立规范化、可持续的多方合作机制，是推动IIT健康发展的关键。基于此，本文系统综述IIT 在自身免疫性疾病创新药物开发中的作用与前景，重点探讨其在细胞治疗、新型免疫调控策略和循证医学实践中的价值，剖析目前存在的挑战，并展望其在推动精准化与可持续免疫治疗中的潜力和未来方向。

1 自身免疫性疾病治疗药物开发的主要方向

自身免疫性疾病的治疗策略正在经历一场深刻的转型，即从以往的“广谱免疫抑制”逐步迈向“精准免疫重塑”。传统药物如糖皮质激素、非甾体抗炎药、甲氨蝶呤、环磷酰胺等，在20 世纪中后期成为临床应用的基石。这些药物通过广泛抑制免疫反应缓解关节肿胀、疼痛和炎症指标升高等症状，能在急性发作期迅速改善患者临床状态。然而，其治疗作用常缺乏靶向性，长期应用伴随骨质疏松症、糖尿病、高血压病、感染风险增高，甚至恶性肿瘤发生率上升等严重不良反应[4]。此外，疾病缓解率有限、复发风险高，使这些药物难以为患者带来长期稳定的疾病控制。尽管如此，传统免疫抑制剂仍是全球范围内最具可及性的治疗手段，尤其在资源有限的地区，其临床价值依旧不可替代。

进入21 世纪，生物制剂的出现标志着自身免疫性疾病治疗进入“靶向治疗”时代。肿瘤坏死因子-α拮抗剂如英夫利昔单抗、阿达木单抗，以及白细胞介素-6 受体拮抗剂如托珠单抗的问世，可显著改变类风湿关节炎、银屑病关节炎和克罗恩病等疾病的治疗格局。通过高亲和力中和关键致炎因子，这些药物不仅改善患者临床症状，还显著延缓疾病进展[5]。然而，生物制剂存在一定的局限：①其价格昂贵，导致患者长期用药的经济负担沉重；②不同患者间效果差异显著，部分患者甚至无应答；③由于免疫原性作用，部分患者在使用过程中可出现继发失效，即最初有效但随后失去效果。这些问题使生物制剂虽具突破性意义，但难以完全满足患者的长期管理需求。

随着对自身免疫性疾病发病机制理解的不断深入，药物研发逐渐拓展至多靶点和新机制药物，力求在效果、安全性和耐受性间实现更优平衡。双特异性抗体是典型代表，其能同时结合并阻断两个关键分子通路。如靶向白细胞介素-17亚型中的白细胞介素-17A与白细胞介素-17F 的双特异性抗体在银屑病治疗中已显示出优于单靶点抗体的效果，并在临床试验中展现出良好的耐受性[6]。此外，融合蛋白、可溶性受体及新一代可结晶片段修饰抗体的开发，也不断拓宽靶点选择和作用模式，为临床提供更多样化的治疗工具[7]。

同时，小分子抑制剂的快速发展为患者带来新治疗选择。口服Janus 激酶（Janus kinase，JAK）抑制剂如托法替尼和巴瑞替尼，通过阻断JAK/STAT 信号通路，可有效控制类风湿关节炎、肠病性关节炎和溃疡性结肠炎等病情[8-10]。与注射型生物制剂比较，口服小分子药物具有便利性高、患者依从性好的优势。然而，其并非完美：长期使用可能增高静脉血栓形成、带状疱疹复发，甚至心血管事件的风险。2021 年，美国食品药品监督管理局针对JAK 抑制剂的安全性发布严格警告，提示在药物选择过程中必须充分权衡风险与获益[11]。因此，如何在剂量管理、患者分层和不良反应监测方面建立更精准的策略，仍是小分子抑制剂临床应用亟待解决的难题。

近年来，细胞与基因工程疗法为“免疫重塑”提供全新方向。以B淋巴细胞为主要靶点的嵌合抗原受体T细胞免疫治疗（chimeric antigen receptor T cell immunotherapy，CAR-T）在难治性系统性红斑狼疮、重症肌炎和系统性硬化症患者中实现前所未有的深度缓解，甚至部分患者可停用长期免疫抑制剂[12]。CAR-T 通过靶向并清除异常活化的B 淋巴细胞，诱导免疫系统的重建，为顽固性自身免疫性疾病提供潜在治愈可能。此外，调节性T 细胞扩增和输注、树突状细胞疫苗及基因编辑技术，也在临床前研究和早期临床试验中展现出巨大潜力[13]。这类疗法不仅追求控制炎症，而且强调通过“免疫耐受”实现长期疾病缓解乃至免疫系统的功能重置。然而，由于涉及高成本、复杂的制备流程和安全性风险，这类疗法距离广泛临床应用仍需时间。

