DOI:10.20047/j.issn1673-7210.25081340
中图分类号:R575.5
尹娜, 侯娜娜, 薛小艳, 赵星依, 迟戈夫
| 【作者机构】 | 内蒙古医科大学附属医院全科医学科 |
| 【分 类 号】 | R575.5 |
| 【基 金】 | 中央引导地方科技发展资金项目(2022ZY0182)。 |
代谢相关脂肪性肝病(metabolism-associated fatty liver disease,MAFLD)是一种基于肝脂肪变性的多系统代谢功能障碍疾病,患病率约为39%,影响全球1/3以上的人口[1]。MAFLD定义强调与肥胖、2型糖尿病(type 2 diabetes mellitus,T2DM)和血脂异常等心脏代谢危险因素的密切关系。有研究表明,MAFLD患者心血管疾病的发病率是非MAFLD的2倍以上[2]。心血管疾病被认为是MAFLD患者最常见的死亡原因,其中缺血性心血管病(ischemic cardiovascular diseases,ICVD)死亡占主要原因[3-4]。因此,早期应用ICVD危险评分评估心血管疾病发病风险至关重要[5]。
谷氨酰转肽酶(gamma-glutamyl transpeptidase,GGT)是含巯基的线粒体酶,主要被视作肝功能的指标,其升高所致的氧化应激是心血管疾病发生的重要诱因。一项关于T2DM患者的研究发现血清GGT浓度升高与心血管疾病和全因死亡率相关[6]。而高密度脂蛋白胆固醇(high-density lipoprotein cholesterol,HDL-C)是一种典型的脂质相关生物标志物,具有抗炎、抗氧化的功能,在动脉粥样硬化过程中起着重要的保护作用。因此,GGT/HDL-C可能与MAFLD和心血管疾病风险存在相关性。目前关于GGT/HDL-C、MAFLD与ICVD风险关系的研究较少。本研究通过多因素logistic回归分析GGT/HDL-C与MAFLD及ICVD风险的关系,以期为MAFLD和心血管疾病的共同防治提供参考依据。
采用便利抽样法,选取2023年9月至2024年9月内蒙古医科大学附属医院的体检人员为研究对象。纳入标准:①临床资料完整;②年龄35~59岁。排除标准:①近期口服降脂或抗氧化药物;②其他导致脂肪肝的疾病包括病毒性肝炎、药物性肝病、自身免疫性肝病等;③目前已明确诊断心血管疾病和既往发生心血管事件;④妊娠期和哺乳期妇女。诊断标准:MAFLD诊断依据《代谢相关脂肪性肝病的新定义:国际专家共识声明》[1];心血管疾病风险评估依据ICVD 10年发病危险度评估表[5]。最终纳入研究对象2 114例。本研究已通过内蒙古医科大学附属医院医学伦理委员会批准(KY2023082)。
收集研究对象的性别、年龄、吸烟情况(每天至少吸1支,且连续吸烟 ≥1年定义为“是”)、饮酒情况(每周乙醇摄入总量:女性>70 g、男性>140 g定义为“是”)、有无糖尿病史等。由专业的医护人员测量身高、体质量、腰围(waist circumference,WC)、收缩压(systolic blood pressure,SBP)、舒张压(diastolic blood pressure,DBP),并计算体质量指数(body mass index,BMI)。所有研究对象禁食8~10 h后于体检中心抽取空腹静脉血,进行检测GGT、HDL-C、天冬氨酸转氨酶(aspartate aminotransferase,AST)、同型半胱氨酸(homocysteine,Hcy)、碱性磷酸酶(alkaline phosphatase,ALP)、丙氨酸转氨酶(alanine aminotransferase,ALT)、血肌酐(serum creatinine,Scr)、血尿酸(serum uric acid,SUA)、甘油三酯(triglycerides,TG)、低密度脂蛋白胆固醇(low-density lipoprotein cholesterol,LDL-C)、总胆固醇(total cholesterol,TC)、糖化血红蛋白(glycosylated hemoglobinA1c,HbA1c)、空腹血糖(fasting blood glucose,FBG)等。在空腹状态下行腹部彩超检查,诊断受检者是否存在脂肪肝。
