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类风湿关节炎（rheumatoid arthritis，RA）是一种以滑膜炎、血管翳为基本病理特征的慢性自身免疫性疾病，以关节软骨及骨质破坏为主要临床特点。该病早期可出现关节肿胀、疼痛、僵硬等症状，后期可造成关节畸形或功能丧失、脏腑受累[1]。流行病学调查显示，RA的全球患病率为0.18%～1.07%，中国RA患病率为0.28%～0.36%，呈逐渐上升趋势，不仅影响患者身心健康，导致生活质量下降，也为家庭和社会带来较大的经济负担[2]。RA的病因及发病机制尚未明确，但多数相关研究表明其与免疫、环境、遗传等密切相关，免疫微环境的紊乱被认为是RA发展的重要因素，多种免疫细胞和细胞因子参与RA的病程进展，炎症反应可加剧关节与滑膜的破坏[3-4]。乳酸化修饰作为一种由乳酸介导的新型翻译后修饰，涉及糖酵解代谢物积累、组蛋白表观遗传调控及免疫细胞功能重塑等过程。过度的乳酸化修饰可通过激活促炎信号通路、增强免疫细胞浸润及促进炎症因子释放，破坏RA关节微环境稳态[5]。

“双元”学说是基于脾为“元气之本”，肾为“元气之根”，认为脾肾元气衰败是诸多风湿免疫疾病发生和发展的共同病机。脾肾失济与乳酸化修饰及RA免疫微环境紊乱的病理变化有相通之处。基于此探讨乳酸化修饰与RA免疫微环境紊乱的关系，旨在丰富传统脾肾“双元”理论的内涵，为中医药防治RA提供新的思路与借鉴。

1 “双元”学说内涵

“双元”指脾元与肾元。元气是万物的本原，脏腑也由元气构成。“脾元”与“肾元”的概念分而视之，可为脏中元气，又可为脏之本身；合而视之，脏中元气即是脏之本身。元气根于肾，依赖于肾中精气化生，肾精充足，五脏六腑得以滋养，元气化生有源。元气本于脾胃，脾主运化，为气血生化之源，脾健则气血充盈，元气充养有助[6]。“脾元”一词首见于《灵宝无量度人上品妙经》[7]，《脾胃论》[6]指出元气需依赖脾胃滋养，张景岳认为脾在脏腑元气生成中地位重要[8]。脾胃之气是元气的重要来源，元气盛则脾气健旺、脾元充盛[9]。《灵枢·五癃津液别》曰：“为之卫。”《灵枢·师传》[10]曰：“脾者主为卫。”脾产生的卫气，能温养肌肤、护卫机体，是防御外邪的首道防线。人受气于谷，谷入于胃，卫气由机体水谷精微所化生，为“水谷之悍气”，布散于全身，外至皮肤腠理，内达胸腹脏腑，具有护卫周身、温分肉、肥腠理，不使外邪侵犯之功，脾气滋养卫气，卫气因有脾气之充沛而守外[11]。《金匮要略》云：“四季脾旺不受邪。”脾气通过充实卫气，提高机体正气抵御邪气的能力，水谷精微正常运化产生，卫气充足，则机体卫外功能得以正常运行，营卫温煦内外，正气自然抗邪有力，外邪无法侵入机体，脾卫充盛，方能正气存内，邪不可干。“肾元”一词首见于晋代《洞真太上素灵洞元大有妙经》[12]，张景岳明确指出肾与元气的关系，认为元气根于肾，由肾中先天之精所化，为生命活动的原动力[8，13]。《冯氏锦囊秘录》[14]指出肾元盛衰与人体抵御外邪的能力密切相关。肾主藏精，肾精既是元气之根，又是肾元的一部分。肾元是生气之源，是生命力活动的原动力，具有推动人体生长发育、促进人体生殖功能生长、防御外邪入侵的作用[15]。《素问·六节藏象论篇》曰：“肾者主蛰，封藏之本，精之处也。”唐宗海《中西汇通医经精义》述：“肾藏精，精生髓，髓生骨，故骨者肾之所和也。”肾精充盛，骨髓生化有源，骨髓充足，骨骼得养，则骨骼坚劲有力。同时，肾主骨生髓，为先天之本，内藏先天之元气，元气是机体免疫的重要物质。《黄帝内经》中“肾之合骨也，其荣发也，其主脾也”的描述最早将脾、肾二脏相互联系。《医宗必读》载：“肾安则脾愈安，脾安则肾愈安。”《傅青主女科》曰：“脾非先天之气不能化，肾非后天之气不能生。”脾、肾两脏在病理变化上互为因果，免疫系统和骨骼代谢相互影响并保持动态平衡，免疫系统失衡使炎症刺激，可通过诱导破骨细胞分化和抑制成骨细胞分化而诱导骨转换失衡，导致包括RA在内的病理状况，也为“脾肾双元”理论奠定基础[16]。