自身免疫性疾病的药物开发已从以往的广谱免疫抑制逐步迈向精准靶向与免疫系统重塑。无论是生物制剂、小分子抑制剂，还是新兴的细胞工程疗法，都展现出在效果、安全性和长期控制方面的显著进步。同时，如何在效果、耐受性与可及性间取得平衡，如何在早期探索中快速验证效果与安全性，仍是新药研发的核心挑战。在这一背景下，IIT 凭借其灵活性、探索性和紧贴临床需求的特点，有望在推动创新疗法的临床转化过程中发挥重要作用。其不仅能加速早期证据的生成，还能为产业化研发和循证医学实践提供关键数据支撑，成为连接基础研究与临床应用的重要桥梁。

2 IIT在自身免疫性疾病创新疗法中的探索与进展

新疗法的研发不仅依赖于药物管线的拓展，而且需要临床研究模式的革新。近年来，IIT 的兴起恰好为这一需求提供新解决方案。与制药企业主导的注册性临床试验比较，IIT 的发展不仅体现在数量和疾病谱的扩展，而且重要的是其运行模式逐渐重塑中国临床研究的生态。IIT 由医疗机构或研究者自行立项、自筹经费并负责全过程管理，避免企业申办所需的繁琐商业合规流程，从而显著缩短立项周期并降低启动成本。同时，研究目标常直接源于临床实践中的“未解之问”，因此更具探索性和针对性。近年来，中国IIT 数量呈现快速增长趋势。以clinicaltrials.gov 为例，2020—2024年中国每年新注册的干预性临床研究数量由2 000余项增加至4 000余项，其中自身免疫性疾病领域的IIT占比稳步提升，见图1。提示学术主导的临床研究正逐渐成为推动自身免疫性疾病创新药物开发的重要力量。

图1 2020—2024年中国在www.clinicaltrials.gov注册的自身免疫性疾病领域国内干预性临床研究

IIT：研究者发起的研究；IST：制药企业主导的注册性临床试验。

在自身免疫性疾病的药物研发中，虽然有多条治疗路径受到广泛关注，但在IIT 实践中参与度较高的代表性方向主要包括CAR-T、间充质干细胞疗法和低剂量白细胞介素-2。这些方向的发展历程很好地展示IIT如何在“概念验证-循证积累-共识凝练-转化应用”的链条中发挥关键作用。通过分析这3 类疗法的IIT 案例，可更直观地理解研究者主导临床研究在推动创新疗法早期探索、机制验证和临床落地中的独特价值。

2.1 CAR-T：从概念验证到转化应用

细胞治疗是近年来最具突破性的免疫调控策略之一。特别是以CD19 为靶点的CAR-T，最初在血液肿瘤中取得显著成功，随后逐渐延伸至自身免疫性疾病。IIT在这一过程中发挥重要的先行者作用。

2021 年，德国Georg Schett 团队通过一项IIT 首次验证自体CD19 CAR-T 在难治性系统性红斑狼疮中的可行性与效果[14]。该研究虽然仅为单例报道，但结果显示患者在接受单次CAR-T 细胞输注后迅速进入深度缓解，B淋巴细胞清除伴随免疫重建，且在B淋巴细胞恢复后疾病仍保持稳定。这一突破首次在人类中证实“免疫重置”策略可逆转自身免疫性疾病病理过程，为后续研究提供强有力的临床依据。研究团队在小规模队列中进一步验证效果和可复制性，显著增强学界对CAR-T 跨越至自身免疫性疾病领域的信心[15]。

在自体CAR-T的可行性确立后，研究者迅速将视野拓展至更具普适性和可推广性的通用型细胞疗法。2024 年，海军军医大学徐沪济团队在探索性IIT 中报道健康供者来源的基因编辑CAR-T（HD-CAR19）在重症风湿免疫性疾病中的应用（NCT05859997）[16]。相较于自体CAR-T，通用型产品能大幅缩短制备周期并降低成本，从而为危重患者提供及时的救治机会。HD-CAR19 在数周内即可实现致病性B 淋巴细胞的全面清除，伴随显著的疾病缓解和组织修复，且未出现不可控的不良反应，为通用型细胞疗法提供临床可行性证据。