根据ICVD危险度评估表进行评估,该量表是结合我国心血管疾病流行情况,以ICVD为终点事件随访15年所得的简易评估表,分性别根据量表对年龄、BMI、TC、SBP、有无吸烟和糖尿病等6个危险因素给予评分,将6个危险因素的评分相加求和得出总分,根据总分得出相应的10年ICVD绝对危险,分值越高说明心血管疾病风险越高[5]。
根据腹部超声检查结果及MAFLD诊断标准将研究对象分为MAFLD组(878例)和非MAFLD组(1 236例)。根据GGT/HDL-C四分位数将研究对象分为Q1组(GGT/HDL-C ≤12.61,530例)、Q2组(12.61<GGT/HDL-C ≤22.82,528例)、Q3组(22.82<GGT/HDL-C ≤39.28,528例)、Q4组(GGT/HDL-C >39.28,528例)。根据ICVD发病危险度评估表将研究对象分为低危组(ICVD绝对危险 ≤5%,1 764例)、中危组(5%<ICVD绝对危险 ≤10%,316例)和高危组(ICVD绝对危险>10%,34例),将高危组与中危组合并分析,分为低危组及中高危组。
运用SPSS 26.0统计学软件进行数据分析。正态性检验采用Shapiro-Wilk检验,符合正态分布的计量资料采用均数±标准差
表示,比较采用t检验;不符合正态分布的计量资料采用中位数(M)和四分位数(P25,P75)表示,比较用Mann-Whitney U检验,多组间比较采用Kruskal-Wallis H检验。计数资料采用例数和百分率[例(%)]表示,比较采用χ2检验。将单因素分析差异有统计学意义的变量纳入到多因素logistic逐步回归分析探索MAFLD、ICVD风险的影响因素。采用单因素及多因素logistic回归分析GGT/HDL-C、MAFLD与ICVD中高风险的关联性。以P<0.05为差异有统计学意义。
MAFLD组和非MAFLD组在性别、ICVD 10年风险占比、年龄、吸烟、饮酒、BMI、WC、SBP、DBP、TC、HDL-C、LDL-C、TG、FBG、HbA1c、Scr、SUA、GGT、ALP、ALT、AST、Hcy、GGT/HDL-C比较,差异有统计学意义(P<0.05)。见表1。
表1 MAFLD组和非MAFLD组基本特征比较
注 MAFLD:代谢相关脂肪性肝病;ICVD:缺血性心血管病;BMI:体质量指数;WC:腰围;SBP:收缩压;DBP:舒张压;TC:总胆固醇;HDL-C:高密度脂蛋白胆固醇;LDL-C:低密度脂蛋白胆固醇;TG:甘油三酯;FBG:空腹血糖;HbA1c:糖化血红蛋白;Scr:血肌酐;SUA:血尿酸;ALP:碱性磷酸酶;ALT:丙氨酸转氨酶;AST:天冬氨酸转氨酶;Hcy:同型半胱氨酸;GGT/HDL-C:谷氨酰转肽酶/高密度脂蛋白胆固醇比值。1 mmHg=0.133 kPa。
项目MAFLD组(878例)非MAFLD组(1 236例)Z/χ2/t值P值性别[例(%)]151.327<0.001男655(74.60)592(47.90)女223(25.40)644(52.10)ICVD 10年风险[例(%)]139.980<0.001低危633(72.10)1 131(91.50)中高危245(27.90)105(8.50)年龄(岁,xˉ±s)48.95±7.3447.06±7.575.774<0.001吸烟[例(%)]234(26.65)85(6.88)156.665<0.001饮酒[例(%)]314(35.80)335(27.10)18.247<0.001 BMI(kg/m2,xˉ±s)27.59±3.1123.84±2.9727.990<0.001 WC(cm,xˉ±s)94.86±8.9583.67±9.5827.50<0.001 SBP(mmHg,xˉ±s)136.60±18.24124.01±18.5115.498<0.001 