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膝骨关节炎是临床最常见一类关节疾病，患者数量庞大，既威胁患者健康又制约社会发展。约50%的患者可并发膝关节滑膜炎症状，导致膝关节出现肿痛及活动障碍[1]。对于膝骨关节炎性滑膜炎的临床治疗，实践中普遍采用口服消炎镇痛药配合外敷膏药及关节腔注射。口服消炎镇痛药具有胃肠道不适等不良反应，关节腔注射作为有创操作容易增加感染风险，长期使用会增加软骨慢性损伤，而中医药治疗特别是外治法对此则有独特优势。三色敷膏是石氏伤科家传秘方，具有活血化瘀、消肿止痛、祛风除湿、补益肝肾之效，体现石氏伤外治法之精髓，适用于各种骨折、筋伤及骨病，起到促进骨折愈合、修复肌肉损伤、改善关节功能等作用，在长期的临床实践中，取得了良好的临床疗效[2]，但缺乏有效数据的支撑及双盲试验检验。本研究采用随机双盲安慰剂对照的研究方法，评价石氏三色敷膏治疗膝骨关节炎性滑膜炎的效果。

1 对象与方法

1.1 研究对象

根据主要疗效指标为西安大略和麦克马斯特大学骨关节炎指数（Western Ontario and McMaster Universities Osteoarthritis index,WOMAC）评分，采取优效性临床试验样本量估计，根据前期研究及文献结果[3]，可得治疗前后均数差约为26，标准差σ约为10，预设单侧α＝0.025，1－β＝0.9，优效性界值Δ取1/5对照组均数，治疗组与对照组例数比值K＝1，代入以下公式： pagenumber_ebook=65,pagenumber_book=60

，估算每组样本量约为40例，考虑临床20%脱落率，每组样本量需要50例，故本研究拟纳100例患者。选取2022年7月至2024年9月于龙华医院骨伤科门诊就诊的100例患者作为研究对象。参照《膝骨关节炎中医诊疗指南（2020年版）》[4]及《成人膝关节滑膜炎诊断与临床疗效评价专家共识》[5]拟定膝骨关节炎性滑膜炎的诊断标准：①近1个月内大多数时间膝痛；②年龄＞40岁；③晨僵＜30 min；④膝关节活动时有骨摩擦音；⑤膝关节区域可见肿胀；⑥膝关节胀痛或伴随闷胀感；⑦膝关节屈伸活动时胀痛或闷胀感明显加重；⑧查体可见局部肤温升高，按之有波动感；⑨浮髌试验阳性，或膝关节MRI检查发现膝关节有过量积液。符合①②⑤，同时再具备其他任何两项者，即可诊断为膝骨关节炎性滑膜炎。纳入标准：①符合以上诊断标准；②年龄40～70岁；③凯尔格伦-劳伦斯（Kellgren-Lawrence，K-L）分级属1～3级；④视觉模拟评分法（visual analogue scale，VAS）评分在4～7分。排除标准：①3个月内有膝关节腔注射或膝关节镜手术史；②单纯膝骨关节炎无滑膜炎、同时合并相关风湿免疫关节炎及恶性肿瘤、结核疾病；③有精神病史或阿尔茨海默病；④对外敷膏药过敏。患者签署知情同意书，并自愿参与本临床研究，本研究经上海中医药大学附属龙华医院伦理委员会审批（2022 LCSY015）。

根据随机数字表法将患者分为对照组和治疗组，各50例。两组性别、年龄、体质量指数（body mass index，BMI）、K-L分级比较，差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。见表1。

1.2 盲法设计

本研究采用双盲设计。研究相关人员（包括临床观察者、资料管理者及统计分析人员）和受试者均保持盲态。盲法分为两级：第一层级体现编号与处理间的映射关系，第二层级关系表现为处理组与代号的相互匹配。所有病例入组完成并经盲态核查后，对数据库进行锁定。随后进行第一级揭盲，明确各编号对应的组别代号，并据此开展统计分析及报告撰写。研究报告完成后，再行第二级揭盲，明确各代号对应的实际处理组。

