DOI:10.20047/j.issn1673-7210.25081373
中图分类号:R285
王建, 雷根平, 任雨雨, 赵永顺
| 【作者机构】 | 陕西中医药大学第一临床医学院; 陕西中医药大学附属医院肾病科 |
| 【分 类 号】 | R285 |
| 【基 金】 | 国家自然科学基金面上项目(82174335) 陕西省重点研发计划“新冠肺炎疫情防控科研攻关应急专项”项目(2022ZDXM-SF-05) 陕西省高校黄大年式教师团队项目(陕教函〔2023〕668号)。 |
枸杞入药部位为茄科植物枸杞的干燥成熟果实,其药性甘、平,归肝、肾二经,核心功效为滋补肝肾、益精明目[1]。《神农本草经》[2]曰:“枸杞味苦寒。主五内邪气,热中,消渴,周痹。久服,坚筋骨,轻身不老。”其被列为上品。现代药理研究显示,枸杞不仅有助于抗氧化、抗炎、免疫调节,还具有抗衰老、抗肿瘤、保护视力等多种保健效果[3]。在长期的中医药医疗实践中,形成由两种中药固定搭配,用于特定治疗目的的药对组合。药对理论来源于《神农本草经》的“七情和合”,可体现经方用药的辨证特色[4]。枸杞与他药配伍,不仅增强自身的滋补效果,而且扩展其应用范围,因此深入研究枸杞及其药对的药理作用具有重要意义。本文系统梳理近年来有关枸杞的相关文献,总结枸杞常用药对药理学研究进展,为枸杞药对合理配伍提供可靠的理论依据。
枸杞的主要成分包括枸杞多糖、类胡萝卜素、生物碱、微量元素等[5]。枸杞真伪鉴别可依靠枸杞多糖含量,枸杞多糖中的葡萄糖、阿拉伯糖及半乳糖醛酸可作为枸杞的标志性单糖,有助于枸杞的质量控制研究[6]。枸杞的生物碱包括有机胺类生物碱、杂环类生物碱及其他不同结构类型的生物碱,这些生物碱具有多种药理作用,是枸杞能发挥药理作用的关键成分[7]。枸杞中类胡罗卜素成分可分为游离型、类胡萝卜素酯化衍生物、类胡萝卜素糖苷化衍生物[8]。枸杞黄酮可分为7个亚类,这些亚类中含量最多的包含槲皮素、芦丁和山柰酚等[9]。枸杞的化学成分是发挥药理作用的物质基础,对枸杞药理作用有决定性影响。
枸杞的抗氧化机制与减少活性氧产生、干预线粒体损伤、调节氧化通路等有关。铬具有肝毒性,能使肝脏发生氧化应激而引起肝损伤,经枸杞多糖预处理能改善大鼠肝组织学结构和3-硝基酪氨酸含量,且导致血浆中的谷胱甘肽含量提高,肝脏总抗氧化能力增强[10]。氧化应激不仅使β-淀粉样蛋白过量长生,而且降低β-淀粉样蛋白的清除效率,最终导致阿尔茨海默病的发生。枸杞提取物可有效延缓β-淀粉样蛋白诱导的CL2006菌株麻痹,且作用于SKN-1介导的抗氧化系统抑制过量活性氧的产生,还可通过线粒体途径诱导促卵泡激素受体-1介导的线粒体未折叠蛋白反应激活降低β-淀粉样蛋白水平,从而发挥对阿尔茨海默病的治疗作用[11]。
枸杞能保护雄性和雌性实验鼠的生殖系统,调节相关生殖激素水平,发挥改善生殖能力的作用。高原低氧环境导致雌性大鼠卵巢和子宫发生病理损伤,枸杞多糖能通过调控钙通道、PI3K/Akt、MAPK、HIF-1、Rap1等信号通路使大鼠子宫内膜上皮细胞恢复至紧密排列状态,且让大鼠卵巢的闭锁卵泡减少[12]。卵巢早衰小鼠的卵泡数量减少和卵泡成熟障碍,枸杞多糖可改善这一病理状态,还能降低血清促卵泡激素和黄体生成素水平,使发情周期恢复正常,增强小鼠的繁殖能力[13]。雷公藤甲素可破坏雄性小鼠的与精子质量、睾丸组织结构,对其生殖能力造成损伤,枸杞多糖可减少小鼠睾丸组织氧化物产生以减轻氧化应激损伤,提高精子质量,促使睾丸组织细胞排列正常[14]。