DBP(mmHg,xˉ±s)85.59±11.8077.67±11.7215.273<0.001 TC(mmol/L,xˉ±s)5.11±1.664.92±0.973.392<0.001 HDL-C(mmol/L,xˉ±s)1.17±0.501.36±0.349.807<0.001 LDL-C(mmol/L,xˉ±s)3.27±1.043.07±1.044.411<0.001 TG[mmol/L,M(P25,P75)]1.88(1.34,2.72)1.22(0.89,1.70)18.209<0.001 FBG(mmol/L,xˉ±s)5.83±1.935.05±1.3310.348<0.001 HbA1c(mmol/L,xˉ±s)6.23±1.095.80±0.7310.127<0.001 Scr(μmol/L,xˉ±s)74.41±14.9269.38±14.537.758<0.001 SUA(μmol/L,xˉ±s)379.48±88.06319.46±86.0815.647<0.001 GGT[U/L,M(P25,P75)]37.80(25.33,59.80)20.35(14.50,33.15)18.645<0.001 ALP[U/L,M(P25,P75)]70.00(59.00,82.00)63.00(51.00,77.00)8.889<0.001 ALT[U/L,M(P25,P75)]28.50(20.60,40.30)17.80(13.40,25.30)18.809<0.001 AST[U/L,M(P25,P75)]20.60(17.00,25.58)17.80(15.00,21.30)11.189<0.001 Hcy[μmol/L,M(P25,P75)]13.56(11.18,16.81)12.22(10.05,15.21)7.159<0.001 GGT/HDL-C[M(P25,P75)]33.96(21.55,55.17)15.49(10.16,27.34)20.475<0.001
对各变量进行多重共线性分析,结果显示方差膨胀因子均<5,不存在显著共线性。以是否患有MAFLD为因变量(赋值:否=0,是=1),将单因素分析中差异有统计学意义(P<0.05)的变量作为自变量进行多因素logistic回归分析,结果显示,年龄、性别、吸烟、WC、BMI、GGT、DBP、TG、FBG、ALT是MAFLD的危险因素(P<0.05),HDL-C是MAFLD的保护因素(P<0.05)。见表2。
表2 影响MAFLD发生的多因素logistic回归分析
注 MAFLD:代谢相关脂肪性肝病;BMI:体质量指数;WC:腰围;DBP:舒张压;TG:甘油三酯;HDL-C:高密度脂蛋白胆固醇;FBG:空腹血糖;;GGT:谷氨酰转肽酶;ALT:丙氨酸氨基转移酶。
项目βS.E.Waldχ2P值OR值(95%CI)方差膨胀因子年龄0.020.016.730.0101.02(1.01~1.04)1.13性别(男)0.630.1616.35<0.0011.87(1.38~2.53)1.80吸烟(是)0.580.1810.910.0011.79(1.27~2.52)1.25 BMI0.210.0351.84<0.0011.23(1.17~1.31)2.95 WC0.050.0125.62<0.0011.05(1.03~1.08)3.74 DBP0.020.0112.18<0.0011.02(1.01~1.03)1.35 TG0.210.0521.02<0.0011.24(1.13~1.36)1.19 HDL-C-0.450.1311.790.0010.64(0.50~0.83)1.14 FBG0.150.0416.13<0.0011.16(1.08~1.25)1.14 GGT0.280.099.930.0021.32(1.11~1.58)1.83 ALT0.560.0845.28<0.0011.75(1.49~2.06)1.56
以是否患有MAFLD为因变量(赋值:否=0,是=1),以GGT/HDL-C四分位数分组为自变量进行多因素logistic回归分析,结果显示,调整混杂因素后,GGT/HDL-C的仍是MAFLD的独立危险因素(P<0.05)。见表3。