1.3 研究方法

石氏三色敷膏（批号：沪药制字Z04170719）与其模拟剂，由上海中医药大学附属龙华医院制剂室及上海万仕诚药业有限公司统一制作提供。石氏三色敷膏[6]组成：紫荆皮与黄金子各40 g，全当归、西赤芍、大丹参、片姜黄、五加皮、宣木瓜、西羌活、川独活、香白芷、威灵仙、天花粉、青防风、木防己各10 g，怀牛膝适量，川抚芎与左秦艽各5 g，连翘壳4 g，生甘草3 g，制马钱子10 g，将制马钱子研磨成细粉，其余20味混合粉碎成细粉，分别过5号筛，按配研法混匀，分别加入饴糖适量，搅拌均匀，制成1 000 g。模拟剂由三色敷膏原药剂量1/10制成，其余9/10由饴糖、地黄液制成。塞来昔布胶囊，规格0.2 g×20粒/盒，药品批号：01220810、01220811，四川国为制药有限公司生产。

治疗组：将石氏三色敷膏均匀涂于绵纸上，将绵纸包裹患者膝关节，再用绷带包扎固定，每2天更换1次，3周为1个疗程。对照组：石氏三色敷膏模拟剂外敷，每2天更换1次，3周为1个疗程。两组口服药物：塞来昔布胶囊0.2 g/粒，每天1次，每次1粒，3周为1个疗程，两组各治疗1个疗程。

1.4 观察指标

观察记录治疗前，治疗后1、2、3周的WOMAC评分，VAS评分，以及治疗前、治疗后3周的中医证候评分。

1.4.1 主要疗效指标 WOMAC评分[7]是由3个部分24项指标组成，其中疼痛5项，僵硬2项，功能17项，每项指标分数为0～10分，得分越高，代表骨关节炎（osteoarthritis，OA）病症越重。参考《中药新药临床研究指导原则》[8]制定的疗效评定标准。临床控制：WOMAC评分减少＞95%；显效：WOMAC评分值减少＞70%～95%；有效：WOMAC评分值减少30%～70%；无效：WOMAC评分值减少＜30%；WOMAC下降率（改善率）=[(治疗前WOMAC总分-治疗后WOMAC总分)/治疗前WOMAC总分]×100%。

1.4.2 次要疗效指标 ①VAS。VAS[9]是一种最常用单维度疼痛评估工具，VAS数值属于连续变量，可更好地反映疼痛细微变化，分数为0～10分，得分越高，代表患者主观疼痛感觉越重，OA病症越重。②中医证候分级评分量表。本研究中医证候分级评分量表选自2020年版膝骨关节炎（knee osteoarthritis，KOA）中医诊疗指南[4]，共6个观察项目（关节疼痛、关节肿胀、关节畏寒、关节发热、腰膝酸软、倦怠乏力），每个项目分数为0～3分。得分越高，代表KOA证候越重。

1.5 统计学方法

采用SPSS 24.0统计学软件进行数据分析。计量资料采用均数±标准差

表示，比较采用t检验；不同时间点的测量采用多因素重复测量方差分析。计数资料采用例数表示，比较采用χ2检验。等级资料比较采用秩和检验。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组临床疗效比较

在随访过程中，出现3例因皮肤过敏而脱落病例，揭盲后提示治疗组1例，对照组2例，故最终有效数据为97例，治疗组49例，对照组48例。治疗组临床疗效优于对照组（P＜0.01）。见表2。

2.2 两组不同时间点WOMAC评分比较

治疗1～3周后，两组WOMAC评分与治疗前比较均降低（P＜0.01），治疗组治疗2周及3周后WOMAC评分低于对照组（P＜0.01）。见表3。

2.3 两组不同时间点VAS评分比较

治疗1～3周后，两组VAS评分与治疗前比较均降低（P＜0.01），治疗组治疗1～3周后VAS评分低于对照组（P＜0.05）。见表4。

2.4 两组治疗前后中医证候评分比较

治疗3周后，两组中医证候评分较治疗前降低，且治疗组在低于对照组（P＜0.01）。见表5。

3 讨论

膝骨性关节炎患者主要临床表现为关节局部肿痛及功能性活动受限。大量研究表明膝骨关节炎性滑膜炎与其相关临床症状具有相关性。关节滑膜炎所产生的炎症介质对关节软骨产生影响，进一步破坏软骨基质，引起软骨基质成分降解。一些参与调节软骨代谢的细胞因子如肿瘤坏死因子和蛋白酶如基质金属蛋白酶等，在炎症介质作用下产生理化作用，加速关节退变进程[10-12]。Zou等[13]发现膝关节滑膜炎程度和疼痛具有正相关性。Li等[14]采用VAS法，发现膝关节疼痛与滑膜炎症及关节腔积液有良好相关性。Kuo等[15]研究表明滑膜炎证及膝关节积液与膝OA的疼痛敏感有关，认为滑膜炎症刺激了膝关节周围的感觉神经元，导致疼痛敏感度的提高，引起关节疼痛。同时相关研究表明膝关节不同部位、不同程度的滑膜炎症可能与疼痛有不同的关系[16-17]。因此，滑膜炎在膝骨关节炎的发生，疾病发展过程中起到了重要的作用。

