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子痫前期（preeclampsia，PE）是孕妇妊娠20周后常见的并发症之一，发病机制至今尚未明确，大多数观点认为血管内皮损伤和胎盘滋养层细胞功能障碍是其病理学基础[1-3]。PE可引起急性肝、肾衰竭及脑出血等一系列严重临床症状，且可增加早产及产后出血等不良妊娠结局的发生[4]。目前并无治疗PE的有效方法，仅能通过控制病情来延长孕龄。有研究表明，在孕12~16周预防性应用阿司匹林可以明显降低PE的发生[5]。因此，需尽早发现PE的高危孕妇，并予以早期诊断，让高危孕妇得到更密切的监测和适当的医疗干预。通过结合基质风险因素、血清生物标志物和超声多普勒指数，建立多参数预测模型，能够有效识别高风险PE孕妇[6]。联合高危因素预测PE具有较好前景，但现有的PE检测手段灵敏度和特异度欠佳。本研究分析孕妇孕11~13+6周血清学及子宫动脉血流动力学指标与PE之间的关系，为PE的早期筛查、预防及治疗提供新的依据和方法。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选择2022年1月至2024年12月乌鲁木齐市妇幼保健院分娩的90例PE孕妇作为观察组，同期360名健康孕妇作为对照组。本研究入组标本均获得孕妇或其家属同意并签署知情同意书，本研究经乌鲁木齐市妇幼保健院医学伦理委员会批准（XJFYLL 2023039）。

1.2 纳入及排除标准

纳入标准：①单胎妊娠；②观察组符合《妊娠期高血压疾病诊治指南（2020）》[7]中PE的诊断标准；③于孕11~13+6周进行早孕期血清学产前筛查、子宫动脉压检测、体质量指数（body mass index，BMI）及平均动脉压（mean arterial pressure，MAP）测量；④临床资料完整。

排除标准：①妊娠期间合并高血压病、慢性肝肾病史、心脑血管疾病；②不具备正常认知和表达能力。

1.3 研究方法

收集入组孕妇的预产年龄、BMI、孕龄、血压、B超、妊娠史等病历资料，计算MAP[MAP=（收缩压+舒张压×2）/3]。

子宫动脉测量采用VolusonE10彩色多普勒超声诊断仪，探头频率为3.5 MHz，取样容积为2 mm，取样线与血流方向夹角＜30°，记录 ≥3个连续稳定、形态一致的频谱图像，血流收缩期与舒张期流速比（systolic to diastolic flow velocity ratio，S/D）、子宫动脉搏动指数（uterine artery pulse index，UTPI）及阻力指数（resistance index，RI）均取左右两侧的平均值。

采集孕妇孕11~13+6周静脉血4~5 ml，低速离心（离心速率为3 500 r/min，离心时间为10 min，离心半径为10 cm）留取血清。采用PerkinElmer Wallac 1235全自动时间分辨荧光免疫分析仪及PerkinElmer的配套试剂检测妊娠相关蛋白A（pregnancy-associated protein A，PAPP-A）和游离β亚基人绒毛膜促性腺激素（free β-human chorionic gonadotropin，Freeβ-HCG）浓度。引入中位数倍数（multiple of median，MOM）的计算方式以消除入组孕妇孕龄及体重的影响。采用iMAGIN1800全自动化学发光免疫分析仪检测胎盘生长因子（placental growth factor，PLGF）和可溶性fms样酪氨酸激酶-1（soluble fms-like tyrosine kinase-1，sFlt-1）浓度值。

1.4 统计学方法

采用SPSS 27.0统计学软件进行数据分析。符合正态分布的计量资料用均数±标准差

表示，比较采用t检验；不符合正态分布的计量资料采用中位数（M）和四分位数（P25，P75）表示，比较采用秩和检验。计数资料用人数表示，比较采用χ2检验。影响因素采用logistic回归模型，绘制受试者操作特征（receiver operating characteristic，ROC）曲线评估各参数对PE的预测价值。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组基线资料比较

观察组S/D、UTPI、RI、Freeβ-HCG、MAP、BMI、sFlt-1、sFlt-1/PLGF高于对照组，PAPP-A、PLGF低于对照组（P＜0.05）。见表1。

2.2 PE发生的影响因素

以是否发生PE为因变量（1=是，0=否），S/D、UTPI、RI、Freeβ-HCG、PAPP-A、MAP、BMI、PLGF、sFlt-1为自变量。多重共线性结果显示，各自变量方差膨胀因子（variance inflation factor，VIF）均＜5，共线性较弱。logistic回归分析结果显示，S/D、UTPI、RI、Freeβ-HCG、MAP、BMI、sFlt-1为PE发生的危险因素，PAPP-A、PLGF为PE发生的保护因素（P＜0.05）。见表2。

2.3 PE的诊断效能分析

S/D、RI、BMI、PLGF预测PE的曲线下面积（area under the curve，AUC）＞0.700，预测价值中度；UTPI、Freeβ-HCG、PAPP-A、MAP、sFlt-1有低度预测价值（AUC＜0.700）。9项指标联合预测PE的AUC是0.943，高于各指标单独预测。见表3、图1。