表3 不同GGT/HDL-C分组与MAFLD关系的logistic回归分析
注 模型1未调整混杂因素;模型2在模型1的基础上调整年龄、性别、吸烟、体质量指数、舒张压、腰围;模型3在模型2的基础上进一步调整空腹血糖、甘油三酯、丙氨酸氨基转移酶。MAFLD:代谢相关脂肪性肝病;GGT/HDL-C:谷氨酰转肽酶/高密度脂蛋白胆固醇比值。
组别模型1模型2模型3OR值(95%CI)P值OR值(95%CI)P值OR值(95%CI)P值Q1组1.001.001.00 Q2组4.07(2.93~5.64)<0.0012.49(1.71~3.64)<0.0012.08(1.41~3.08) 0.001 Q3组9.62(6.97~13.27)<0.0014.42(2.99~6.54)<0.0012.83(1.87~4.29)<0.001 Q4组17.10(12.34~23.79)<0.0016.76(4.51~10.14)<0.0013.08(1.96~4.85)<0.001
低危组与中高危组性别、是否MAFLD、年龄、吸烟、饮酒、BMI、WC、SBP、DBP、TC、HDL-C、LDL-C、TG、FBG、HbA1c、Scr、SUA、GGT、ALP、ALT、AST、Hcy、GGT/HDL-C比较,差异有统计学意义(P<0.05)。见表4。
表4 不同ICVD风险组间临床资料比较
注 ICVD:缺血性心血管病;MAFLD:代谢相关脂肪性肝病;BMI:体质量指数;WC:腰围;SBP:收缩压;DBP:舒张压;Scr:血肌酐;TG:甘油三酯;TC:总胆固醇;LDL-C:低密度脂蛋白胆固醇;HbA1c:糖化血红蛋白;SUA:血尿酸;FBG:空腹血糖;ALT:丙氨酸氨基转移酶;Hcy:同型半胱氨酸;ALP:碱性磷酸酶;AST:天冬氨酸氨基转移酶;GGT/HDL-C:谷氨酰转肽酶/高密度脂蛋白胆固醇比值。1 mmHg=0.133 kPa。
项目低危组(1 764例)中高危组(350例)Z/χ2/t值P值性别[例(%)]89.55<0.001男961(54.48)286(81.71)女803(45.52)64(18.29)MAFLD[例(%)]139.98<0.001是633(35.88)245(70.00)否1 131(64.12) 105(30.00)年龄(岁,xˉ±s)46.57±7.3454.27±4.7125.13<0.001吸烟[例(%)]75(4.25)244(69.71)976.79<0.001饮酒[例(%)]505(28.64)144(41.14)21.44<0.001 BMI(kg/m2,xˉ±s)24.94±3.4127.70±3.3013.87<0.001 WC(cm,xˉ±s)86.76±10.3596.19±9.7315.72<0.001 SBP(mmHg,xˉ±s)123.74±15.50156.93±12.1044.57<0.001 DBP(mmHg,xˉ±s)78.79±11.4191.92±11.2319.72<0.001 TC(mmol/L,xˉ±s)4.96±1.355.19±1.003.000.003 HDL-C(mmol/L,xˉ±s)1.31±0.431.17±0.356.16<0.001 LDL-C(mmol/L,xˉ±s)3.11±0.993.39±1.274.59<0.001 TG[mmol/L,M(P25,P75)]1.39(1.00,2.01)1.81(1.29,2.58)8.30<0.001 FBG(mmol/L,xˉ±s)5.17±1.386.42±2.369.54<0.001 HbA1c(mmol/L,xˉ±s)5.85±0.796.63±1.2111.49<0.001 Scr(μmol/L,xˉ±s)70.66±14.7675.54±14.955.64<0.001 SUA(μmol/L,xˉ±s)338.92±93.07371.94±79.626.88<0.001 