2 乳酸化修饰：连接代谢与RA的表观遗传桥梁

乳酸作为糖酵解终产物，在RA微环境中兼具代谢底物与表观遗传调控分子的双重功能。其通过酰基转移酶E1A结合蛋白p300催化组蛋白赖氨酸残基如H3K18la，诱导染色质构象变化，直接开放促炎基因启动子区域[17-18]。乳酸化修饰的本质是乳酸作为酰基供体，通过共价修饰中和组蛋白正电荷，削弱组蛋白-DNA相互作用，从而激活肿瘤坏死因子-α、白细胞介素-6等炎症因子转录[18]。在RA滑膜组织中，该修饰水平显著高于骨关节炎，形成“代谢重编程-表观遗传重塑-炎症放大”的正反馈环路[19]。

2.1 乳酸化修饰的病理效应与免疫失衡机制

在巨噬细胞中，乳酸介导的H3K18la修饰激活NF-κB信号通路核心启动子区域[20]。染色质免疫沉淀分析显示，RA患者M1型巨噬细胞的肿瘤坏死因子-α启动子区H3K18la富集度较M2型巨噬细胞高2.5倍，而抑制p300酰基转移酶活性可降低H3K18la水平的68%，使M1/M2型巨噬细胞从4.7︰1逆转至1.2︰1，提示乳酸化是巨噬细胞炎症表型转换的关键调控开关[18，21]。在成纤维样滑膜细胞中，H3K18la修饰通过增强基质金属蛋白酶-3/9基因启动子与转录因子激活蛋白-1的结合效率，使成纤维样滑膜细胞侵袭能力提升230%（Transwell细胞侵袭实验）并促进血管翳形成[22-23]；临床组织学进一步显示，高乳酸微环境中的成纤维样滑膜细胞分泌血管内皮生长因子可达正常状态的5倍[19]。此外，该修饰通过双重途径破坏T淋巴细胞稳态：一方面抑制Foxp3基因位点开放性，导致调节性T细胞数量减少42%（流式细胞术）[24]；另一方面激活p300依赖的维A酸相关孤儿受体γt位点修饰，使白细胞介素-17转录水平增高3.1倍[25]。胶原诱导关节炎模型研究显示，阻断乳酸生成可使关节内Th17/调节性T细胞从5.8降至1.3，凸显乳酸化修饰在T淋巴细胞分化失衡中的核心作用[26]。