同年，该团队又在注册研究中报道新一代合成性T细胞受体抗原受体在系统性红斑狼疮合并狼疮性肾炎患者中的应用（NCT06379646）[17]。2025 年公布的T细胞受体抗原受体治疗系统性红斑狼疮合并狼疮性肾炎的长期随访数据显示，大部分患者在12～18个月内维持稳定缓解，且未见新的严重安全性事件报道[17]。截至2025 年9 月，部分T 细胞受体抗原受体研究的长期随访仍在进行中，最终结局尚待进一步确认。

同期，北京协和医院曾小峰团队也在《新英格兰医学杂志》报道1 例难治性系统性红斑狼疮合并顽固性血小板减少症患者接受CD19CAR-T 的探索性IIT[18]。该结果不仅推动相关产品在自身免疫性疾病中的适应证拓展，也于2024 年获得默示许可，启动针对系统性红斑狼疮相关免疫性血小板减少症的注册临床试验。这一过程充分体现IIT在推动新型疗法从个案验证到队列扩展，再到注册转化中的关键桥梁作用。

CAR-T 实现的“免疫重置”并非仅依赖于清除致病性B 淋巴细胞，还有B 淋巴细胞再生阶段的免疫重建过程。新生的B 淋巴细胞中自反应性克隆比例显著下降，同时伴随滤泡辅助性T 细胞功能的下调及调节性T 细胞的扩增，在多个层次免疫网络中重新建立稳态平衡。这一重塑过程不仅解释CAR-T 所诱导的长期临床缓解，也为“免疫耐受恢复”提供机制学支撑。

CAR-T 相关IIT 不仅在效果验证方面发挥先导作用，而且为深入解析免疫重置的细胞与分子机制提供独特平台。未来研究应聚焦于基于免疫表型和分子特征的患者分层筛选，以实现个体化治疗策略，并防止因过度B 淋巴细胞清除而引发的免疫缺陷或继发感染风险。以CAR-T 为代表的细胞治疗IIT 已形成从概念验证到注册研究的完整转化链条，奠定免疫重置策略在自身免疫性疾病中的可行性与科学基础。其优势在于快速生成临床证据、灵活验证新机制及紧密对接临床需求，仍面临研究规模有限、长期随访数据不足及安全性与可及性待进一步优化等挑战。

2.2 间充质干细胞：从探索到专家共识

间充质干细胞因其独特的免疫调控和组织修复潜力，被认为是自身免疫性疾病的重要候选疗法。然而在产业尚未形成成熟管线的早期阶段，间充质干细胞相关临床研究主要依赖于IIT推动。

2007年，鼓楼医院孙凌云团队开展首项脐带间充质干细胞治疗活动性系统性红斑狼疮的探索性IIT，入组15例患者，初步验证其临床可行性[19]。该团队将样本量扩大至58 例难治性系统性红斑狼疮患者，进一步观察单次与双次移植的差异。该类逐步积累的IIT 数据为效果和安全性提供初步证据[20]。在该基础上，一项纳入404 例接受异体间充质干细胞输注患者的回顾性研究（NCT00698191）进一步系统评估其安全性，为间充质干细胞在自身免疫性疾病中的临床探索奠定更坚实的证据基础[21]。

这些探索性IIT的成果最终促成规范化的临床路径。2022 年，中国风湿免疫学专家发布《异体间充质干细胞治疗系统性红斑狼疮专家共识》，明确适应证、给药方案及风险管理措施[22]。这标志着间充质干细胞疗法在自身免疫性疾病领域从学术探索逐渐进入规范化应用阶段，为后续注册研究与产业化发展提供标准化依据。

国际上，间充质干细胞的研究多以IIT 为主导。欧美多个学术团队在系统性红斑狼疮、克罗恩病及多发性硬化症等疾病中开展早期探索性IIT，提示间充质干细胞在安全性上具有良好特征，但效果信号存在一定异质性。这一差异凸显IIT 在不同群体、不同疾病中的必要性，提示未来需更大规模、多中心的循证研究。