GGT[U/L,M(P25,P75)]25.00(16.00,42.70)34.80(24.60,49.98)8.15<0.001 ALP[U/L,M(P25,P75)]65.00(53.75,80.00)69.00(60.00,82.00)4.37<0.001 ALT[U/L,M(P25,P75)]21.00(15.00,31.22)25.30(18.12,34.17)5.52<0.001 AST[U/L,M(P25,P75)]18.60(15.50,22.80)19.95(16.10,23.67)2.530.012 Hcy[μmol/L,M(P25,P75)]12.59(10.32,15.61)13.80(11.44,17.52)5.50<0.001 GGT/HDL-C[M(P25,P75)]20.48(11.64,36.94) 32.00(21.22,47.65)9.14<0.001
对各变量进行多重共线性分析,结果显示方差膨胀因子均<5,不存在显著共线性。以ICVD风险为因变量(赋值:低危=0,中高危=1),将单因素分析中差异有统计学意义(P<0.05)的指标作为自变量进行多因素logistic回归分析,结果显示性别、WC、TG、LDL-C是ICVD风险的影响因素(P<0.05)。见表5。
表5 影响ICVD风险的多因素logistic回归分析
注 ICVD:缺血性心血管病;WC:腰围;TG:甘油三酯;LDL-C:低密度脂蛋白胆固醇。
项目βS.E.Waldχ2P值OR值(95%CI)方差膨胀因子性别(女)-0.410.175.900.0150.66(0.47~0.92)1.18 WC0.080.01122.08<0.0011.09(1.07~1.10)1.19 TG0.070.043.730.0491.07(1.00~1.15)1.11 LDL-C0.200.0612.87<0.0011.22(1.09~1.35)1.02
以ICVD风险为因变量(赋值:低危=0,中高危=1),分别以GGT/HDL-C四分位数分组和MAFLD(赋值:否=0,是=1)为自变量进行多因素logistic回归分析,结果显示,调整混杂因素后,GGT/HDL-C、MAFLD仍是ICVD风险的影响因素(P<0.05)。见表6。
表6 GGT/HDL-C、MAFLD与ICVD风险的多因素logistic回归分析
注 模型1未调整混杂因素;模型2在模型1的基础上调整性别、年龄;模型3在模型2的基础上进一步调整甘油三酯、低密度脂蛋白胆固醇、腰围。ICVD:缺血性心血管病;MAFLD:代谢相关脂肪性肝病;GGT/HDL-C:谷氨酰转肽酶/高密度脂蛋白胆固醇比值。
项目模型1模型2模型3OR(95%CI)P值OR值(95%CI)P值OR值(95%CI)P值GGT/HDL-C Q1组1.001.001.00 Q2组3.60(2.24~5.79)<0.0012.60(1.55~4.36)<0.0012.29(1.33~3.95)0.003 Q3组6.82(4.32~10.74)<0.0014.11(2.47~6.83)<0.0012.80(1.63~4.81)<0.001 Q4组6.20(3.93~9.80)<0.0015.09(3.02~8.57)<0.0012.86(1.63~5.04)<0.001 MAFLD否1.001.001.00是4.17(3.25~5.35)<0.0013.30(2.50~4.36)<0.0011.96(1.44~2.67)<0.001
随着生活水平提高,不合理膳食、缺乏身体活动等不良生活方式流行,MAFLD的发病率逐年增高,已成为我国最常见的慢性肝病,不仅具有更高的肝事件风险,心血管疾病的发病率与死亡风险也显著升高[2,7-8]。炎症反应、氧化应激及代谢紊乱等是MAFLD发生和进展的关键因素。GGT可通过促进白三烯C4转化为白三烯D4参与炎症反应,也可通过催化谷胱甘肽代谢参与氧化应激过程从而促进MAFLD的进展[9]。反之,HDL分子通过阻止促炎因子、趋化因子合成和黏附分子表达减少发挥抗炎功能,通过抑制脂质和低密度脂蛋白氧化起到抗氧化作用,在肝脂肪变性中具有保护作用[10]。一项包含1 434例T2DM患者的研究表明,高水平的GGT/HDL-C是MAFLD的独立危险因素[11]。本研究发现,随着GGT/HDL-C水平升高,Q4组MAFLD的发生风险是Q1组的3.08倍,提示GGT/HDL-C是MAFLD的危险因素,与既往研究一致,但本研究对象为体检人群,具有普遍适用性。而且GGT/HDL-C对MAFLD有一定的预测价值,可为早期识别MAFLD患者提供参考。