2.2 RA滑膜糖酵解亢进与乳酸累积的分子机制

RA滑膜微环境的病理特征性改变集中表现为代谢重编程，其中成纤维样滑膜细胞与浸润巨噬细胞呈现显著的糖酵解亢进状态，其分子基础主要包括3个方面机制：①限速酶异常表达。己糖激酶2与丙酮酸激酶M2型在RA-成纤维样滑膜细胞中的表达较健康对照组特异性上调2.8倍[27]。己糖激酶2通过线粒体外膜定位，增强三磷酸腺苷生成并促进成纤维样滑膜细胞的侵袭性表型[28]；丙酮酸激酶M2型则通过核转位激活STAT3信号通路磷酸化，驱动白细胞介素-6、肿瘤坏死因子-α等促炎性细胞因子分泌，形成代谢-炎症恶性循环[18]。②缺氧微环境驱动作用。滑膜局部氧分压降至＜5 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa），导致缺氧诱导因子-1α蛋白稳定积累，进而转录性上调葡萄糖转运体1及乳酸脱氢酶A表达[17，24]。该调控使葡萄糖摄取速率提高3.1倍，乳酸生成通量增高2.4倍，造成微环境酸化如pH值6.8～7.0[21]。③病理性乳酸累积效应。高效液相色谱-质谱临床检测显示，RA滑液乳酸浓度达（8.2±1.3）mmol/L，显著高于健康关节的（2.5±0.6）mmol/L[21]。这种持续性乳酸堆积不仅激活酸敏感离子通道介导的疼痛信号，而且直接为组蛋白乳酸化修饰如H3K18la提供必需底物，从而将代谢异常与表观遗传重塑相耦联[19]。

3 “双元”失调与乳酸化修饰驱动RA免疫微环境紊乱的整合机制

3.1 脾肾“双元”失调的病理特点

脾元与肾元的充盛状态是维系人体生命活动的基础，脾肾“双元”功能失调构成多种病理改变的核心机制。该失调的病理特征主要体现在以下3个方面：

①脾肾“双元”互损。脾（后天之本）与肾（先天之本）在生理上存在“先天促后天、后天养先天”的互济关系[29]。李中梓强调脾肾具“相赞之功能”，两者安和则“一身皆治，百疾不生”[30]；《医宗金鉴》曰：“后天之气得先天之气则生生不息，先天之气得后天之气始化化不穷。”病理状态下，脾元衰败则肾失滋养之源，肾元虚损则脾失化生之根，形成恶性循环[31]。

②元虚气机滞碍。元气充盛是气机有序运行的前提条件，《灵枢·刺节真邪》载：“真气者，所受于天，与谷气并而充身。”元气虚衰则形体失养，更致升降出入失常。脾胃作为脏腑气机枢纽，脾元亏虚引发脾气不升、运化失司，进而导致气机壅滞。元虚状态同时促生痰湿瘀血等病理产物，且削弱卫外抗邪能力，加剧气机阻滞。

③元虚相火失衡。元气与相火在生理状态下维持动态平衡。《素问·天元纪大论篇》曰：“君火以明，相火以位。”相火以潜藏守位为常，具有维持体温、推动脏腑功能、促进精气血化生等作用[32]。朱丹溪《格致余论》强调：“人非此火不能有生。”认为相火是生命活动的基础，但指出“相火易起，五性厥阳之火相扇则妄动”[33]。元气充盛则相火潜藏守位，若元气虚衰，相火失制则妄动：一方面因外邪、情志、起居饮食失调引动相火；另一方面气滞郁而化火，与相火同气相求加剧妄动。《脾胃论》揭示“火与元气不两立，一胜则一负”的矛盾关系，相火妄动进一步耗伤元气，形成病理循环。

3.2 脾元亏虚是乳酸生成过多的始动因素

脾元亏虚，“脾虚失运，湿浊内生”，其现代生物学本质与糖酵解亢进驱动的乳酸代谢紊乱直接对应[34-35]。脾虚证大鼠血清乳酸水平为（4.8±0.6）mmol/L，较对照组的（2.1±0.3）mmol/L显著升高2.3倍，滑膜组织乳酸脱氢酶A表达上调2.8倍，从分子层面证实“湿浊内生”即乳酸堆积的生物学实质[34]。“湿性黏滞，阻碍气机”通过缺氧微环境诱导的缺氧诱导因子-1α激活得以诠释：脾虚状态下滑膜局部氧分压降至＜5 mmHg，稳定蓄积的缺氧诱导因子-1α蛋白转录性上调葡萄糖转运体1及丙酮酸激酶M2型表达，导致葡萄糖摄取速率提升3.1倍，乳酸生成通量增高2.4倍[21，35]。病理性的乳酸堆积[RA滑液浓度达（8.2±1.3）mmol/L]形成微环境酸化（pH值6.8～7.0），激活酸敏感离子通道介导疼痛与组织损伤，对应中医“湿性黏滞阻碍气机”所致痹证[21]。临床研究显示，RA患者滑膜液乳酸浓度与疾病活动度呈显著正相关（r=0.78，P＜0.001），印证“湿浊程度决定痹证轻重”的传统理论[36]。乳酸堆积为组蛋白乳酸化修饰如H3K18la提供底物，通过p300/CBP酰基转移酶激活肿瘤坏死因子-α、白细胞介素-6等促炎基因，从而将脾虚湿浊的宏观病机与表观遗传调控的微观机制直接桥接，形成“脾虚失运→糖酵解亢进→乳酸累积→表观遗传重编程”的完整病理轴[19-20]。