IIT 在间充质干细胞疗法的发展中起到从“探索”到“共识”的桥梁作用。尽管各中心研究存在异质性，但其在推动专家共识和标准制订方面的作用很重要。未来，建立统一的质量控制标准和随访体系，是间充质干细胞疗法走向注册研究与产业化的关键。间充质干细胞相关IIT的优势在于及时验证其安全性和潜在效果，并推动专家共识的形成。但不足是各研究中心在细胞来源、制备工艺、剂量及给药途径上的差异较大，导致研究结果可比性不足，限制证据的整合与推广。

2.3 低剂量白细胞介素-2：基于IIT的多病种拓展

低剂量白细胞介素-2 因其能选择性扩增调节性T 细胞，恢复免疫耐受，而成为另一条重要的创新探索路径。北京大学人民医院栗占国与何菁团队率先在系统性红斑狼疮中开展低剂量白细胞介素-2 的探索性IIT（NCT02465580、NCT02932137），证实其在改善免疫失衡和降低疾病活动度方面具有潜力。这些结果在国际期刊上发表后，引起广泛关注[23-24]。

在取得初步成功后，研究团队迅速将这一策略拓展至其他自身免疫性疾病。IIT 结果显示，低剂量白细胞介素-2 在类风湿关节炎（NCT02467504）和原发性干燥综合征（NCT02464319）中展现出积极信号，提示其作为一种“免疫耐受恢复”疗法的普适潜力[25-26]。该类探索性研究不仅为低剂量白细胞介素-2 在多病种中的应用提供循证依据，也为后续多中心随机对照试验奠定经验基础。

随着IIT 数据的积累，国内专家组在该基础上发布《低剂量白细胞介素-2 治疗系统性红斑狼疮的推荐意见》，提出适应证选择、剂量方案和监测要点。这一过程再次展示IIT在推动疗法从探索走向共识的作用路径[27]。低剂量白细胞介素-2相关IIT 的优势在于快速完成多病种验证，并为共识形成和指南推荐提供直接证据。然而，现有IIT样本量有限，效果持久性和安全性监测不足，尚需更高质量的循证研究进一步确认。

从单例验证到队列扩展，从机制探索到专家共识，IIT 为创新疗法搭建完整的“发现-验证-规范-转化”链条。其不仅在早期阶段填补产业研发的空白，而且推动临床研究范式从经验探索向循证导向的转型。在这一过程中，IIT 成为连接基础研究与临床应用的重要枢纽，为创新疗法的快速迭代与科学规范提供实践基础。

然而，IIT 的发展仍面临一些亟待解决的共性问题。由于多数研究样本量较小、设计异质性较大、长期随访数据不足，部分结果的统计稳健性和外推性仍有限。此外，不同研究团队在研究目的、试验设计、终点设定及数据管理方面的差异，在一定程度上影响证据的整合与比较。提示未来应在保持IIT灵活性与创新性的同时，加强研究设计的规范化、数据质量的统一化及多中心协作机制的建设，以进一步提升其循证价值和国际影响力。

在多种新兴治疗策略中，低剂量白细胞介素-2相关IIT 尤具代表性。其最大价值在于揭示“免疫耐受恢复”这一潜在的统一机制，提示低剂量白细胞介素-2 不仅是一种针对特定疾病的治疗尝试，而且可能成为跨病种的免疫调控策略。通过选择性扩增调节性T细胞、抑制致病性效应T细胞的功能活性，该策略在系统性红斑狼疮、类风湿关节炎及干燥综合征等多种疾病中均展现出可重复的效果信号。然而，其长期安全性、剂量依赖性与免疫稳态维持的持续性仍需更大样本量、多中心、随机对照试验加以验证。

3 思考与展望

近年来，IIT 在自身免疫性疾病创新疗法的探索中展现出独特价值。相较于制药企业主导的注册性临床试验，IIT 更贴近临床需求，能敏锐捕捉到未满足的医疗问题，并迅速验证创新治疗理念。如CAR-T在系统性红斑狼疮中的突破性应用、间充质干细胞在系统性红斑狼疮中的积累性证据及低剂量白细胞介素-2 在多病种中的拓展，均是从IIT 中率先获得临床验证。这些探索不仅推动机制学认识的临床转化，也促进专家共识和指南的形成，凸显IIT在“发现-验证-规范-转化”全过程中的桥梁作用。IIT 已成为推动自身免疫性疾病从传统免疫抑制走向精准免疫重塑的重要动力源。