多项研究表明,GGT参与心血管疾病的发生、发展[12-14];Kunutsor等[15]进行的29项队列研究涉及超过123万名参与者和20 406个心血管结局的结果显示,血清GGT水平与心血管疾病发生风险呈正相关。升高的GGT血清活性与T2DM、胰岛素抵抗、代谢综合征等多种心血管代谢危险因素相关,这些因素可能协同促进心血管疾病的发生。而HDL作为“血管的清道夫”,具有抗炎、抗氧化、逆向转运胆固醇及抗动脉粥样硬化的作用[16]。Jung等[17]开展的一项纳入27 643名入选者的队列研究显示在大都市地区,心血管疾病的患病率与GGT/HDL-C密切相关。本研究发现,中高危组与低危组比较,吸烟、饮酒者增多,血糖、血脂(HDL-C除外)及GGT/HDL-C水平升高,提示不良生活习惯、高血糖、高血脂在心血管疾病中的促进作用。随着GGT/HDL-C四分位数增加,ICVD风险明显增高,Q4组ICVD发生风险是Q1组的2.86倍,提示GGT/HDL-C是心血管疾病的危险因素,早期监测并控制GGT/HDL-C可能有助于减少心血管疾病的发生。
心血管疾病是MAFLD最常见的肝外表现和主要的死亡原因,给MAFLD患者的生存质量及预期寿命均带来严重威胁[18-21]。早期心血管疾病风险评估工具的筛查有利于心血管疾病的一级预防和健康管理[22]。本研究中MAFLD组患者ICVD中高危比例为27.90%高于非MAFLD组的8.50%,校正性混杂因素后,MAFLD组ICVD中高风险仍是非MAFLD组的1.96倍,由此可见,MAFLD患者有更高的心血管疾病风险。这可能与肝脂肪变性引起超重肥胖、血脂异常和胰岛素抵抗等代谢紊乱有关。肥胖促进血管紧张素受体的表达,增强交感神经的兴奋性,引起水钠潴留,导致血压水平上升,增加心血管疾病风险[23]。大量的脂质颗粒附着于血管内壁,形成动脉斑块,导致心血管疾病事件发生。研究表明,胰岛素抵抗也可能以多种方式影响微血管和大血管稳态,从而促进动脉粥样硬化[24]。但MAFLD促进心血管疾病发生的具体机制尚不清楚,今后还需要利用纵向研究探索MAFLD与心血管疾病风险之间的因果关系。临床应关注MAFLD患者的心血管疾病风险,对于中高危个体,应强化不良生活方式干预,必要时可进行相关治疗[25]。
本研究存在一定的局限性:本研究为单中心回顾性研究且通过评分评估心血管疾病风险,可能导致结果有偏倚,今后需开展大规模、多中心、前瞻性队列研究加以验证。
综上所述,MAFLD患者ICVD中高风险高于非MAFLD人群。GGT/HDL-C是MAFLD和ICVD的共同危险因素,具有一定的预测价值,为MAFLD和ICVD的早期识别和防治提供一个思路。
利益冲突声明:本文所有作者均声明不存在利益冲突。
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Relationship between gamma glutamyl transpeptidase/high-density lipoprotein cholesterol ratio and the risk of metabolism-associated fatty liver disease and cardiovascular disease
尹娜(1999.10-),女,硕士;研究方向:代谢相关脂肪性肝病。
[通讯作者] 迟戈夫(1968.5-),女,博士,主任医师;研究方向:慢性疾病管理。
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