3.3 肾元亏虚是乳酸清除障碍的病理基础

肾元不足在RA中体现为“肾虚精亏”“相火失潜”的核心病机，其现代生物学本质与线粒体功能障碍介导的乳酸清除障碍及炎症-骨破坏级联反应直接对应。肾阳虚模型显示线粒体氧化磷酸化功能严重受损，关键呼吸链复合体Ⅰ、Ⅲ、Ⅳ活性降低＞40%，导致丙酮酸向乙酰辅酶A转化受阻，迫使乳酸逆向堆积，这种代谢紊乱印证“肾失气化，水湿停滞”的中医病机，临床检测RA患者滑膜液乳酸/丙酮酸较健康组升高3.2倍[19，21]。同时，“相火失潜”对应NF-κB/NLRP3过度激活，乳酸通过G蛋白耦联受体81抑制cAMP/PKA信号，增强NLRP3炎症小体组装，胱天蛋白酶-1活化增高2.8倍，促进白细胞介素-1β成熟释放，该过程与乳酸化修饰协同形成恶性循环，H3K18la修饰直接开放白细胞介素-1β基因位点，使相火“妄动”转化为持续炎症损伤[20，36]。此外，“肾主骨”功能失调关联NF-κB受体活化因子配体/骨保护素系统失衡，乳酸通过H3K18la修饰上调RANKL基因转录（染色质可及性增高3.5倍），诱导破骨细胞分化活性提升220%（抗酒石酸酸性磷酸酶染色定量），抑制成骨细胞Ⅰ型胶原蛋白α1链表达降至正常组的38%，微观层面直接诠释“虚火灼络，骨损筋挛”的病机，微型计算机断层扫描显示骨侵蚀体积扩大4.3倍[37]。最终形成病机传导轴：肾元不足→线粒体氧化磷酸化障碍→乳酸清除受阻→相火妄动（NF-κB/NLRP3活化）+骨失所主（NF-κB受体活化因子配体/骨保护素失衡）→炎症-骨破坏恶性循环。

3.4 虚气留滞是构成RA微环境紊乱的枢纽环节

虚气留滞与乳酸化修饰共同驱动RA微环境的紊乱：①脾肾元气衰败导致气机升降失司，引发糖酵解异常亢进及滑膜局部乳酸堆积，后者通过组蛋白H3K18la乳酸化修饰激活促炎基因转录，诱导巨噬细胞M1极化并显著提升白细胞介素-1β、肿瘤坏死因子-α等促炎性细胞因子分泌[38]。②虚气留滞状态促进痰湿瘀血互结，在此状态下乳酸脱氢酶A活性异常升高，其介导的乳酸化修饰通过稳定缺氧诱导因子-1α，激活成纤维样滑膜细胞的侵袭表型，导致基质金属蛋白酶-3和血管内皮生长因子表达上调，加速关节软骨及骨侵蚀[39]。③元气虚损所致相火妄动表现为乳酸通过G蛋白耦联受体81抑制cAMP信号通路，打破Th17/调节性T细胞平衡，表现为白细胞介素-17分泌亢进而调节性T细胞关键转录因子Foxp3表达受抑制，最终导致免疫耐受崩溃[40]。