3 讨论

PE临床表现多样化，具有多因素、多机制、多通路的发病特征，在早期识别、鉴别诊断和病情评估等方面存在诸多困难，严重危害妊娠结局[8]。我国PE的发病率约为2.7%，西部地区的发病率稍高于东部沿海省份，引发的死产率约为4.6%[9]。临床诊疗过程中需要医师进行多方面的综合评估，以及孕妇较好的依从性，“对症治疗结合终止妊娠”是目前有效的治疗方式。近年来对PE的研究主要基于挖掘更多敏感的生物标志物及多变量建模的研究，虽然对其具体病因及发病机制尚未明确且不能作出精准的预测，但是诸多研究表明，血管内皮细胞受损及子宫-胎盘血管结构异常会引起PE的发生，影响最终的妊娠结局[10-12]。

子宫动脉血流动力学可以反映孕妇子宫环境的血液灌注情况，主要指标有S/D、UTPI、RI三项[13]。3项指标异常升高提示孕妇子宫动脉血流存在高阻低排的现象，子宫螺旋动脉重铸不足，引起胎盘-血管功能障碍，从而诱发PE[14-15]。本研究结果显示，观察组S/D、UTPI、RI显著高于对照组。进一步logistic回归分析发现，S/D、UTPI、RI是PE发生的危险因素，预测PE发生的AUC分别为0.767、0.628、0.742。同时孕早期子宫动脉血流动力学指标可以作为PE的重要预测指标。

胎盘分泌多种激素和细胞因子，调节胎儿的生长发育和母体对妊娠状态的适应，若发育异常或功能障碍，容易导致PE等妊娠相关疾病[16]。本研究选择孕早期血清Freeβ-HCG、PAPP-A、PLGF、sFlt-1水平分析与PE的相关性。Freeβ-HCG是由胎盘合体滋养细胞分泌的一种糖蛋白激素，与胎盘的生长、发育密切相关，孕早期用于监测胎盘功能不良的信号具有较强的特异性[17]。有研究提出血清Freeβ-HCG异常升高与PE发病及病情进程存在密切关联，可作为预测PE的潜在生物标志物[18]。PAPP-A是胎盘滋养层细胞分泌的一种蛋白水解酶，可以促进胎盘绒毛滋养层细胞的侵袭能力和血管生成，其水平降低可能是因胎盘滋养层细胞功能降低所致。卢佳丽等[19]研究发现，处于低水平的PAPP-A与PE的发生显著相关。PLGF主要由胎盘滋养层细胞合成与分泌，可诱导滋养层细胞分化，改善胎盘血管内皮功能，在妊娠早期胎盘血管生成中发挥重要作用[20]。sFlt-1主要由胎盘滋养层细胞产生的一种高亲和力的血管内皮生长因子受体。PLGF通过与血管内皮生长因子受体1及其可溶性变体sFlt-1结合，来增加细胞对血管内皮生长因子A的敏感性，从而发挥促进血管新生的作用[21]。sFlt-1却通过与PLGF和血管内皮生长因子相结合对其产生抑制作用，从而诱导内皮功能出现障碍，是PE进程中的关键因素[22]。本研究结果显示，Freeβ-HCG、PAPP-A、PLGF、sFlt-1均参与PE的发生与发展，孕早期血清PAPP-A和PLGF是PE发生的保护因素，而Freeβ-HCG和sFlt-1是PE发生的危险因素。

孕妇超重和肥胖会因脂肪组织分泌的多种细胞因子和激素，导致血管内皮功能障碍，引发胎盘灌注不良和胎儿缺氧，从而增加PE发生的风险[23]。本研究结果显示，BMI是PE发生的危险因素，预测PE发生的AUC为0.720。MAP是通过收缩压和舒张压计算得到，MAP升高是PE发生的早期表现之一。既往研究也发现高MAP孕妇发生PE的风险显著升高[24]。本研究结果显示，孕早期MAP是PE发生的危险因素，预测PE发生的AUC为0.684。

综上所述，基于孕早期血清学联合子宫动脉血流动力学指标来评估PE的发生与进展，结合我国新疆地区人群特点及临床特征，收集较易获取的指标，联合多因素构建孕早期PE的风险预测模型。9项指标联合预测PE发生的AUC为0.943，灵敏度为88.90%，特异度为89.90%，具有较好的预测效能。但是，本研究观察组的样本量较小，可能存在一定的混杂因素，影响该预测模型的临床转化，后期需增加样本量，同时筛选更灵敏的孕早期预警信号，建立更加高效且经济简便的预测模型。

利益冲突声明：本文所有作者均声明不存在利益冲突。

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【作者机构】	乌鲁木齐市妇幼保健院医学遗传中心
【分类号】	R714.2
【基金】	新疆维吾尔自治区卫生健康青年医学科技人才专项科研项目（WJWY-202314）。

孕早期血清学联合子宫动脉血流动力学指标预测子痫前期的效能分析

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