转录共激活因子Yes相关蛋白1是调控肝细胞增殖与肝脏再生的关键分子,在急性肝损伤如药物性肝损伤、急性肝炎早期发挥核心保护作用。王佩佩等[15]研究显示,枸杞多糖能调控Hippo信号通路,并上调Yes相关蛋白1的表达,从而改善小鼠肝细胞损伤。铅中毒导致小鼠的肾功能下降,肾组织出现病变,枸杞多糖对铅诱导的小鼠肾损伤具有显著保护效果,其机制与增强肾组织细胞自噬、减少肾组织凋亡有关[16]。综上所述,枸杞的滋补肝肾功效可能与其保护肝肾细胞或组织有关。
枸杞通过保护人视网膜微血管内皮细胞及视网膜结构发挥保护视力的作用。人视网膜微血管内皮细胞是构成视网膜微血管壁的核心细胞类型,在维持视网膜正常血供、屏障功能及视觉稳态中发挥关键作用,也是糖尿病视网膜病变、年龄相关性黄斑变性等视网膜血管性疾病的重要病理靶点。枸杞多糖能促进人视网膜微血管内皮细胞增殖,通过抑制NLRP3/Caspase-1信号通路的激活调控人视网膜微血管内皮细胞焦亡的发生[17]。枸杞提取物通过减少活性氧的产生以抑制视网膜组织氧化应激反应,并发挥对视网膜结构的保护作用,减轻压力性损伤导致的视神经受损[18]。
肿瘤细胞的异常增殖是肿瘤发展的重要环节,枸杞中的枸杞多糖及枸杞活性糖肽可通过干预这一过程发挥抗肿瘤作用。孙云龙等[19]研究显示,当枸杞多糖浓度在200 mg/L时可抑制胃癌细胞、人肝癌细胞及白血病细胞的增殖能力。采用酒精水沉淀法从枸杞果实中提取分离出的枸杞活性糖肽可干预黑色素瘤(B16细胞)的增殖,使B16细胞的细胞周期停滞于G0/G期,并导致活性氧积累,其机制可能与活性氧介导的p38MAPK、Akt信号通路激活诱导癌细胞凋亡有关[20]。
枸杞有效成分中的枸杞多糖具有显著免疫调节作用,可能通过作用于巨噬细胞实现[21]。肠上皮细胞是肠道发挥吸收功能的重要部位,枸杞多糖只有通过肠上皮细胞吸收后,才能影响巨噬细胞免疫作用的发挥。利用Caco-2细胞单层(模拟肠上皮)细胞模型从细胞层面证明枸杞多糖经小肠口服吸收的可能性及其可能的吸收机制,即枸杞多糖主要通过网格蛋白依赖的内吞途径从肠上皮细胞吸收进入巨噬细胞,并在巨噬细胞发挥免疫调节作用[22]。
枸杞除具有上述作用外,还具有保护神经、抗疲劳、调脂等作用。大脑神经的退化与铁死亡有关,枸杞多糖可通过SLC7A11/GPX4信号通路干预铁死亡途径发挥大脑神经保护作用[23]。枸杞的抗疲劳作用可能与补充小鼠肝糖原、加快血乳酸清除速度及减少尿素氮的生成有关,并能显著增强体内超氧化物歧化酶活性,提高小鼠的运动耐力,从而发挥抗疲劳作用[24]。黑果枸杞中总黄酮能有效降低高脂SD大鼠体质量及肝指数,升高肝组织中高密度脂蛋白浓度,并降低低密度脂蛋白浓度,从而发挥调血脂作用,但具体机制尚未明确[25]。
枸杞和黄芪冻干粉配伍能增强小鼠抗体生成能力,提高自然杀伤细胞活性及腹腔巨噬细胞吞噬功能,从而发挥增强免疫的作用[26]。巨噬细胞是机体免疫的第一道防线,含有黄芪枸杞成分的蒲公英黄芪枸杞汤对二硝基氟苯诱导迟发型超敏反应小鼠模型具有增强其变态反应程度和巨噬细胞吞噬功能的作用[27]。水提醇沉工艺能实现中药有效成分与杂质分离,该技术可将黄芪、枸杞子有效成分分离并制成口服液,进行毒性及耐缺氧实验,显示该口服液可增加耐缺氧能力,即增强黄芪的补气作用[28]。枸杞和黄芪提取物能提升藏猪肝抗氧化能力,增强肝脏超氧化物歧化酶1活性、总抗氧化能力、过氧化氢酶活性,网络药理学证实枸杞和黄芪提取物抗氧化作用机制与通过“过氧化物酶体抗氧化-氧化应激”信号通路调控藏猪肝脏的抗氧化和抗应激能力有关[29]。两药协同可增强免疫及抗氧化能力,与枸杞补肝肾和黄芪补气理论契合。
眼轴过长是导致轴性近视的核心病理因素,枸杞-菊花药对水提取物能减慢眼轴的过度增长,还能保护视网膜组织结构,提高视网膜内多巴胺及褪黑素含量[30]。枸杞-菊花水提液能降低晶状体内过氧化物水平,提高过氧化氢酶活性和总抗氧化能力,激活晶状体抗氧化能力,从而发挥对晶状体的保护作用[31]。枸杞-菊花对视力的保护作用证实其养肝明目的疗效,但发挥作用的具体成分尚需进一步研究。