膝骨关节炎性滑膜炎，归属于中医“膝痹”范畴，是由于劳损外伤或素体亏虚，风寒湿等外邪入侵，导致膝部经络阻滞，气血运行不畅，故而出现关节疼痛。其证属本虚标实、本痿标痹，传统的中医疗法在中医辨证施治思想的指导下，在临床治疗中发挥了越来越多的作用。中药外敷是中医外治法的基本实施手段，既治疗局部症状又调节全身状态的疗法，其历史可追溯久远。广泛应用于膝骨关节炎的治疗。中医外治法采用的膏剂形式，是该领域传承千年的核心精华[18]。在膝骨性关节炎中医诊疗指南中明确建议骨关节炎患者全病程选择中药膏药治疗[4]。临床上常用的消痛贴膏[19-20]、通络祛痛膏[21]单独使用可缓解关节疼痛和改善关节功能，也能玻璃酸钠注射联合应用。

针对外治药物的运用，石氏伤科借鉴祖传方法，有效展现骨伤外治专长，采用多种外治药剂，均获得理想治疗效果。三色敷膏目前为自制制剂，其由紫荆皮、黄金子等药物组成。上方药物研细末，饴糖调和。临床使用时将三色敷膏摊于绵纸垫上，以薄绵纸覆盖，敷于膝关节，再用绷带包扎固定，使药物不易外渗，同时也对膝关节起到固定制动的保护作用[22]。早期的临床研究也发现三色膏对膝骨关节炎有良好的疗效[2,23]，但缺乏双盲试验检验。本研究通过随机双盲安慰剂对照研究，治疗1～3周后，两组WOMAC评分与治疗前比较均降低（P＜0.01），治疗组治疗2周及3周后的WOMAC评分低于对照组（P＜0.01），提示其在改善膝关节功能活动具有较好的临床疗效；两组VAS评分治疗后明显降低，治疗组低于对照组（P＜0.01），提示其在改善膝关节疼痛中具有较好的临床疗效；两组中医证候积分治疗后有明显降低，且治疗组低于对照组（P＜0.01），提示其在改善KOA证候具有较好的临床疗效。

紫荆皮配伍黄金子为三色敷膏君药，其味苦而性属平，主要功效为活血通络，可消肿并镇痛，黄金子味辛而苦，其作用以祛风邪、消痰浊为主，能理气以镇痛，两味药一呈平性一显温性，赋予三色敷膏温和特性，化解毒性而无寒凉困扰，通则不痛。臣药中当归、川芎、姜黄等以活血行气见长，防风、羌活、独活等，具有祛风除湿，散寒通痹的作用。君药与臣药结合，共同发挥“活血行气，消肿止痛”之效。除了行气活血，通瘀散痰的通药外，三色敷膏中还加入丹参、怀牛膝、生甘草、五加皮、天花粉、饴糖等补益气血、滋补肝肾药物。膝骨关节炎性滑膜炎患者证属本虚标实，实证背后虚体暗藏，明辨虚实，补泻并用，通补兼施，则可事半功倍。三色敷膏赋形剂多采用蜂蜜，但是蜂蜜风干后易导致膏药与皮肤粘连紧密，伤口换药时取下较困难，容易损伤皮肤，平添痛苦。现改良为饴糖代替，保证安全性同时，又可兼具补虚药作用，可谓一举两得。

三色敷膏作为石氏伤科的传统秘方，具有重要的临床价值，本研究结果提示三色敷膏治疗膝骨关节炎具有良好临床效果。在肯定其价值同时，不难发现目前评估方式主要依赖评分工具和患者自述，规范化评估手段欠缺。同时期远期疗效及安全性仍有待进一步研究。

利益冲突声明：本文所有作者均声明不存在利益冲突。

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【作者机构】	¹上海中医药大学附属龙华医院骨伤科； ²上海中医药大学龙华临床医学院
【分类号】	R684
【基金】	上海市卫生健康委员会卫生行业临床研究专项（202140369）。

石氏三色敷膏治疗膝骨关节炎性滑膜炎的随机双盲安慰剂对照研究

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