综上所述，虚气留滞理论与乳酸化修饰共同构成RA病理的枢纽，其中元气亏虚通过代谢重编程驱动炎症微环境形成，痰瘀、火郁等病理产物则对应乳酸化修饰对巨噬细胞、滑膜细胞及T淋巴细胞亚群的特异性调控，形成“元气-代谢-免疫”级联紊乱网络。

4 “脾-炎症-肾轴”的干预策略

4.1 “双元”驱动，强健气机：截断乳酸生成

RA早期治疗遵循“双元驱动，强健气机”原则，核心目标是通过健脾化湿抑制糖酵解途径，阻断乳酸生成源头。脾肾“双元”亏虚是疾病发生的根本，而糖酵解亢进导致的乳酸堆积可加剧虚气留滞的病理状态。代表方剂采用四君子汤合四妙散化裁，其中党参、白术通过增强线粒体氧化磷酸化功能，促进葡萄糖有氧代谢，减少糖酵解依赖[40]；黄柏、苍术则靶向抑制糖酵解关键限速酶己糖激酶2和丙酮酸激酶M2型的表达，调控糖代谢流向[41]。药理研究显示，苍术的有效成分苍术苷可显著降低乳酸脱氢酶A活性达40%，直接减少丙酮酸向乳酸的转化，从而截断乳酸生成链条[42]。这种“双元”协同干预既符合“培元固本”，又实现“除湿通元”祛邪，从代谢源头缓解关节微环境的酸性负荷[43-44]。

4.2 “双元”为核，打靶复元：调节乳酸化修饰

RA中期治疗遵循“双元为核，打靶复元”原则，提出以补肾填精增强氧化代谢能力，活血通络调节表观遗传异常，重点调控乳酸化修饰这一关键病理环节。代表方药六味地黄丸联合桃红四物汤，前者中熟地黄、山萸肉配伍，可通过激活PGC-1α信号通路促进线粒体生物合成，改善肾元亏虚导致的能量代谢障碍[45]；后者中丹参、红花配伍，可抑制p300乙酰转移酶活性，减少组蛋白乳酸化修饰，从而逆转成纤维细胞的炎症转化[46]。同时创新性靶向干预包括小檗碱直接抑制p300乙酰转移酶活性以阻断乳酸介导的H3K18la修饰减轻关节滑膜炎症，以及白藜芦醇上调SIRT3去酰化酶表达增强乳酸化修饰清除效率，从而恢复T淋巴细胞代谢稳态[47-48]。

4.3 “双元”互赞，扶正调态：重塑免疫稳态

RA后期治疗遵循“双元互赞，扶正调态”原则，通过脾肾同补重建代谢-免疫平衡体系。代表方剂金匮肾气丸合参苓白术散中，附子、肉桂通过激活Nrf2抗氧化通路，减轻氧化应激损伤[49]；茯苓、薏苡仁则通过调节肠道菌群-短链脂肪酸轴改善肠黏膜屏障功能[50]。在微环境重塑层面，黄芪多糖通过TGF-β/Smad3信号通路促进调节性T细胞分化，有效抑制过度免疫反应[51]。这种整合治疗策略不仅契合“固本培元”的治则，而且通过调控乳酸代谢重编程纠正Th17/调节性T细胞失衡，最终实现免疫稳态的重建，体现中医“元气-相火”动态平衡理论在现代代谢免疫学中的科学内涵[52-53]。

综上所述，从脾肾“双元”角度阐释乳酸化修饰在RA中的作用，不仅深化中医脾肾失济的科学内涵，也为开发代谢-表观遗传靶向治疗提供理论支撑。基于“脾-炎症-肾轴”的干预作用凸显中医整体调态优势，助力RA精准防治。

利益冲突声明：本文所有作者均声明不存在利益冲突。

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【作者机构】	中国中医科学院望京医院风湿病科；北京中医药大学研究生院
【分类号】	R593.22
【基金】	北京市自然科学基金面上项目（7242261）首都卫生发展科研专项项目（首发2024-1-4162）中国中医科学院望京医院高水平中医医院建设项目（WJZJ-202319）。

从“双元”学说探讨乳酸化修饰对类风湿关节炎免疫微环境的影响及“脾-炎症-肾轴”干预作用

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