然而，IIT 在快速发展时面临一系列通性问题。①多数IIT仍以小样本量、单中心探索为主，如在中国登记的1 033 项细胞与基因治疗IIT 中，有929 项为单中心研究，一定程度上可限制结果的统计学稳健性与普适性[28]。②IIT研究者多为一线临床医师，能敏锐捕捉临床需求，但受限于繁重的诊疗任务，常难以持续投入研究执行与质量管理；在实际操作中，许多环节交由年轻医师或研究生承担，而在GCP 培训、数据采集和不良事件报告方面经验不足，易导致研究依从性和数据完整性存在隐患。③IIT 的经费多依赖院内或科研资助，资金不足且持续性有限，使长期随访和机制学研究难以保障。④产业化衔接环节相对薄弱，部分创新疗法虽在IIT 中展现出积极信号，但缺乏延伸至注册试验和大规模应用的通道。这些问题并非仅限于自身免疫性疾病，而是IIT 普遍面临的结构性挑战，对其科研产出质量和转化潜力均造成一定制约。

2025 年国家药品监督管理局对《新药临床试验管理规范》进行重要修订，明确提出探索性研究与注册研究的衔接机制。修订后，医疗机构完成IIT 备案即可开展早期人体试验，且符合要求的IIT 数据可直接用于新药临床试验申报，实现Ⅰ期或Ⅰ/Ⅱ期的无缝衔接。这一政策导向显著提升IIT 成果的转化效率，为探索性研究快速进入注册阶段提供制度支撑。特别是在细胞与基因治疗领域，该政策为创新疗法的快速验证与产业化提供政策加速通道。这一制度优化不仅将促进中国IIT 在免疫细胞疗法、基因编辑与耐受诱导疗法中的高效转化，也为中国在全球创新药物生态中提供战略机遇。展望未来，IIT 不仅是连接临床发现与产业转化的关键桥梁，而且有望在自身免疫性疾病的精准治疗中引领范式转变。通过政策优化、跨国合作及临床研究能力的持续提升，中国IIT 完全具备在全球创新药物生态中占据更核心战略地位的潜力，推动治疗模式从经验驱动迈向循证驱动，从传统广谱免疫抑制走向真正意义上的精准免疫调控。

利益冲突声明：本文作者声明不存在利益冲突。

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Role and outlook of investigator-initiated trial in the development of innovative drug for autoimmune disease

HU Jin
Department of Scientific Research, Peking Union Medical College Hospital, Chinese Academy of Medical Sciences,Beijing 100730, China

[Abstract] Autoimmune disease is characterized by complex pathogenesis, and strong clinical heterogeneity, traditional immunosuppressants and biologics have limitations such as limited efficacy, significant adverse effect, and high recurrence rate, necessitating the development of precise and safe innovative treatment strategies.Investigator-initiated trial (IIT) has become an important force in promoting innovative drug development for autoimmune disease due to its flexibility and proximity to clinical need.IIT has demonstrated its key role in early efficacy and safety exploration,mechanism research, and clinical standardization in innovative therapy for autoimmune disease such as chimeric antigen receptor T cell immunotherapy, mesenchymal stem cell transplantation, and low-dose interleukin-2, from concept validation to evidence-based accumulation, and expert consensus formation.Although IIT has shortcomings in research design, data management, funding, and multi center collaboration, its efficient project approval process and exploratory advantages provide valuable experience for new drug development and clinical application.In the future, through institutional optimization, cross institutional collaboration, and international experience reference, IIT is expected to further improve quality and influence, promote treatment of autoimmune disease from experience driven to evidencebased driven, and achieve a new paradigm of precise immune regulation.

[Key words] Autoimmune disease; Investigator-initiated trial; Innovative therapy; Precision immunomodulation

[中图分类号] R197

[文献标识码] A

[文章编号] 1673-7210（2026）02（c）-0186-06

DOI：10.20047/j.issn1673-7210.25090542

[作者简介] 胡瑾（1989-），女，博士；研究方向：科研管理。

（收稿日期：2025-09-08）

（修回日期：2025-10-14）