菟丝子-枸杞子可促进精子质量提升和睾丸组织修复,其作用机制可能与激活PI3K/Akt信号通路,上调PI3K、Akt、Bcl-2的表达,促进生精细胞增殖、抑制凋亡有关[32]。菟丝子-枸杞子还可促进生精细胞增殖、抑制凋亡,从而改善雷公藤多苷诱导的大鼠生精功能障碍[33]。菟丝子-枸杞子是临床常用治疗男性不育症的药对,这些研究证实两药合用对精子和睾丸组织的保护作用,为中医“补肾生精”理论治疗男性不育提供科学依据。未来对枸杞-菟丝子的研究应进一步深入具体成分层面,加强相关药理实验研究,促进该药对的临床新药转化。
枸杞子-五味子治疗注意缺陷多动障碍具有多成分、多靶点、多通路的作用特点,其可通过调控类固醇激素代谢、神经递质代谢、中枢神经系统调节及免疫调节等通路治疗注意缺陷多动障碍,且肌苷、睡茄素A、东莨菪内酯、五味子木脂素是治疗注意缺陷多动障碍的关键有效成分[34]。枸杞-五味子保护放射性肝损伤与调节化学致癌-受体激活、脂质与动脉粥样硬化、PI3K/Akt、MAPK、凋亡等信号通路有关[35]。五味子能宁心安神,酸可养肝,枸杞子与其搭配,可扩展枸杞子-五味子的治疗作用。上述实验印证在中医理论指导下枸杞子-五味子疗效果的药理作用科学依据,有助于中医理论和现代药理的有机结合。
枸杞-黄精配伍即《圣济总录》所载二精丸,具有补肝肾精气的作用,常用于肝肾阴虚证。二精丸可提高小鼠腓肠肌快肌纤维含量,上调肌球蛋白重链1mRNA表达,并下调肌球蛋白重链7mRNA表达,以增强肌少症小鼠的运动功能,其作用机制与调控AMPK、SIRT1、PGC-1α信号通路有关[36]。生理状态下雌激素能促进记忆形成与保持,若过低则损伤记忆功能。二精丸可上调肾阴虚阿尔茨海默病大鼠脑内海马雌激素β受体表达,提高雌激素水平,从而增强肾阴虚阿尔茨海默病大鼠的学习记忆能力[37]。提示枸杞-黄精能改善肝肾阴虚证相关症状,仍缺乏细胞研究及大规模临床验证证实其可靠性。
女性患者诸多妇科疾病与内分泌失调有重要联系。血清泌乳素异常升高可导致女性月经紊乱,出现月经量减少,严重则导致闭经、不孕等。由当归和枸杞为主要药物成分的当归枸杞子汤具有调节女性内分泌环境、降低血清泌乳素的作用,减轻高泌乳素血症对女性患者的不利影响[38]。胰岛素抵抗使机体处于高胰岛素血症状态,进一步刺激卵巢分泌过多雄激素,最终形成多囊卵巢综合征。枸杞和当归是治疗多囊卵巢综合征的高频药物,也是治疗多囊卵巢综合征的核心药对,但具体的有效成分和作用机制还需进一步研究[39]。此外,加味当归补血汤(即当归补血汤加枸杞)还能增强脾细胞活性、改善淋巴细胞功能、促进辅助性T细胞功能恢复,以提高免疫缺陷小鼠的免疫功能[40]。上述研究基于当归和枸杞组成的方剂基础上,药理作用的产生可能与方剂整体配伍有关,未来可加强药对自身的研究。
枸杞是常用的滋补肝肾类中药,成分以枸杞多糖、生物碱、黄酮类为主,具有多种药理作用。枸杞的现代药理作用包括抗氧化、保护生殖、保护肝肾、保护视力、抗肿瘤、调节免疫等。枸杞药对以补益肝肾为核心,通过药对配伍可扩展枸杞在临床的应用范围。目前研究集中于枸杞的药理作用,对枸杞药对配伍后的药理作用研究内容较少,且含有枸杞药对的成药相关研究实验也较少。未来有关枸杞的研究应将中医传统理论与现代药理技术结合,对枸杞展开更深入的剖析,为枸杞及其药对的临床使用提供更科学的依据。
利益冲突声明:本文所有作者均声明不存在利益冲突。
[1] 国家药典委员会. 中华人民共和国药典[M]. 北京:中国医药科技出版社,2020.
[2] 佚名. 神农本草经[M]. 广州:广东科学技术出版社,2021.
[3] 张敏,岳坤,姜交华,等. 枸杞子及其有效成分的药理作用研究进展[J]. 药物评价研究,2023,46(7):1611-1619.
[4] 王嘉俊,李双蕾,李梦瑶. 中药药对的现代认识与研究[J].中医杂志,2016,57(8):701-704.
[5] 张雪燕,戴瑜婷,王艺璇,等. 枸杞化学成分和药理作用研究进展及质量标志物的预测分析[J]. 中华中医药学刊,2024,42(1):174-183,260.
[6] 王园,吴梦琪,张文清,等. HPLC结合化学计量学的枸杞多糖指纹图谱研究[J]. 中药材,2019,42(7):1572-1577.
[7] 刘建飞,巩媛,杨军丽,等. 枸杞属植物中生物碱类成分研究进展[J]. 科学通报,2022,67(Z1):332-350.
[8] 纪梦衫,魏文君,张凯笑,等. 枸杞中类胡萝卜素类成分的研究进展[J]. 华西药学杂志,2024,39(1):99-102.
[9] 颜永辉,刘杰,马云,等. 枸杞黄酮的提取工艺和生物学功能及其在动物生产中的应用[J]. 动物营养学报,2025,37(6):3573-3584.
[10] VITTORIA V M,VALERIA P,DOMENICO G S,et al.Possible antioxidant effect of Lycium barbarum polysaccharides on hepatic cadmium-induced oxidative stress in rats [J]. Environ Sci Pollut Res Int,2017,24(3):2946-2955.
[11] MENG J,LV Z,GUO MM,et al. A Lycium barbarum extract inhibits β-amyloid toxicity by activating the antioxidant system and mtUPR in a Caenorhabditis elegans model of Alzheimer’s disease [J]. FASEB J,2022,36(2):e22156.
[12] 张晓静,钟艳,牟宏芳,等. 枸杞多糖改善高原低氧环境雌性大鼠生殖损伤的机制研究[J]. 四川大学学报(医学版),2024,55(6):1477-1484.
[13] ZHENG H L,LIANG X F,ZHOU H L,et al. Integrated gut microbiota and fecal metabolome analyses of the effect of Lycium barbarum polysaccharide on D-galactoseinduced premature ovarian insufficiency [J]. Food Funct,2023,14(15):7209-7221.
[14] 王泽朝,何文莹,常青,等. 枸杞多糖治疗雷公藤甲素诱导雄性小鼠生殖损伤的作用研究[J]. 中国畜牧兽医,2023,50(9):3719-3729.
[15] 王佩佩,岳云,曹丽翠,等. 枸杞多糖对Hcy诱导的小鼠肝细胞损伤的保护作用及其机制[J]. 解放军医学杂志,2024,49(5):542-549.
[16] XIE W,CHEN H G,CHEN R H,et al. Intervention effect of Lycium barbarum polysaccharide on lead-induced kidney injury mice and its mechanism:a study based on the PI3K/Akt/mTOR signaling pathway [J]. J Ethnopharmacol,2023,319(Pt 2):117197.
[17] 张乐颖,王苏涵,秦婷婷,等. 枸杞多糖通过调控NLRP3/Caspase-1通路在抑制高糖诱导的HRMEC损伤中的作用[J]. 眼科新进展,2024,44(11):857-862.
[18] 李洪英,谷景义,黎永桁,等. 枸杞提取物对视神经挤压损伤后小鼠视网膜的保护作用[J]. 暨南大学学报(自然科学与医学版),2024,45(6):559-572.
[19] 孙云龙,庞博,刘鑫,等. 枸杞多糖体外抗肿瘤及免疫学[J]. 中国老年学杂志,2018,38(20):5057-5059.
[20] QI J H,QI X L,CHEN H Y,et al. Preparation of Lycium Barbarum active glycopeptide and investigation of its apoptotic effects on melanoma [J]. Anticancer Agents Med Chem,2023,24(2):132-145.
[21] DENG Y,XIE J,L ZHEN,et al. Synergistic immunomodulatory effect of complex polysaccharides from seven herbs and their major active fractions [J]. Int J Biol Macromol,2020,165:530-541.
[22] FENG L,XIAO X,LIU J,et al. Immunomodulatory effects of Lycium barbarum polysaccharide extract and its uptake behaviors at the cellular level [J]. Molecules,2020,25(6):1351.
[23] 邱政皓,马雅萍,马昌盛,等. 枸杞多糖通过SLC7A11/GPX4通路抑制铁死亡减轻小鼠脑缺血再灌注损伤[J].神经解剖学杂志,2024,40(5):607-612.
[24] 胡云峰,李岢祎,胡开蕾,等. 熟制枸杞提取物抗疲劳效果研究[J]. 食品研究与开发,2022,43(4):29-33.
[25] 艾克山·吾拉木,谭扬扬,古丽巴哈尔·卡吾力. 黑果枸杞中总黄酮的降脂活性研究[J]. 新疆医科大学学报,2019,42(8):1063-1067.
[26] 陈垚. 茯苓、枸杞、黄芪提取物和海参冻干粉配伍增强免疫力作用的实验研究[J]. 中医临床研究,2021,13(1):1-5.
[27] 梁南,曹继刚. 蒲公英黄芪枸杞汤对小鼠免疫功能的影响[J]. 中国民族民间医药,2010,19(13):35-36.
[28] 毕春红. 黄芪枸杞子口服液的试制和研究[J]. 齐齐哈尔医学院学报,2006,27(7):835.
[29] HAO Z,ZHEN L,HUO J J,et al. Effects of Chinese wolfberry and Astragalus extract on the antioxidant capacity of Tibetan pig liver [J]. PLoS One,2021,16:e0245749.
[30] 王颖异,朱悦,王育良,等. 枸杞子-菊花药对提取物对豚鼠光源性近视模型的影响及机制研究[J]. 南京中医药大学学报,2024,40(8):785-794.
[31] 章海风,陈敏,路新国,等. 枸杞菊花水提液对老年大鼠晶状体抗氧化能力的影响[J]. 中国老年学杂志,2012,32(8):1628-1630.
[32] 邓省,李海松,王彬,等. 基于PI3K/Akt信号通路探讨菟丝子-枸杞子对少弱精子症大鼠增殖凋亡相关蛋白的影响[J]. 中华中医药杂志,2023,38(2):795-799.
[33] GUAN S Q,ZHU Y T,WANG J S,et al. A combination of Semen Cuscutae and Fructus Lycii improves testicular cell proliferation and inhibits their apoptosis in rats with spermatogenic dysfunction by regulating the SCF/c-kit/PI3K/Bcl-2 pathway[J]. J Ethnopharmacol,2020,251:112525.
[34] 吴静静,邓家琳,于庆洋,等. 基于网络药理学对枸杞子-五味子治疗注意缺陷多动障碍的机制探究[J]. 世界中医药,2021,16(3):397-403.
[35] 李建华,刘沛瑶,王志鹏,等. GEO芯片分析联合网络药理学探讨五味子-枸杞子保护放射性肝损伤的机制研究[J]. 天然产物研究与开发,2023,35(6):1057-1067.
[36] 颜鸿宇,李扬,郑力铭,等. 二精丸对肌少症小鼠运动功能的影响及作用机制[J]. 世界中医药,2025,20(18):3230-3236.
[37] 陈耀辉,燕波,官扬,等. 二精丸对去卵巢+D-半乳糖联合Aβ1-40致肾阴虚AD大鼠学习记忆能力的影响[J]. 中药新药与临床药理,2019,30(12):1421-1427.
[38] 郑慕阳,钟柏茹,罗世东,等. 中药当归枸杞子汤调节高泌乳素血症临床观察[J]. 蛇志,2014,26(1):45-46,51.
[39] 宋亚南,邓艳芳,屈乐,等. 基于数据挖掘的多囊卵巢综合征现代临床用药规律探析[J]. 世界中西医结合杂志,2014,9(1):1-4.
[40] 殷金珠,李志新,白惠卿,等. 加味当归补血汤及枸杞子对TH细胞缺陷小鼠的实验治疗[J]. 北京医科大学学报,1994(1):10-12.
Research progress on pharmacology of Lycii Fructus and its couplet medicines
王建(1998-),男,陕西中医药大学第一临床医学院2023级中医全科专业在读硕士研究生,主要从事内科常见疾病的诊断与治疗研究工作。
X